PLOS ONE: O significado prognóstico dos níveis de pré-tratamento Serum CEA no câncer gástrico: uma meta-análise de 14651 Patients

Abstract

Fundo

O antígeno carcinoembrionário (CEA) é comumente usado como um soro marcador tumoral na prática clínica; no entanto, seu valor prognóstico para pacientes com câncer gástrico permanece incerto. Esta meta-análise foi realizada para avaliar o valor prognóstico da CEA e investigar CEA como um marcador tumoral.

Métodos

PubMed, EMBASE e outros bancos de dados foram pesquisados ​​para estudos potencialmente elegíveis. Foram selecionados quarenta e um estudos que relatam o efeito prognóstico da expressão CEA sérico pré-tratamento em pacientes com câncer gástrico. Os dados sobre 14651 pacientes elegíveis foram recuperados para a meta-análise. Com base nos dados extraídos a partir da literatura disponível, o risco relativo (RR) e intervalo de confiança de 95% (CI) para um prognóstico desfavorável foram estimados para doentes com cancro gástrico com os níveis séricos de pré-tratamento elevados de CEA (CEA +) em relação a doentes com pré-tratamento normal, níveis de CEA (CEA)

resultados

O CEA pacientes + tiveram um prognóstico significativamente pior do que os pacientes CEA em termos de sobrevida global (SG: HR 1.716, IC 95% 1,594-1,848. , P Art < 0,001), sobrevida específica de doença (DSS: HR 1.940, IC 95% 1,563-2,408, P Art < 0,001), e sobrevida livre de doença (DFS: HR 2,275, IC 95% 1,836-2,818, P Art < 0,001). viés de publicação e uma influência de diferentes valores de corte não foram observados (todo o P Art > 0,05). Nas análises combinadas de RHs ajustada-multivariados, os resultados sugerem que CEA sérico pré-tratamento pode ser um fator independente de prognóstico no câncer gástrico (OS: HR 1,681, IC 95% 1,425-1,982; DSS: HR 1,900, IC 95% 1,441-2,505; DFS: HR 2,579, IC 95% 1,935-3,436)

Conclusão /Significado

a meta-análise com base na literatura disponível apoiou a associação de níveis de CEA sérico pré-tratamento elevados com um pobre. prognóstico para câncer gástrico e um risco quase dobrou de mortalidade em pacientes com câncer gástrico. CEA pode ser um fator prognóstico independente para pacientes com câncer gástrico e pode ajudar a determinar o tratamento adequado, que pode preferencialmente beneficiar o CEA + pacientes

Citation:. Deng K, Yang L, Hu B, Wu H, Zhu H, Tang C (2015) o significado prognóstico dos níveis pré-tratamento Serum CEA no câncer gástrico: A incluindo Meta-Analysis 14651 pacientes. PLoS ONE 10 (4): e0124151. doi: 10.1371 /journal.pone.0124151

Editor do Academic: Rui Medeiros, IPO, Instituto Português de Oncologia do Porto, PORTUGAL

Recebido: 24 de novembro de 2014; Aceito: 10 de março de 2015; Publicação: 16 de abril de 2015

Direitos de autor: © 2015 Deng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte Informações

financiamento:.. a pesquisa foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China [81170413] e [81301962]

Conflito de interesses: os autores têm declarou que não existem interesses conflitantes.

Introdução

o câncer gástrico é um dos cancros gastrointestinais mais comuns em todo o mundo, e milhões de pacientes morrem da doença a cada ano. Atualmente, a taxa de sobrevivência de câncer gástrico ainda é insatisfatório (20-25%), especialmente nos países em desenvolvimento [1]. Este fato pode ser parcialmente atribuída ao diagnóstico tardio do câncer gástrico. Além de estágio TNM e escolha do tratamento, o prognóstico de pacientes com câncer gástrico pode ser afetada por outros fatores, como a diferenciação do tumor e comportamento e anomalias genéticas [2,3,4]. Portanto, a predição de prognóstico para doentes com cancro gástrico é muito importante na selecção de uma estratégia de tratamento adequado.

