PLOS ONE: El Significado pronóstico de los valores pretratamiento de suero CEA en el cáncer gástrico: un meta-análisis que incluyó 14651 pacientes

Extracto

Antecedentes

El antígeno carcinoembrionario (CEA) es comúnmente usado como un marcador tumoral sérico en la práctica clínica; Sin embargo, su valor pronóstico para los pacientes con cáncer gástrico sigue siendo incierto. Se llevó a cabo este meta-análisis para evaluar el valor pronóstico de CEA y CEA investigar como marcador tumoral.

Métodos

PubMed, EMBASE y otras bases de datos en busca de estudios potencialmente elegibles. Se seleccionaron cuarenta y un estudios que informaron el efecto pronóstico de la expresión de CEA en suero pre-tratamiento en pacientes con cáncer gástrico. Los datos sobre 14651 pacientes elegibles fueron recuperados para el meta-análisis. Sobre la base de los datos extraídos de la literatura disponible, la razón de riesgo (HR) y el intervalo de confianza del 95% (IC) para un pronóstico adverso se estimaron para los pacientes con cáncer gástrico con niveles elevados en suero de pretratamiento de CEA (CEA +) con respecto a los pacientes con tratamiento previo normales los niveles de CEA (CEA)

resultados

El CEA + pacientes tenían un pronóstico significativamente peor que los pacientes CEA en términos de supervivencia global (SG: HR 1,716, IC del 95%: 1,594-1,848. , P Hotel < 0,001), la supervivencia específica de la enfermedad (DSS: HR 1,940, IC del 95%: 1,563 a 2,408, P Hotel < 0,001), y la supervivencia libre de enfermedad (DFS: HR 2,275, IC del 95%: 1,836 a 2,818, P Hotel < 0,001). No se observaron sesgo de publicación y la influencia de los diferentes valores de corte (todo el P Hotel > 0,05). En los análisis combinados de los CRI multivariados ajustados, los resultados sugieren que el CEA en suero de pretratamiento puede ser un factor pronóstico independiente en el cáncer gástrico (OS: HR 1,681, IC del 95%: 1,425-1,982; DSS: HR 1,900, IC del 95%: 1,441-2,505; DFS: HR 2,579, IC del 95%: 1,935-3,436)

Conclusión /Importancia

el meta-análisis basado en la literatura disponible apoya la asociación de los niveles de CEA en suero elevados de pretratamiento con un pobre. pronóstico para el cáncer gástrico y un riesgo casi el doble de la mortalidad en pacientes con cáncer gástrico. CEA puede ser un factor pronóstico independiente para los pacientes con cáncer gástrico y puede ayudar a determinar el tratamiento apropiado que puede beneficiar preferentemente la CEA + pacientes

Visto:. Deng K, L Yang, Hu B, Wu H, Zhu H, Tang C (2015) El Significado pronóstico de los valores pretratamiento de suero CEA en el cáncer gástrico: un meta-análisis que incluyó 14651 pacientes. PLoS ONE 10 (4): e0124151. doi: 10.1371 /journal.pone.0124151

Editor Académico: Rui Medeiros, IPO, Instituto Portugués de Oncología de Oporto, Portugal

Recibido: 24 Noviembre 2014; Aceptado: March 10, 2015; Publicado: 16 Abril 2015

Derechos de Autor © 2015 Deng et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y

financiación:.. la investigación fue apoyada por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China [81170413] y [81301962]

Conflicto de intereses: los autores no tienen declaran que no existen conflictos de intereses.

Introducción

el cáncer gástrico es uno de los cánceres gastrointestinales más comunes en todo el mundo, y millones de pacientes mueren de esta enfermedad cada año. En la actualidad, la tasa de supervivencia para el cáncer gástrico sigue siendo insatisfactoria (20-25%), especialmente en los países en desarrollo [1]. Este hecho se puede atribuir en parte al diagnóstico tardío de cáncer gástrico. Además del estadio TNM y la elección del tratamiento, el pronóstico de los pacientes con cáncer gástrico puede verse afectada por otros factores tales como la diferenciación del tumor y el comportamiento y anomalías genéticas [2,3,4]. Por lo tanto, la predicción de pronóstico para pacientes con cáncer gástrico es muy importante en la selección de una estrategia de tratamiento adecuado.

