SARS-CoV-2 è un virus a RNA che appartiene alla famiglia Coronaviridae del genere Betacoronavirus. La proteina Spike (S) di questo virus media principalmente l'interazione con le cellule ospiti umane. Il dominio di legame del recettore (RBD) presente sulla superficie della proteina S si lega al recettore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) dell'ospite. ACE2 è presente su diversi tessuti ospiti, come le cellule epiteliali gastrointestinali e le cellule epatiche.
I ricercatori hanno rilevato la presenza di questo virus in diversi tessuti, come l'esofago, stomaco, duodeno, e retto. Anche, l'endoscopia di pazienti ospedalizzati con grave infezione da COVID-19 ha mostrato sanguinamento esofageo con erosioni e ulcere.
Le persone con comorbilità generalmente soffrono di una grave infezione da COVID-19. Questi pazienti mostrano livelli più elevati di ACE2 nei polmoni rispetto a quelli senza comorbidità. Un recente studio ha dimostrato che l'ACE2 era espresso in modo significativo nei polmoni di persone affette da malattie polmonari ostruttive croniche e ipertensione arteriosa polmonare. Poiché l'espressione dell'ACE2 dipende da determinate condizioni come livelli elevati di glucosio, ipossia, e stress cellulare, i ricercatori ritengono che altre comorbidità legate al GI potrebbero essere associate a diverse forme di COVID-19.
Un nuovo studio pubblicato sulla rivista Frontiere della Medicina hanno indicato che l'esofago di Barrett (BE) e la malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) possono rappresentare nuove comorbidità associate alla malattia da SARS-CoV-2. Uno studio precedente aveva stimato che negli Stati Uniti, il 5,6% degli adulti ha BE, una malattia in cui la mucosa squamosa esofagea viene danneggiata da GERD.
In questo studio, i ricercatori hanno rivelato che ACE2 è altamente espresso nell'esofago dei pazienti con BE. In questi pazienti, il pH acido induce l'espressione di ACE2. Il team ha coltivato monociti primari umani a pH ridotto, che ha rivelato un miglioramento nell'espressione di ACE2 e una carica virale più significativa in caso di infezione da SARS-CoV-2.
I ricercatori suggeriscono che il pH acido migliora l'infezione da COVID-19 sovraregolando il recettore ACE2, e questo, a sua volta, potrebbe avere implicazioni cliniche per i pazienti affetti da GERD o BE. Sebbene non vi siano prove di meccanismi che colleghino le alterazioni del pH e l'espressione di ACE2, studi precedenti hanno dimostrato che condizioni ipossiche possono aumentare l'espressione di ACE2. Questo studio ha rivelato che due dei regolatori noti di ACE2, vale a dire, HNF1B e FOXA2, sono stati segnalati come up-regolati in 6 su 8 studi trascrittomici BE. Ciò indica che questi regolatori potrebbero essere associati all'espressione di ACE2 indotta dal pH in BE.
Una delle principali caratteristiche della malattia COVID-19 è il danno polmonare, che può portare a ipossia acuta e un'altra acidosi respiratoria. Inoltre, i ricercatori ritengono che in alcuni dei pazienti affetti da COVID-19 gravemente infetti, si verifica acidosi ematica. Questa condizione peggiora le condizioni del paziente aumentando l'espressione di ACE2, che migliora l'ingresso di SARS-CoV-2 nelle cellule umane. Anche, un aumento del livello dell'enzima lattato deidrogenasi, che converte il lattato dal piruvato, è stato collegato a una grave malattia da COVID-19. Questo aumento del livello di lattato può alterare direttamente il pH extracellulare e intracellulare, che altera l'espressione di ACE2. Sono necessarie ulteriori ricerche per valutare la misura in cui l'acidosi sistemica acuta influenza la gravità del COVID-19. In questo studio, i ricercatori hanno indicato che il solo pH potrebbe essere in grado di modificare l'espressione di ACE2 e successivamente inibire l'infezione da SARS-CoV-2 nei pazienti.
Meta-analisi dei trascrittomi della giunzione gastroesofagea di pazienti con esofago di Barrett. (A) Meta-analisi di 8 studi sui trascrittomi dell'esofago di Barrett. (B) Numero di geni differenzialmente espressi nell'esofago di Barrett rispetto all'esofago non di Barrett. Le linee mostrano il numero di geni (asse y) considerati up-regolati (linee rosse) o down-regolati (linee blu) nell'esofago di Barrett (valore P <0.05; log2 fold-change> 1; FDR combinato <0.01) in uno o più set di dati (asse x). Viene indicato il numero di geni sovraregolati e sottoregolati in almeno sette studi. (C) ACE2 è sovraregolato nei pazienti con esofago di Barrett. Ogni barra rappresenta la variazione di piega dell'espressione log2 tra i pazienti e gli individui di controllo. Le barre di errore indicano l'intervallo di confidenza del 95%. Le barre in rosso rappresentano un P-value <0.05 e in grigio un P-value non significativo. (D) Analisi dell'arricchimento del percorso utilizzando i geni sovraregolati e sottoregolati in almeno sette studi. Le barre rappresentano il punteggio combinato (asse x) calcolato dallo strumento Enrichr per i set di geni Gene Ontology selezionati (asse y). (E) Espressione di ACE2 in cellule trattate con inibitori della pompa protonica. Ciascun boxplot rappresenta l'espressione log2 delle cellule non trattate (CTRL) e delle cellule trattate con omeprazolo (OPZ) o lansoprazolo (LPZ). (F) Analisi dell'arricchimento del set di geni (GSEA) degli 8 studi sui trascrittomi dell'esofago di Barrett utilizzando set di geni correlati al pH. La dimensione e il colore dei cerchi sono proporzionali al punteggio di arricchimento normalizzato (NES) dei set di geni (colonne) su ogni studio (righe). Gli ID Gene Ontology sono indicati in alto. Questo studio ha incluso due coorti indipendenti comprendenti 1, 357 pazienti infetti da SARS-CoV-2. Un gruppo aveva una storia di utilizzo di inibitori della pompa protonica (PPI) e un altro gruppo conteneva individui che non usavano il farmaco. Questo studio ha rivelato che i pazienti trattati con PPI (usato per il trattamento della GERD) avevano un rischio maggiore di sviluppare una grave infezione da SARS-CoV-2. Questo è stato valutato osservando un aumento dei ricoveri in terapia intensiva.
Ulteriore, gli scienziati hanno anche riferito che il tasso di mortalità è aumentato da 2 a 3 volte nel gruppo trattato con PPI, rispetto a quelli che non usano questo farmaco. Questo risultato è in linea con studi precedenti che hanno condotto una meta-analisi rivelando che gli IPP hanno aumentato il rischio di progressione verso il COVID-19 grave. Uno studio precedente ha anche riferito che gli individui trattati con PPI avevano un rischio maggiore di contrarre l'infezione da COVID-19, forse perché il PPI ha ridotto la barriera gastrica a SARS-CoV-2.
Gli autori di questo studio ritengono che il pH possa influenzare notevolmente l'infezione da SARS-CoV-2 e la gravità della malattia. Però, sono necessari ulteriori studi che utilizzano coorti più grandi per convalidare questa scoperta e anche determinare il meccanismo molecolare correlato all'espressione di ACE2 indotta dal pH.
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