Gold e Freedman identificado o antigénio carcinoembrionário (CEA) em 1965 [5]. CEA sialofucosylated glicoformas que servem como ligandos de selectina e facilitam a metástase de células de carcinoma do cólon [6,7,8]. É produzido em uma elevada proporção de carcinomas em muitos outros órgãos [9]. ACE tem um papel na metástase de tumor, o que afecta grandemente o prognóstico, e pode ser, em parte associada com o prognóstico do cancro gástrico. Uma revisão sistemática de marcadores sorológicos para o câncer gástrico relataram que níveis elevados de CEA foram encontrados em pacientes com câncer gástrico e foram associados à sobrevida do paciente [10]. Muitos estudos têm apoiado níveis de CEA pré-operatórios como preditores para o prognóstico de câncer gástrico [11,12,13,14,15,16,17,18,19]. No entanto, outros estudos têm relatado resultados opostos [20,21,22,23,24,25]. Assim, os resultados conflitantes levaram a confusão sobre o valor prognóstico dos níveis de CEA pré-tratamento em pacientes com câncer gástrico. A controvérsia permanece sobre o prognóstico dos pacientes com câncer gástrico com o aumento dos níveis de CEA.

Assim, foi realizada uma meta-análise com base na literatura publicada para analisar a associação entre o pré-tratamento níveis de CEA e risco de mortalidade no câncer gástrico, a considerar os dados dos estudos conflitantes juntos, e para estimar o valor prognóstico dos níveis séricos pré-tratamento elevados de CEA em pacientes com câncer gástrico.

Materiais e Métodos

estratégia de busca

realizada uma busca sistemática de toda a literatura relevante. PubMed foi procurado com a seguinte fórmula do índice: [( "Neoplasias Estômago" [MeSH]) e "Antígeno Carcinoembrionário" [malha]) E (( "Survival Rate" [malha]) OR ( "Prognosis" [malha])]. EMBASE foi pesquisada usando a seguinte fórmula:. gástrico e câncer e CEA E ( 'prognóstico' /syn OR 'prognóstico') e [os seres humanos] /lim The Journal of Clinical Oncology (JCO), Sociedade americana de Oncologia Clínica (ASCO) reunião anual e da Biblioteca Cochrane foram pesquisados ​​manualmente. Todas as publicações potencialmente relevantes foram recuperados e avaliados em detalhe. as referências citadas nos estudos elegíveis foram verificados quanto a quaisquer outros estudos pertinentes. Estas buscas por artigos publicados foram aumentadas com as pesquisas para relatórios inéditos. o atualização mais recente pesquisa foi em 20 de novembro de 2014.

selecção Estudo

Todos os artigos recuperados na busca sistêmica foram avaliadas independentemente por dois revisores (Kai Deng e Chengwei Tang) para a elegibilidade usando a seguinte inclusão critérios: (i) todos os pacientes participantes foram histologicamente diagnosticada com carcinoma gástrico; (Ii) estudos incluíram níveis pré-tratamento CEA no sangue; e (iii) o risco relativo (RR) de prognóstico desfavorável para pacientes com níveis de pré-tratamento elevados de CEA (CEA +) versus aqueles com níveis de CEA normais (CEA) pode ser extraído a partir de perigos multivariada de Cox análise proporcional, as curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier ou log-Rank testes disponíveis nos jornais. Os critérios de exclusão foram os seguintes: (i) os artigos não-originais de pesquisa (tais como críticas, comentários, cartas, resumos de conferências, relatos de casos); (Ii) um pequeno conjunto de dados (os pacientes elegíveis < 60); (Iii) estudos que visam o efeito da quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou tratamento romance; (Iv) estudos publicados em idiomas diferentes do inglês; e (v) os dados necessários não estavam disponíveis. O fluxograma para a selecção de estudo é apresentado na Fig 1. Se os conjuntos de dados foram sobrepostas ou duplicada, esses artigos com mais informações foram seleccionadas. Para artigos escritos pelos mesmos autores ou que relataram resultados obtidos com a mesma série de pacientes em várias publicações foram identificadas, a maior ou o estudo mais informativo foi mantida.