Gold y Freedman identifican el antígeno carcinoembrionario (CEA) en 1965 [5]. CEA ha sialofucosylated glicoformas que sirven como ligandos de selectina y facilitan la metástasis de las células de carcinoma de colon [6,7,8]. Se produce en una alta proporción de carcinomas en muchos otros órganos [9]. CEA desempeña un papel en la metástasis del tumor, lo que afecta en gran medida el pronóstico, y puede estar asociada en parte con el pronóstico del cáncer gástrico. Una revisión sistémica de marcadores séricos para el cáncer gástrico informó que los niveles elevados de CEA se han encontrado en pacientes con cáncer gástrico y se asociaron con la supervivencia de los pacientes [10]. Muchos estudios han apoyado los niveles de CEA preoperatorio como predictores para el pronóstico del cáncer gástrico [11,12,13,14,15,16,17,18,19]. Sin embargo, otros estudios han informado de los resultados opuestos [20,21,22,23,24,25]. Por lo tanto, los resultados contradictorios han dado lugar a confusión con respecto al valor pronóstico de los niveles de CEA antes del tratamiento en pacientes con cáncer gástrico. La controversia se mantiene con respecto al pronóstico de los pacientes con cáncer gástrico con el aumento de los niveles de CEA.

Por lo tanto, se realizó un meta-análisis basado en la literatura publicada para analizar la asociación entre los niveles de CEA antes del tratamiento y el riesgo de mortalidad en el cáncer gástrico, de consideramos que los datos de los estudios contradictorios juntos, y para estimar el valor pronóstico de los niveles séricos elevados de pretratamiento de CEA en pacientes con cáncer gástrico.

Materiales y Métodos

estrategia de búsqueda

realizado una búsqueda sistemática de toda la literatura relevante. PubMed se realizaron búsquedas con la siguiente fórmula del índice: [( "Neoplasias de estómago" [Mesh]) y "antígeno carcinoembrionario" [Mesh]) Y (( "tasa de supervivencia" [Mesh]) O ( "Real" [Mesh])]. EMBASE se realizaron búsquedas utilizando la siguiente fórmula:. gástricas y cáncer y CEA Y ( 'pronóstico' /syn O 'pronóstico') Y [los humanos] /lim el Journal of Clinical Oncology (JCO), la American Society of Clinical Oncology (ASCO) reunión anual y la Cochrane Library se realizaron búsquedas manuales. Todas las publicaciones potencialmente relevantes se recuperaron y se evaluaron en detalle. las referencias citadas en los estudios elegibles se analizan en busca de los estudios pertinentes. Estas búsquedas de artículos publicados fueron aumentadas con las búsquedas de los informes publicados. la última actualización de la búsqueda fue el 20 de noviembre de 2014.

selección de estudios

Todos los artículos recuperados en la búsqueda sistémica fueron evaluados de forma independiente por dos revisores (Kai Deng y Chengwei Tang) de elegibilidad utilizando el siguiente inclusión criterios: (i) todos los pacientes participantes fueron diagnosticados histológicamente con carcinoma gástrico; (Ii) estudios incluyeron los niveles de pretratamiento de CEA en la sangre; y (iii) la razón de riesgo (HR) para un pronóstico adverso para los pacientes con niveles de pretratamiento elevados de CEA (CEA +) frente a aquellos con niveles normales de CEA (CEA) podría extraerse de los peligros multivariante de Cox análisis proporcional, de Kaplan-Meier de supervivencia o log-rank pruebas disponibles en los periódicos. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (i) los artículos de investigación no originales (tales como revisiones, comentarios, cartas, resúmenes de congresos, informes de casos); (Ii) un pequeño conjunto de datos (pacientes elegibles < 60); (Iii) estudios dirigidos a los efectos de la quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o tratamiento novedoso; (Iv) los estudios publicados en idiomas distintos del inglés; y (v) los datos requeridos no estaban disponibles. El diagrama de flujo para la selección de estudio se muestra en la figura 1. Si los conjuntos de datos se superponen o se duplica, se retuvieron los artículos con más información. Para los artículos escritos por los propios autores o por que los resultados reportados obtenidos a partir de la misma serie de pacientes en múltiples publicaciones fueron identificados, el más grande o el estudio más informativo se retuvo.

