PLoS ONE: potensielle rolle mikroRNA-21 i Diagnostisering av magekreft: A Meta-Analysis

Abstract

Innledning

Akkumuler bevisene indikerer at mikroRNA-21 (MIR-21) viser betydelig høy konsentrasjon i plasma av magekreft (GC) pasienter sammenlignet med normale individer, noe som tyder på at det kan være et nyttig roman diagnostisk biomarkør for magekreft. Derfor ønsket vi å vurdere potensielle diagnostiske verdien av MIR-21 for magekreft i denne studien.

Metoder

Litteratur database inkludert PubMed, Embase, Cochrane Library, Web of Science, Ovid , SciVerse, Science Direct, Scopus, BioMed Central, Biosis previews, kinesisk Biomedical Litteratur Database (CBM), kinesisk Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur (CNKI), Technology av Chongqing (VIP), og Wan Fang DATA ble søkt etter publikasjoner vedrørende diagnostiske verdien av MIR-21 for GC uten språkbegrensninger. Kvaliteten på hver studie ble scoret med kvalitetsvurdering av diagnostisk nøyaktighet Studies (QUADAS). Deretter data ble hentet fra alle kvalifiserte artikkelen hits og under meta-analyse. Receiver Operating karakteristiske kurver (ROC) ble brukt til å sjekke den generelle teste ytelsen. Bevis på heterogenitet ble evaluert ved hjelp av Chi-kvadrat og Jeg
^{2 test.}

Resultater

Fem studier med totalt 251 GC pasienter og 184 kontrollpersoner var inkludert i denne meta-analyse. Alle de inkluderte studiene er av høy kvalitet (QUADAS scorer $ 13). Oppsummerings estimater viste at den samlede sensitiviteten er 66,5% (95% konfidensintervall (KI): 55,0% -76,3%) og spesifisiteten er 83,1% (95% KI: 69,4% -91,5%). I tillegg er området under sammendraget ROC kurven (AUC) 0.80.

Konklusjon

Den nåværende bevis tyder på at Mir-21 har diagnostisk verdi med en moderat sensitivitet og spesifisitet for GC. Flere prospektive studier på den diagnostiske verdien av MIR-21 for GC er nødvendig i fremtiden

Citation. Zeng Z, Wang J, Zhao L, Hu P, Zhang H, Tang X, et al. (2013) potensielle rolle mikroRNA-21 i Diagnostisering av magekreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (9): e73278. doi: 10,1371 /journal.pone.0073278

Redaktør: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Catolica de Chile, Det medisinske fakultet, Chile

mottatt: 03.04.2013; Godkjent: 18 juli 2013; Publisert: 04.09.2013

Copyright: © 2013 Zeng et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Finansiering:. Ingen strøm eksterne finansieringskilder for denne studien

Konkurrerende interesser:.. forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikt

Innledning

Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP er den fjerde vanligste ondartet svulst i verden, og det er også den tredje største årsaken til kreftdød i menn og den femte største årsaken hos kvinner [1]. Videre er mindre enn 25% av GC tilfeller diagnostisert på et tidlig stadium, og 5-års overlevelse er bare 26% i USA, 20% -25% i Europa og Kina [1] - [3]. Imidlertid kan overlevelse for GC øke til mer than63% [1]. Siden prognosen for GC er nært knyttet til den grad hvor tidlig sykdommen er diagnostisert og utsatt for riktig behandling, effektive diagnostiske metoder og effektiv terapeutisk strategi haster klinikk GC medisinsk behandling prosess. Foreløpig stor del av arbeidet fokuserer på identifisering av serum biomarkører for GC [4]. Imidlertid, på bakgrunn av nåværende bevis, er det få pålitelige biomarkører for diagnostisering av GC. Noen rapporterte biomarkører (for eksempel pepsinogens I og II, gastrin-17, interleukin-8, antistoffer mot Helicobacter pylori, CagA og parietale celler, og ghrelin) har en tendens til å være forbundet med atrofisk eller i fl ammatory betingelser mageslimhinne, og mangler tilstrekkelig følsomhet og spesifisitet for nøyaktig GC diagnose.