Dados abstração

De acordo com os critérios de inclusão e exclusão, os estudos obtidos a partir da pesquisa inicial foram selecionados independentemente por dois pesquisadores (Kai Deng e Chengwei Tang). Todos os estudos selecionados foram observacional no projeto porque era impossível designam pacientes aleatoriamente a grupos CEA-CEA + ou. Um protocolo de extração de dados padronizado foi aplicado a cada papel, a partir do qual foram extraídos os seguintes dados: primeiro autor, ano de publicação, período de estudo, de corte de valor, número de CEA + /casos CEA, número de casos elegíveis, sexo, idade, estágio do tumor, tempo de seguimento, extensão da ressecção, taxa de risco (HR), 95% de intervalo de confiança (IC), e co-variáveis ​​ajustadas em perigos de Cox multivariada de regressão proporcional. Os valores CI RH e 95% foram extraídos direta ou indiretamente de cada estudo elegível. Se o HR e seu valor IC 95% não foram apresentadas diretamente, eles foram estimados a partir dos dados correspondentes previstas nos artigos utilizando os métodos estatísticos relatados anteriormente [26]. Em relação sobreposta ou conjunto de dados duplicados, quatro estudos que foram relatados por Duraker N et al. [20,27] e Yamashita K et al. [28,29], respectivamente, foram encontrados. Os dois estudos [29,20], com um período de seguimento mais longo ou maior tamanho da amostra foram retidos. O Newcastle-Ottawa escala de 9 estrela foi aplicado na avaliação dos estudos incluídos (estudos não aleatórios) [30] qualidade.

Análise estatística

A sobrevida global (OS), doença- sobrevida específica (DSS) e sobrevida livre de doença (DFS) foram escolhidos como os resultados do câncer gástrico para esta meta-análise. Estes valores foram calculados a partir do momento do diagnóstico até o momento da morte por todas as causas, a morte por câncer gástrico, recidiva ou a última visita de acompanhamento. Nos estudos envolvendo o valor prognóstico independente dos níveis de CEA no soro, o HRS e seus 95 %% valores IC foram calculados a partir da análise de regressão de riscos proporcionais de Cox multivariada. Para os estudos que se refere à análise de sobrevida univariada, as horas e 95 valores IC% foram estimados a partir das curvas de sobrevivência ou a variância e sua P
-valor (o teste de log-rank) a adopção de uma série de medidas [26] . A presença de CEA foi utilizado como categoria de referência na meta-análise (CEA + vs. CEA).

Para a mistura das estimativas de log-rank e multivariada modelo Cox publicado em estudos, os efeitos prognósticos foram combinados adoção de um modelo de efeitos fixos ou de efeitos aleatórios. A heterogeneidade estatística entre os estudos incluídos foi avaliada com o I
^{2
Estatística (significância ao nível de 5%) [31]. Se a heterogeneidade era insignificante, foi escolhido um modelo de efeitos fixos com uma variância inversa [32]. Se foi observada a heterogeneidade, o seguinte procedimento foi aplicado para explicar que: (i) análise de subgrupos ou (ii) análise de sensibilidade para investigar as fontes de heterogeneidade. Depois de excluir os estudos que potencialmente influenciado os resultados, análises combinadas foram realizadas; (Iii) um modelo de efeitos aleatórios com o método DerSimonian-Laird [33] foi aplicada se os métodos acima tinha falhado. Uma análise de meta-regressão foi realizada para avaliar a extensão da heterogeneidade derivadas das características do estudo (isto é, a composição de gênero, participação serosa, taxa de cirurgia curativa, a taxa de participação do nó de linfa, proporção de fase III-IV e avalie o CEA-positivo). A média das diferenças em horas para CEA em câncer gástrico entre os estudos com características variantes foram avaliadas na meta-análises de regressão. Meta-regressão foi realizada utilizando o comando "metareg" no software estatístico Stata. Além disso, o potencial viés de publicação foi avaliada com a trama de um Begg funil e teste de Egger na meta-análise (significância ao nível de 5%) [34]. A análise estatística foi realizada utilizando Stata 12.0 (StataCorp LP, College Station, TX). Todos os P
-Valores foram em frente e verso, e significância foi assumido ao nível de 5%. As horas e ICs de 95% são mostrados como parcelas florestais (os tamanhos dos quadrados são proporcionais ao peso de cada estudo).}

Resultados

inclusão Estudo e características

encontramos 639 estudos relevantes com a busca sistémica. Após a triagem cuidadosa e avaliação, foram identificados 41 estudos que preencheram os critérios. Os casos elegíveis dos estudos incluídos totalizaram 14651 pacientes [os casos elegíveis de alguns estudos [35,24,36,21,37] que apareceu mais de uma vez na meta-análise para vários terminais de resultados (ou seja, OS, DSS ou DFS), foram contadas apenas uma vez]. As características dos estudos incluídos estão resumidos na tabela 1. De acordo com a escala de Newcastle-Ottawa, a pontuação dos estudos incluídos qualidade variou de 6 a 9 (File S1).