Datos abstracción

De acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión, los estudios recuperados en la búsqueda inicial fueron seleccionados de forma independiente por dos investigadores (Kai Deng y Chengwei Tang). Todos los estudios seleccionados fueron observacionales en el diseño, ya que era imposible asignar aleatoriamente a los pacientes a grupos CEA CEA + o. Un protocolo de extracción de datos estandarizado se aplicó a cada papel, de la que se extrajeron los siguientes datos: primer autor, año de publicación, período de estudio, valor de corte, número de CEA + /casos CEA, el número de casos elegibles, el género, la edad, el estadio del tumor, tiempo de seguimiento, extensión de la resección, razón de riesgo (HR), 95% intervalo de confianza (IC), y covariables ajustados en los peligros de Cox multivariado análisis de regresión proporcional. Los valores de CI de RH y 95% se extrajeron directamente o indirectamente de cada estudio elegible. Si la frecuencia cardíaca y su valor IC del 95% no se presentaron directamente, que se estimaron a partir de los datos correspondientes previstas en los artículos utilizando los métodos estadísticos se informó anteriormente [26]. En cuanto solapada o conjunto de datos duplicados, cuatro estudios que fueron reportados por Duraker N et al. [20,27] y Yamashita K et al. [28,29], respectivamente, fueron encontrados. se conservaron los dos estudios [29,20] con un período de seguimiento más largo o mayor tamaño de muestra. El Newcastle-Ottawa Escala 9 estrellas, se aplicó en la evaluación de la calidad de los estudios incluidos (no aleatorios estudios) [30].

Los análisis estadísticos

La supervivencia global (OS), disease- supervivencia específica (DSS) y la supervivencia (DFS) libre de enfermedad fueron elegidos como los resultados de cáncer gástrico para este meta-análisis. Estos valores se calculan a partir del momento del diagnóstico hasta el momento de la muerte por todas las causas, la muerte por cáncer gástrico, la recurrencia o la última visita de seguimiento. En los estudios con el valor pronóstico independiente de los niveles séricos de CEA, los CRI y sus valores 95 %% IC se calcularon a partir del análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Para los estudios que hacían referencia al análisis de supervivencia univariante, los CR y los valores IC 95% se calcularon a partir de curvas de supervivencia o de la varianza y su P
-valor (la prueba de log-rank) la adopción de una serie de pasos [26] . La presencia de CEA se utilizó como categoría de referencia en el meta-análisis (CEA + vs. CEA).