microRNAs er en stor familie av post-transcriptional regulatorer av genuttrykk som er ca 21~24 nukleotider i lengde og er rik på dyr, planter og til og med virus [5], [ ,,,0],6]. De spiller en viktig rolle i reguleringen av målgener ved å bindes til deres 3'UTR forårsaker målretting deadenylation og destabilisering, samt translasjons-inhibering [7], [8]. Flere studier har vist at microRNAs er involvert i tumordannelse og progresjon av kreft, og kan bli stabilt påvises i serum eller plasma [9] - [11]. Det er bevis som viser at noen sirkulerende microRNAs stammer fra cancervev, og kan kvantitativt måles med standard metodikk fra serum eller plasmaprøven [12] - [14]. Sammenlignet med normal individ, er skjelnes mikroRNA uttrykksmønster observert i GC-pasienter. Derfor microRNAs gradvis vise sine fordeler i diagnose og prognose av GC [15] - [18]

mikroRNA-21 (MIR-21) er en av de mest studerte oncomiRNAs.. Det har blitt bevist at fosfatase og tensin homolog er direkte mål av MIR-21 hvis uttrykket er forhøyet i GC vev og GC utledet cellelinjer [2], [19] - [21]. Chan et al. viste at MIR-21 ble overexpressed i GC vev av 92% av pasientene i forhold til normal kolleger [20]. Til sammen disse rapporterte studiene, foreslås det at Mir-21 kan tjene som en effektiv diagnostisk markør for GC.

Mange forskningsmiljøer har publisert sine funn om anvendelsen av MIR-21 i diagnostisering av GC med variert resultater. Systematisk analyse av disse dataene kan være verdifullt å endelig bekrefte søknaden potensialet i MIR-21 som biomarkør for GC. Så målet med denne meta-analysen er å utforske den potensielle verdien av MIR-21 i diagnostisering av GC, som til vår beste kunnskap, har ikke tidligere blitt utført.

Materialer og metoder

Søk Strategi

Vi søkte flere relevante internasjonale databaser (PubMed, Embase, Cochrane Library, Web of Science, Ovid, SciVerse, Science Direct, Scopus, BioMed Central, Biosis forhåndsvisninger) og fire kinesiske databaser (kinesisk Biomedical litteratur Database-plate, kinesisk Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur (CNKI), Technology av Chongqing (VIP), og Wan Fang DATA) opp til 29 mai ^{th, 2013. nøkkel~~POS=TRUNC ansatt for litteratur henting er "microRNA- 21μ eller "MIR-21" eller "miRNA-21" eller "hSA-MIR-21" og "mage" eller "mage" og "kreft" og "kreft" og "tumor" eller "svulst" eller "kreft" eller "adenokarsinom" og "serum" eller "sera" eller "serum" eller "blod" eller "plasma". For å få flere relevante artikler, skannet vi konferanse sammendrag og referanselister av artikler som er identifisert i det første søket, og selv kontaktet forfattere for å få ytterligere informasjon om nødvendig.}

Valg av Publikasjoner

Alle publikasjoner identifisert av vår søkestrategi ble uavhengig vurdert av to korrekturlesere (ZYZ og JGW). Enhver uenighet om kontroversielle studien ble løst ved fullly discussionto konsensus. Studier ble inkludert hvis de oppfyller følgende inklusjonskriterier: (1) diagnostisering av GC ble gjort basert på histopatologiske bekreftelse, som er ansett som gullstandarden for GC diagnose; (2) perifert blod må være samlet for MIR-21 analyse før noen behandling; (3) studier oppdage MIR-21-konsentrasjonen i perifert blod ble inkludert; og (4) Undersøkelser som presenterer tilstrekkelige data for å tillate konstruksjonen av to-for-to bord, og (5) pasienter med godartet sykdom eller friske personer tjente som kontrollgruppe. I tillegg eksklusjons studier kriterier er: (1) kopiere publikasjoner; (2) ukvalifisert data; (3) studier med færre enn 30 pasienter; og (4) har ingen klar cut-off-verdien i litteraturen. Alle litteraturer i tråd med ovennevnte kriterier anses å være kvalifisert studier

Data Extraction

Data ble hentet fra hver studie uavhengig av to korrekturlesere (ZYZ og JGW) inkludert følgende egenskaper.: beskrivelse av studiepopulasjonen (alder, kjønn, klinisk stadium og node status), studie detaljer (førsteforfatter, årstall og land utgivelsesår), data for to-for-to tabellen (cut-off, sensitivitet og spesifisitet) og studier design.