Risco de OS

A meta-análise para OS composto 34 estudos incluindo 12605 doentes com cancro gástrico. Horas e ICs de 95% estavam disponíveis em 19 estudos [38,39,40,24,41,13,25,42,20,43,21,44,45,46,47,37,48,49,50]. Nos estudos restantes, os valores foram extraídos a partir das curvas de sobrevivência publicados em 14 estudos [51,35,52,12,53,54,55,56,17,11,16,57,23,58], e estimada a partir de da variância e sua P
-valor (o teste Log-rank) a partir de um estudo [36], utilizando os métodos estatísticos reportados anteriormente [26]. Os RH e 95% valores CI agrupada destes 34 estudos foram estimados (HR 1.786, IC 95% 1,550-2,060), mas foi observada uma heterogeneidade significativa entre os estudos com relação a OS ( I
^{2
= 77,7%, n = 34, P Art < 0,001: Tabela 2). A seguinte análise de sensibilidade mostrou que a heterogeneidade pode ser atribuído principalmente a cinco estudos [11,57,45,58,49]. Depois de excluir os cinco relatórios, a heterogeneidade significativa desapareceu (Tabela 2). Na meta-análise dos restantes 29 estudos, os resultados sugerem que a CEA + pacientes com câncer gástrico tinha um OS pior do que os pacientes CEA (HR 1.716, 95% Cl 1,594-1,848; I
2
= 28,8%, P
= 0,076, n = 29: Fig 2A). Não há evidência de viés de publicação foi encontrado na análise agrupada (teste de Begg P
= 0,329; teste de Egger P
= 0,773: Fig 3A). Na seguinte análise de subgrupo por valores de corte (CEA > 5 ng /grupo ml; = 5 ng /ml contra CEA <) foi observado, não há influência de diferentes níveis de corte utilizados nos estudos (heterogeneidade entre os grupos: P = 0,720
, na Tabela 2). Na meta-análise dos estudos excluídos [11,57,45,58,49], a estimativa HR reunidas era 2.276 (95% CI, 1,264-4,098, n = 5; I 2 = 96,1%, P Art < 0,001). Um outro subgrupo de análise foi realizada para eliminar a heterogeneidade entre os estudos excluídos (Tabela 2). Os resultados indicam que os tamanhos das amostras dos estudos incluídos pode ter afetado o HR reunidas. Embora o HR conjunta de dois estudos [45,58] (casos >elegíveis; 1000) foi diminuída, a conclusão permaneceu inalterada (HR reunidas 1.127, IC 95% 1,011-1,258, n = 2, I 2 = 0,0% ).}

em analisa a seguinte meta-regressão, há características do estudo [proporção de invasão serosa, sexo feminino, status do nó-positivo, estágio avançado (III-IV estágio TNM) ou CEA + casos relatados em diferentes papéis] foram identificados como potenciais fatores de confusão sobre o efeito estimado (tudo P Art > 0,05), com exceção do tratamento curativo ( P
= 0,048, Tabela 3). Este resultado indicou que a proporção de pacientes que foram submetidos a tratamento curativo pode influenciar o efeito estimado da CEA sobre a mortalidade no cancro gástrico. Não há nenhuma evidência para suportar que essas características do estudo (exceto tratamento curativo) modificar significativamente a associação entre nível CEA sérica pré-operatória e mortalidade em pacientes com câncer gástrico.

Risco de DSS

A meta- análise para DSS composta de sete estudos, incluindo 1576 pacientes com câncer gástrico. Horas e ICs de 95% foram obtidos diretamente a partir de quatro estudos [29,24,15,59]. Nos estudos restantes, dois conjuntos de valores foram estimados a partir das curvas de sobrevivência publicados [35,14], e um conjunto de valores foi calculado a partir da variância e sua P
-valor [60]. As horas e ICs de 95% destes oito ensaios (um estudo continha uma pesquisa retrospectiva e uma pesquisa prospectiva) [29] foram reunidos (RH 2,226, IC 95% 1,592-3,112) e heterogeneidade significativa foi observada entre estes estudos sobre DSS ( I
^{2
= 64,7%, n = 8; P
= 0,006, na Tabela 2). Na análise de sensibilidade subsequente, identificamos um estudo [14] que o mais contribuíram para heterogeneidade. Depois de retirar o estudo, a heterogeneidade desapareceu ( I
2
= 29,7%, n = 7, P
= 0,202; Tabela 2). Em uma meta-análise dos restantes sete ensaios, os resultados sugerem que a CEA + pacientes com câncer gástrico apresentaram um risco de mortalidade maior do que os pacientes CEA (HR 1.940, IC 95% 1,563-2,408; Fig 2B). Não há evidência de viés de publicação foi encontrado (teste de Begg, P
= 0,881; teste de Egger: P
= 0,716; Fig 3B). Na análise de subgrupo subsequente de valores de corte, não foi detectada nenhuma influência de vários valores de corte utilizados nos estudos. (Heterogeneidade entre os grupos: P
= 0,302; Tabela 2)}