En la mezcla de las estimaciones de log-rank y multivariante de Cox modelo publicado en los estudios, se combinaron los efectos de pronóstico la adopción de un modelo de efectos fijos o de efectos aleatorios. La heterogeneidad estadística entre los estudios incluidos se evaluó con el I
^{2
Estadística (significación al nivel del 5%) [31]. Si la heterogeneidad era insignificante, se eligió un modelo de efectos fijos con un método de la varianza inversa [32]. Si se observó la heterogeneidad, se aplicó el siguiente procedimiento para explicarlo: (i) análisis de subgrupos o (ii) análisis de sensibilidad para investigar las fuentes de heterogeneidad. Después de excluir los estudios que potencialmente sesgado los resultados, se realizaron análisis agrupados; (Iii) se aplicó un modelo de efectos aleatorios con el método de DerSimonian-Laird [33] Si los métodos anteriores habían fracasado. Se realizó un análisis de meta-regresión para evaluar el grado de heterogeneidad derivada de las características del estudio (es decir, la composición de género, la participación de la serosa, la velocidad de la cirugía curativa, la tasa de participación de los ganglios linfáticos, la proporción de estadio III-IV y el ritmo positivo para CEA). Se evaluaron las diferencias medias en CRI para la CEA en el cáncer gástrico entre los estudios con características variantes en el meta-análisis de regresión. Meta-regresión se realizó utilizando el comando "Metareg" en el software estadístico Stata. Además, el potencial sesgo de publicación se evaluó con la trama de un embudo de Begg y la prueba de Egger en el meta-análisis (nivel de significación al 5%) [34]. El análisis estadístico se realizó utilizando el software Stata 12.0 (StataCorp LP, College Station, TX). Todos los P
-valores fueron de dos caras, y la significación se supuso al nivel del 5%. Los CR y los IC del 95% se muestran como diagramas de bosque (los tamaños de los cuadrados son proporcionales al peso de cada estudio).}

Resultados

inclusión Estudio y características

encontramos 639 estudios relevantes con la búsqueda sistémica. Después de un cuidadoso análisis y evaluación, se identificaron 41 estudios que cumplían con los criterios. Los casos elegibles de los estudios incluidos fueron de 14651 pacientes [los casos elegibles de algunos estudios [35,24,36,21,37] que apareció más de una vez en el meta-análisis de varios criterios de valoración de los resultados (es decir, el sistema operativo, o DSS DFS), se contaron sólo una vez]. Las características de los estudios incluidos se resumen en la Tabla 1. De conformidad con la escala Newcastle-Ottawa, el nivel de calidad de los estudios incluidos varió del 6 al 9 (Archivo S1).

Riesgo de OS de prueba

El meta-análisis para el sistema operativo compuesto por 34 estudios que incluyeron 12605 pacientes con cáncer gástrico. Horas y IC del 95% estaban disponibles en 19 estudios [38,39,40,24,41,13,25,42,20,43,21,44,45,46,47,37,48,49,50]. En los estudios restantes, los valores fueron extraídos de las curvas de supervivencia publicadas en 14 estudios [51,35,52,12,53,54,55,56,17,11,16,57,23,58], y estiman a partir de la varianza y su P
-valor (la prueba de log-rank) a partir de un estudio [36] utilizando los métodos estadísticos se informó anteriormente [26]. Los valores de CI de Recursos Humanos y el 95% combinados de estos 34 estudios fueron estimados (HR 1,786, IC 95% 1,550-2,060), pero no se observó heterogeneidad significativa entre estos estudios con respecto al OS ( I
^{2
= 77,7%, n = 34, P Hotel < 0,001: Tabla 2). El siguiente análisis de sensibilidad mostró que la heterogeneidad podría atribuirse principalmente a cinco estudios [11,57,45,58,49]. Después de excluir a los cinco informes, la heterogeneidad significativa desapareció (Tabla 2). En el meta-análisis de los 29 estudios restantes, los resultados sugieren que el CEA + pacientes con cáncer gástrico, tuvieron una SG peor que los pacientes CEA (HR 1,716, IC del 95% 1,594-1,848; I
2
= 28,8%, P = 0,076
, n = 29: la figura 2A). No se encontró evidencia de sesgo de publicación en el análisis agrupado (Begg prueba P = 0,329
; prueba de Egger P = 0,773
: la figura 3A). En el siguiente análisis de subgrupos por valores de corte (CEA > 5 ng /grupo ml; = 5 ng /ml frente a CEA <) se observó, sin influencia de diferentes los niveles de corte utilizados en los estudios (heterogeneidad entre los grupos: P = 0,720
, en la Tabla 2). En el meta-análisis de los estudios excluidos [11,57,45,58,49], la estimación CR agrupado fue 2,276 (IC del 95%, 1,264-4,098, n = 5; I 2 = 96,1%, P Hotel < 0,001). Se realizó un análisis de subgrupos para eliminar la heterogeneidad entre los estudios excluidos (Tabla 2). Los resultados indican que los tamaños de muestra de los estudios incluidos podrían haber afectado el CR agrupado. Aunque el CR agrupado de dos estudios [45,58] (>casos elegibles; 1000) se redujo, la conclusión se mantuvo sin cambios (CR agrupado 1,127; IC 95% 1,011-1,258, n = 2, I 2 = 0,0% ).}

en los siguientes análisis de meta-regresión, no hay características de los estudios [proporción de invasión serosa, el sexo femenino, estado de los ganglios positivos, estadio avanzado (III-IV estadio TNM) o CEA + casos reportados en diferentes documentos] fueron identificados como posibles factores de confusión sobre el efecto estimado (todos los P Hotel > 0,05), con la excepción de un tratamiento curativo ( P = 0,048
, Tabla 3). Este resultado indicó que la proporción de pacientes que se sometieron a tratamiento curativo puede influir en el efecto estimado de CEA en la mortalidad en el cáncer gástrico. No hay evidencia para apoyar que esas características del estudio (excepto tratamiento curativo) modifican de manera significativa la asociación entre el nivel de CEA preoperatorio y la mortalidad en pacientes con cáncer gástrico.

Riesgo de DSS

El meta- El análisis de DSS compone de siete estudios que incluyeron 1576 pacientes con cáncer gástrico. Horas y IC del 95% se obtuvieron directamente de los cuatro estudios [29,24,15,59]. En los estudios restantes, dos conjuntos de valores se estimaron a partir de las curvas de supervivencia publicadas [35,14], y un conjunto de valores se calculó a partir de la varianza y su P-valor
[60]. Se observó que la HR y 95% IC de estos ocho ensayos (un estudio contenía una investigación retrospectiva y una investigación prospectiva) [29] se combinaron (HR 2,226, IC del 95%: 1,592-3,112) y la heterogeneidad significativa entre los estudios con respecto a estos DSS ( I
^{2
= 64,7%, n = 8; P = 0,006
, en la Tabla 2). En el análisis de sensibilidad posterior, se identificó un estudio [14] que más contribuyó a la heterogeneidad. Después de retirar el estudio, la heterogeneidad desapareció ( I
2
= 29,7%, n = 7, P = 0,202
; Tabla 2). En un meta-análisis de los siete ensayos restantes, los resultados sugieren que el CEA + pacientes con cáncer gástrico tenían un riesgo de mortalidad más alta que los pacientes CEA (HR 1,940, IC del 95%: 1,563-2,408; Figura 2B). No se encontró evidencia de sesgo de publicación (prueba de Begg, P = 0,881
; prueba de Egger: P = 0,716
; la figura 3B). En el análisis de subgrupos subsiguiente de los valores de corte, no se detectó influencia de los diversos valores de corte utilizados en los estudios. (Heterogeneidad entre los grupos: P = 0,302
; Tabla 2)}

en el meta-análisis de regresión posterior, no hay características de los estudios [proporción de sexo femenino, la invasión de la serosa, la resección curativa, compromiso de los ganglios linfáticos, CEA + los casos o en estadio avanzado (estadio TNM III-IV) informaron en diferentes documentos] resultaron ser las principales fuentes de heterogeneidad (todos los P Hotel > 0,05, Tabla 3). Este resultado indica que estas características no se asociaron con el efecto pronóstico de los niveles de CEA de pretratamiento de DSS en pacientes con cáncer gástrico.