na análise de meta-regressão subsequente, sem características de estudo [proporção de sexo feminino, invasão serosa, ressecção curativa, comprometimento de linfonodos, CEA + casos ou estágio avançado (estágio TNM III-IV) relatados em diferentes papéis] foram encontrados para ser as principais fontes de heterogeneidade (todo o P Art > 0,05, Tabela 3). Este resultado indicou que essas características não foram associados com o efeito prognóstico dos níveis de CEA pré-tratamento para DSS em pacientes com câncer gástrico.

Risco de DFS

A meta-análise para a DFS composta seis estudos incluindo 1535 pacientes com câncer gástrico. Horas e ICs de 95% foram obtidos diretamente a partir de dois estudos [37,49], e os outros valores foram estimados a partir da variância e do P
-valor [61,36,21,62]. Na meta-análise para a DFS, o CEA + pacientes com câncer gástrico sofreu maiores riscos de recorrência do que os pacientes CEA (HR 2,275, IC 95% 1,836-2,818), e não há heterogeneidade significativa foi encontrada entre os estudos ( I
^{2
= 34,7%, n = 6, P
= 0,176; Fig 2C e Tabela 2). Não há evidência de viés de publicação foi encontrado (teste de Begg P
= 0,573; teste de Egger P
= 0,897; Fig 3C).}

Na análise de meta-regressão subseqüente, há características do estudo [proporção de sexo feminino, invasão serosa, ressecção curativa, comprometimento de linfonodos, estágio avançado (estágio TNM III-IV) ou CEA + casos notificados em diferentes papéis] foram identificados como as principais fontes de heterogeneidade (todos os P
> 0,05, tabela 3). Não houve associação entre o estado clínico e o efeito prognóstico dos níveis de CEA pré-operatórios para DFS foi encontrado em câncer gástrico.

ajuste de covariáveis ​​e análise de subgrupo

Em uma análise multivariada de regressão proporcional de Cox dos estudos incluídos, os RHs ajustada-multivariadas foram ajustadas por fatores de estratificação (por exemplo, o estágio da doença, estado de desempenho e outros fatores prognósticos e assim por diante) na randomização [63]. Os RHs ajustada-multivariados e ICs de 95% foram obtidos diretamente a partir de 20 estudos [38,39,40,24,41,13,25,42,20,43,21,44,45,46,47,37,48, 49,29,50]. Com base nos RHs ajustada-multivariados, as meta-análises foram realizadas em termos de OS, DSS e DFS.

A meta-análise desses RHs multivariados ajustados mostraram que os pacientes com câncer gástrico + CEA sofreu pior prognóstico do que os pacientes CEA (para oS [38,39,40,24,41,13,25,42,20,43,21,44,45,46,47,37,48,49,50], HR 1.631, IC 95% 1,462-1,820, n = 17; para DSS [29,24,15,59], HR 1,900, IC 95% 1,441-2,505, n = 5; para DFS [37,49], HR 2.579, 95% CI 1,935-3,436, n = 2). Os RHs ajustadas para variáveis ​​semelhantes foram agrupados (listadas na Tabela 4). As análises estratificadas dos RHs ajustados multivariados foram realizados apenas se houver pelo menos 3 estudos elegíveis. Após o ajuste covariável, os estudos que foram ajustados para ter o mesmo estado clínico foram combinados para estimar o efeito prognóstico do CEA sérico pré-tratamento (Tabela 4). Em análises de subgrupos, os resultados sugerem que as características do paciente (isto é, idade, tipo de Borrmann, CA 19-9, profundidade de invasão, sexo, histologia, metástases do fígado, localização, envolvimento ganglionar, fase TNM, tamanho do tumor, invasão linfática, e metástase peritoneal) eram não associadas com o efeito prognóstico da CEA no oS, DSS ou DFS em pacientes com câncer gástrico. Estes resultados forneceram evidências para apoiar níveis de CEA sérico pré-tratamento como sendo possivelmente um fator prognóstico independente para os resultados adversos em pacientes com câncer gástrico.