Riesgo de DFS

El metanálisis para DFS comprendía seis estudios que incluyeron a 1535 pacientes con cáncer gástrico. Horas y IC del 95% se obtuvieron directamente de dos estudios [37,49], y los otros valores se estimaron a partir de la varianza y el P-valor
[61,36,21,62]. En el metanálisis de DFS, el CEA + pacientes con cáncer gástrico sufrieron un mayor riesgo de recurrencia que los pacientes CEA (HR 2,275, IC 95% 1,836-2,818), y no se encontró heterogeneidad significativa entre los estudios ( I
^{2
= 34,7%, n = 6, P = 0,176
; la figura 2C y en la Tabla 2). No se encontró evidencia de sesgo de publicación (prueba de Begg P = 0,573
; prueba de Egger P = 0,897
; la figura 3C).}

En el meta-análisis de regresión posterior, no hay características de los estudios [proporción de sexo femenino, la invasión de la serosa, la resección curativa, la afectación ganglionar, estadio avanzado (estadio TNM III-IV) o CEA + casos reportados en diferentes documentos] fueron identificados como las principales fuentes de heterogeneidad (todos los P
> 0,05, Tabla 3). No se encontró asociación entre el estado clínico y el efecto pronóstico de los niveles preoperatorios de CEA para DFS fue encontrado en el cáncer gástrico.

ajuste de covarianza y el análisis de subgrupos

En un multivariante análisis de regresión de Cox, de los estudios incluidos, los CR multivariados ajustados fueron ajustados por factores de estratificación (por ejemplo, estadio de la enfermedad, el estado funcional y otros factores pronósticos y así sucesivamente) en la aleatorización [63]. Los CRI multivariados ajustados e IC 95% se obtuvieron directamente a partir de 20 estudios [38,39,40,24,41,13,25,42,20,43,21,44,45,46,47,37,48, 49,29,50]. Sobre la base de los CR multivariados ajustados, los meta-análisis se realizaron en términos de sistema operativo, el DSS y DFS.

El meta-análisis de estos HRS-multivariado ajustado mostró que los pacientes con cáncer gástrico + CEA sufrieron peor pronóstico que los pacientes CEA (para OS [38,39,40,24,41,13,25,42,20,43,21,44,45,46,47,37,48,49,50], HR 1,631, IC 95% 1,462-1,820, n = 17; para DSS [29,24,15,59], HR 1,900, IC del 95%: 1,441 a 2,505, n = 5; para la DFS [37,49], HR 2,579, 95% CI 1,935-3,436, n = 2). Los CRI ajustados por variables similares se agruparon (que se enumeran en la Tabla 4). Los análisis estratificados de las HR multivariable ajustado se llevaron a cabo sólo si había al menos 3 estudios elegibles. Tras el ajuste de covarianza, se combinaron los estudios que se ajustaron para tener el mismo estado clínico para estimar el efecto pronóstico de CEA en suero pre-tratamiento (Tabla 4). En los análisis de subgrupos, los resultados sugieren que las características del paciente (es decir, la edad, el tipo Borrmann, CA 19-9, profundidad de la invasión, el sexo, la histología, la metástasis hepática, la ubicación, la afectación ganglionar, estadio TNM, el tamaño del tumor, invasión linfática y metástasis peritoneal) eran no asociado con el efecto pronóstico de CEA en OS, DSS o DFS en pacientes con cáncer gástrico. Estos resultados proporcionan evidencia para apoyar los niveles séricos de CEA pretratamiento como posiblemente un factor pronóstico independiente de los resultados adversos en pacientes con cáncer gástrico.

Discusión

El consenso general es que los niveles de CEA en suero pre-tratamiento se asocian con un pronóstico adverso en el cáncer de colon [64,65,66]. Se sabe que los niveles de CEA séricos elevados están estrechamente relacionados con la carga tumoral. En la actualidad, el CEA es uno de los marcadores biológicos más utilizados en la práctica clínica. Si los niveles de CEA en suero pretratamiento tienen un valor pronóstico para la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico, aún existe controversia [23,24].

Los estudios anteriores han proporcionado evidencia contradictoria sobre el valor pronóstico de los niveles séricos de CEA pre-tratamiento en el cáncer gástrico [15,23,55,60]. Los puntos de vista contradictorios pueden explicarse en parte por el número limitado de casos elegibles y el poder estadístico limitado de un solo estudio. Los resultados reportados en la mayoría de los estudios han mostrado una tendencia a que el CEA + pacientes con cáncer gástrico a tener un mayor riesgo de mortalidad que los pacientes CEA. Hideaki Shimada et al. reconocido el problema y ha publicado un comentario en relación con los marcadores séricos para apoyar en parte el valor pronóstico de CEA en el cáncer gástrico [10]. Sin embargo, debido a las limitaciones en la duración y el contenido del artículo, el riesgo de un pronóstico adverso no fue cuantificado, y algunos puntos de vista diferentes no se agruparon para el valor estimado de CEA en el cáncer gástrico. Por lo tanto, en el presente estudio, se realizó un meta-análisis formal para proporcionar un resumen cuantitativo de las pruebas existentes y una evaluación general de la capacidad de predicción de pronóstico en pacientes con cáncer gástrico de acuerdo con los niveles de CEA en suero antes del tratamiento.

Con un meta-análisis, el número de pacientes elegibles sobre la base de criterios de valoración similares se puede ampliar, y la baja potencia estadística en los estudios puede ser superado. Sobre la base de los datos disponibles, un meta-análisis puede fortalecer el poder estadístico, estrechar el IC del 95% e integrar diferentes puntos de vista sobre los efectos de pronóstico de los niveles séricos de CEA pre-tratamiento en el cáncer gástrico. Un meta-análisis puede proporcionar más conocimientos sobre la CEA en el cáncer gástrico.

El año de publicación de los estudios incluidos varió de 1982 a 2014. El período de tiempo prolongado dio lugar a grandes diferencias en las características de los estudios de una institución a otra (Tabla 1), lo que podría haber contribuido a la mayor parte de la heterogeneidad en los análisis agrupados. A pesar de los diferentes períodos de seguimiento, los valores de corte, etnias y tratamientos utilizados en los estudios incluidos, estos factores de confusión pueden ser equilibrados al azar en todos los grupos CEA CEA + y. Además, las características del estudio (es decir, las características del tumor y el estado físico) que variaban considerablemente entre los estudios podrían haber influido en la estimación del tamaño del efecto de riesgo de mortalidad en pacientes con cáncer gástrico. análisis meta-regresión se llevaron a cabo para confirmar que la mayoría de las características del estudio (es decir, la invasión serosa, el sexo femenino, compromiso de los ganglios linfáticos o en estadio avanzado reportado en diferentes papeles) no tuvieron efecto significativo sobre las estimaciones de recursos humanos agrupados.

Por otra parte, la exclusión de los estudios dirigidos principalmente al efecto de la quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia novedosa reduce los factores de confusión con tratamientos variados, y se seleccionaron sólo los estudios observacionales con puntos finales similares para el meta-análisis. Además de OS como criterio de valoración para la evaluación de la supervivencia, el DSS y DFS se introdujeron para eliminar la interferencia de otras causas de mortalidad en el metanálisis. En el meta-análisis, los efectos pronósticos de CEA en suero pretratamiento en OS (HR 1,716, IC 95% 1,594-1,848), DSS (HR 1,940, IC del 95%: 1,563-2,408) y DFS (HR 2,275, IC del 95% 1.836- 2,818) en pacientes con cáncer gástrico fueron confirmados (figura 2). Es intrigante que el efecto medio de DSS y DFS fueron mayores que para el sistema operativo. Este resultado indica que los niveles de CEA en suero pre-tratamiento en pacientes con cáncer gástrico pueden proporcionar información predictiva en relación con otros resultados.