Discussão

O consenso geral é que os níveis de CEA sérico pré-tratamento estão associados com um prognóstico adverso no câncer de cólon [64,65,66]. Sabe-se que elevados níveis de soro de CEA estão intimamente associado com a carga tumoral. Actualmente, o CEA é um dos biomarcadores mais vulgarmente utilizados na prática clínica. Se os níveis de CEA sérico pré-tratamento tem um valor prognóstico para a sobrevivência de pacientes com câncer gástrico ainda é contestado [23,24].

Estudos anteriores forneceram evidências contraditórias sobre o valor prognóstico dos níveis séricos de CEA pré-tratamento no câncer gástrico [15,23,55,60]. As opiniões inconsistentes pode ser parcialmente explicado pelo número limitado de casos elegíveis e o poder estatístico limitado de um único estudo. Os resultados relatados na maioria dos estudos têm mostrado uma tendência para a CEA + pacientes com câncer gástrico para ter um maior risco de mortalidade do que os pacientes CEA. Hideaki Shimada et ai. reconheceu o problema e publicou a sua avaliação do marcadores sorológicos para apoiar parcialmente o valor prognóstico da CEA no câncer gástrico [10]. No entanto, devido a limitações relativas à duração e ao conteúdo do artigo, o risco de um prognóstico adverso não foi quantificado, e alguns pontos de vista diferentes não foram agrupados para o valor estimado do CEA no câncer gástrico. Portanto, no presente estudo, uma meta-análise formal foi realizada para fornecer um resumo quantitativo das provas existentes e uma avaliação geral da capacidade de predição de prognóstico em pacientes com câncer gástrico de acordo com níveis de CEA sérico pré-tratamento.

Com uma meta-análise, o número de pacientes elegíveis com base nos pontos finais semelhantes pode ser alargada, e o poder estatístico menor nos estudos podem ser superados. Com base nos dados disponíveis, uma meta-análise pode fortalecer o poder estatístico, estreitar o IC 95% e integrar diferentes pontos de vista sobre os efeitos prognóstico dos níveis séricos de CEA pré-tratamento em câncer gástrico. Uma meta-análise pode fornecer mais conhecimento sobre CEA no câncer gástrico.

O ano de publicação dos estudos incluídos variaram de 1982 a 2014. O período de tempo longo levou a grandes diferenças nas características de estudo de uma instituição para outra (Tabela 1), o que pode ter contribuído para a maior parte da heterogeneidade nas análises combinadas. Apesar de diferentes períodos de seguimento, valores de corte, etnias e tratamentos utilizados nos estudos incluídos, estes fatores de confusão pode ser equilibrado aleatoriamente em toda a grupos CEA-CEA + e. Além disso, as características do estudo (isto é, as características do tumor e condição física) que variaram muito entre os estudos podem ter influenciado a estimativa do tamanho do efeito para o risco de mortalidade em pacientes com câncer gástrico. análises de regressão-Meta foram realizados para confirmar que a maioria das características do estudo (isto é, a invasão da serosa, sexo feminino, comprometimento de linfonodos ou estágio avançado relatado em papéis diferentes) não teve efeito significativo sobre as estimativas de RH em pool.

Além disso, a exclusão de estudos destinados principalmente ao efeito da quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou terapia romance reduziu os fatores de confusão com tratamentos variados, e foram selecionados apenas estudos observacionais com endpoints semelhantes para a meta-análise. Além OS como um ponto final para a avaliação da sobrevivência, DSS e DFS foram introduzidos para eliminar a interferência de outras causas de mortalidade na meta-análise. Na meta-análise, os efeitos prognósticos de CEA sérico pré-tratamento no OS (HR 1.716, IC 95% 1,594-1,848), DSS (HR 1.940, IC 95% 1,563-2,408) e DFS (HR 2,275, IC 95% 1.836- 2,818) em pacientes com câncer gástrico foram confirmados (Fig 2). É intrigante que os efeitos médios para DSS e DFS foram maiores do que para OS. Este resultado indica que os níveis de CEA sérico pré-tratamento em pacientes com câncer gástrico pode fornecer informações preditivas sobre outros resultados.