Por último, los pacientes con cáncer gástrico pronóstico puede ser afectada principalmente por el estado de funcionamiento y las características del tumor. Los CRI multivariados ajustados informados en los estudios fueron controlados por posibles factores de confusión. A continuación, el agruparon los HRs multivariados ajustados para confirmar que el suero los niveles de CEA se asociaron con el pronóstico independiente de otros factores de pronóstico (Tabla 4). En los análisis de subgrupos posterior, los CR que fueron ajustadas por las mismas características de los pacientes se agruparon para minimizar el efecto de cada covariable. El valor pronóstico independiente de los niveles séricos de CEA tratamiento previo permanece en pacientes con cáncer gástrico después de ajustar por covariables (es decir, la edad, el tipo Borrmann, CA 19-9, profundidad de la invasión, el sexo, la histología, la metástasis hepática, la ubicación, la afectación ganglionar, estadio TNM, el tamaño del tumor , invasión linfática, metástasis peritoneal; se muestra en la Tabla 4)

a nuestro entender, este meta-análisis con el objetivo de resumir el efecto pronóstico de los niveles de CEA antes del tratamiento en pacientes con cáncer gástrico es una de relativamente pocos que han sido. reportado. En este estudio, una diferencia significativa en el pronóstico se confirmó entre los pacientes con cáncer gástrico CEA- para todos los análisis estratificados pretratamiento CEA y +. Los resultados mostraron que el aumento de los niveles séricos de CEA pretratamiento casi se duplicó el riesgo de mortalidad en pacientes con cáncer gástrico.

Limitaciones

El efecto pronóstico de los niveles séricos de CEA en el sistema operativo y el DSS puede interpretarse con precaución debido a la heterogeneidad significativa entre los estudios. Para reducir la heterogeneidad entre los estudios, se realizó un análisis de sensibilidad y retiramos los estudios que más contribuyeron a la heterogeneidad. A continuación, la heterogeneidad significativa entre los estudios fue eliminado en el meta-análisis posterior (Tabla 2). La ausencia de sesgo de publicación y la heterogeneidad proporcionó más pruebas para el mantenimiento de la coherencia sustancial en los resultados entre los estudios elegibles. No hemos podido excluir la posibilidad de confusión residual por factores no controlados. Sin embargo, los CR-multivariado ajustado conjunto para la SG, DSS y DFS mostraron que el efecto pronóstico de los niveles séricos de CEA pre-tratamiento se mantuvo incluso después de ajustar por múltiples factores de confusión potenciales. Por lo tanto, los niveles séricos de CEA tratamiento previo se asociaron de forma independiente probablemente con el pronóstico en pacientes con cáncer gástrico. Sin embargo, esta hipótesis debe ser validado por el gran escala, los estudios clínicos prospectivos.

Conclusiones

Este meta-análisis de estudios disponibles en la actualidad proporciona pruebas suficientes para confirmar que el nivel previo al tratamiento de suero CEA es probablemente un predictor pronóstico independiente para los pacientes con cáncer gástrico. Este resultado sugiere que los médicos deben considerar los niveles de CEA. Los pacientes CEA + son propensos a sufrir un peor pronóstico y, por tanto beneficiarse más de la terapia neoadyuvante intensiva en comparación con los pacientes CEA. Se necesitan más ensayos clínicos con la metodología y los criterios estandarizados para la confirmación.

Apoyo a la Información
S1 Archivo. La escala Newcastle-Ottawa (NOS) para evaluar la calidad de los estudios incluidos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0124151.s001 gratis (XLS)
S2 Archivo. Los datos originales extraídos de los estudios incluidos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0124151.s002 gratis (XLS)
S1 Fig. PRISMA 2009 Diagrama de flujo en este meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0124151.s003 gratis (DOC)
Tabla S1. PRISMA 2009 lista de comprobación en este meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0124151.s004 gratis (DOC) sobre Table S2. Los resultados de la búsqueda de los artículos pertinentes
doi: 10.1371. /Journal.pone.0124151.s005 gratis (DOC)

Reconocimientos

Los autores agradecen Liyuan Tao (Universidad Tercer Hospital de Pekín ), Guoxin Li (Escuela de Salud Pública, Universidad de Pekín), Mo Chen (Chengdu Segundo hospital Pueblos) y Yongnan Fu (El primer hospital Afiliado de la Universidad de Nanchang) por su ayuda en la búsqueda de la literatura, la revisión del manuscrito, y dar sugerencias constructivas.

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