Finalmente, pacientes com câncer gástrico prognóstico pode ser afetada principalmente pelo estado de desempenho e características do tumor. Os RHs ajustada-multivariados relatados nos estudos foram controlados para potenciais fatores de confusão. Em seguida, o pool HRS-ajustada multivariada para confirmar que os níveis séricos de CEA foram associados com o prognóstico independentemente de outros fatores prognósticos (Tabela 4). Nas análises de subgrupo subsequente, as HRs, que foram ajustados para as mesmas características do paciente foram reunidas para minimizar o efeito de cada co-variável. O valor prognóstico independente dos níveis de CEA sérico pré-tratamento permanece em pacientes com câncer gástrico após o ajuste para co-variáveis ​​(ou seja, idade, tipo de Borrmann, CA 19-9, profundidade de invasão, sexo, histologia, metástase hepática, localização, envolvimento ganglionar, estágio TNM, tamanho do tumor , invasão linfática, metástase peritoneal; mostrado na Tabela 4)

para o nosso conhecimento, esta meta-análise com o objetivo de resumir o efeito prognóstico dos níveis de CEA pré-tratamento em pacientes com câncer gástrico é um dos relativamente poucos que têm sido. relatado. Neste estudo, uma diferença significativa no prognóstico foi confirmado entre pré-tratamento CEA + e pacientes CEA com câncer gástrico para todas as análises estratificadas. Os resultados mostraram que o aumento dos níveis séricos de CEA pré-tratamento quase dobrou o risco de mortalidade em pacientes com câncer gástrico.

Limitações

O efeito prognóstico dos níveis séricos de CEA no OS e DSS pode ser interpretado com cautela por causa da heterogeneidade significativa entre os estudos. Para reduzir a heterogeneidade entre os estudos, foi realizada uma análise de sensibilidade e removidos os estudos que mais contribuíram para a heterogeneidade. A heterogeneidade significativa entre os estudos foi, em seguida, eliminado no subsequente meta-análise (Tabela 2). A ausência de viés de publicação ea heterogeneidade forneceu mais evidências para a manutenção da coerência substancial nos resultados entre os estudos elegíveis. Nós não poderia excluir a possibilidade de confusão residual por fatores incontroláveis. No entanto, os RHs ajustada-multivariados agrupados para OS, DSS e DFS mostrou que o efeito prognóstico dos níveis séricos de CEA pré-tratamento persistiu mesmo após o ajuste para vários potenciais fatores de confusão. Portanto, os níveis séricos de CEA pré-tratamento é provável independentemente associada com o prognóstico em pacientes com câncer gástrico. No entanto, essa hipótese precisa ser validado por grande escala, estudos clínicos prospectivos.

Conclusões

Esta meta-análise de estudos disponíveis atualmente fornece provas suficientes para confirmar que o nível pré-tratamento CEA sérico é provavelmente um preditor independente de prognóstico para pacientes com câncer gástrico. Este resultado sugere que os médicos deveriam considerar níveis de CEA. Os pacientes CEA + são propensos a sofrer um pior prognóstico e, portanto, beneficiar mais da terapia neoadjuvante intensiva em comparação com pacientes CEA. Mais ensaios clínicos com a metodologia e os critérios padronizados são necessários para confirmação.

Informações de Apoio
S1 Arquivo. A Escala de Newcastle-Ottawa (NOS) para avaliar a qualidade dos estudos incluídos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0124151.s001
(XLS)
S2 Arquivo. Os dados originais extraídos de estudos incluídos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0124151.s002
(XLS)
S1 Fig. PRISMA 2009 Diagrama de Fluxo nesta meta-análise
doi:. 10.1371 /journal.pone.0124151.s003
(DOC)
S1 Table. PRISMA 2009 lista de verificação desta meta-análise
doi:. 10.1371 /journal.pone.0124151.s004
(DOC)
S2 Table. Os resultados da pesquisa de artigos relevantes
doi: 10.1371. /Journal.pone.0124151.s005
(DOC)

Agradecimentos

Os autores agradecem Liyuan Tao (Peking University Third Hospital ), Guoxin Li (Escola de Saúde Pública, Universidade de Pequim), Mo Chen (Chengdu segunda Hospital Povos) e Yongnan Fu (O Hospital Primeira Affiliated da Universidade de Nanchang) por sua assistência na busca de literatura, revendo manuscrito, e dando sugestões construtivas.

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