Quality Assessment

kvaliteten på hver studie ble scoret uavhengig av to korrekturlesere (ZYZ og JGW) med kvalitetsvurdering av diagnostisk nøyaktighet Studies (QUADAS) [22] verktøy som har 14 spørsmål og vist seg å være et effektivt verktøy for kvalitetsvurdering av diagnostiske nøyaktighet studier (Tabell S2). Hvert spørsmål skal besvares med "ja", "nei", eller "uklar". Et svar på "ja" vil få en poengsum, mens "nei" eller "uklart" vil få en poengsum på null med en total poengsum på 14.

Statistical Analysis

Den bivariate meta -analysemetoder modellen ble ansatt for å oppsummere sensitivitet, spesifisitet, positiv sannsynlighet ratio (PLR), negativ likelihood ratio (NLR), diagnostisk odds ratio (DOR) og generere bivariate sammendraget mottaker operatør karakteristisk (SROC) kurve [23]. Den bivariate tilnærmingen bevarer to-nivå natur av de opprinnelige dataene, med selvstendige binomisk fordeling for sanne positive og sanne negative lagt sensitivitet og spesifisitet i hver studie [23], [24]. Par av sensitivitet og spesifisitet i fellesskap analysert, som omfatter noen sammenheng som kan eksistere mellom disse to kriteriene ved hjelp av en tilfeldig effekter tilnærming. I tillegg kan forklaringsvariable bli lagt til modellen bivariate og føre til å skille effekter på sensitivitet og spesifisitet, snarere enn en netto effekt på sannsynlighetsforholdet omfang som i sROC tilnærmingen [24]. Derfor er bivariate modellen betraktes som en mer gyldig statistisk modell for diagnostisk meta-analyse [25] - [27] .Mens forskjellige studier trekke forskjellige konklusjoner kan dette skyldes tilfeldige feil eller heterogenitet med hensyn til forskjeller i klinisk eller metodiske karakteristika studier. Derfor Chi-kvadrat og Jeg
^{2 test for heterogenitet ble brukt til å vurdere heterogenitet i studier. En verdi på P mindre enn 0,05, og av I
2 mer enn 50% er angitt at det foreligger betydelig heterogenitet [28], [29].}

publikasjonsskjevhet av utvalgte undersøkelser ble vurdert ved hjelp av trakt tomten med Begg test og Egger test. For å detektere cut-off-terskel effekter, ble forholdet mellom sensitivitet og spesifisitet evaluert av Spearman korrelasjonskoeffisienten. Subgruppeanalyser og sensitivitetsanalyse ble også utført hvis det er nødvendig for å dissekere heterogenitet. Alle analyser ble utført ved hjelp stata SE12.0 (Stata Corporation) og Meta-disc programvare [30].

Resultater

inkluderte studiene

Den første søk returnerte hele 298 manuskripter blant 134duplicated treff og 18 anmeldelser ble ekskludert. Den venstre 146 forskningsartikler er gjenstand for neste trinn evaluering. Og 48 manuskripter ble ekskludert fra analysen som karsinom var ikke magekreft, forlater 72 studier tilgjengelig for ytterligere fullstendige gjennomgang. Etter nøye å lese teksten, ble 33 manuskripter ekskludert som andre mirnas fremfor MIR-21 ble fokusert. Av de forble 65 manuskripter, prøver av 34 studier var ikke fra perifert blod, 25 studiene var ikke diagnostisk forskning, og en studie unnlatt å publisere detaljert informasjon. Dermed ble utført meta-analyse på de siste 5 studier [31] - [35] (figur 1)

Studie Kjennetegn og kvalitetsvurdering

I disse kvalifiserte artikler, all den. 251 GC pasienter hadde blitt histopathologically bekreftet, som er gullstandarden for GC diagnose. I tillegg er fem studier har en veldefinert referansestandard for scene klassifisering, som inkluderer bruk av definisjonene fastsatt av AJCC /UICC scenen klassifisering (7th edition) [34] - [36], tumor metastaser (TNM) staging av International Union Against Cancer [32], [33] og IGCC /TMN iscenesettelse system [31], [37]. Og de 184 kontrollpersoner er alt fra friske frivillige som aldri hadde blitt diagnostisert med en ondartet svulst. De 5 øvrige studier som inkluderte 251 pasienter og 184 kontrollprøver rapporterte mengden av MIR-21 i perifert blod. De 5 studiene ble publisert fra 2010 til 2012. I disse studiene ble MIR-21 påvises ved revers transkripsjon Polymerase Chain Reaction (RT-PCR). Men i Zheng et al studie [32] nivåene av MIR-21 ble normalisert ved ΔCt-metoden, og i Wang studie [34] det ble normalisert ved 2-ΔΔCt metoden [38]. Disse resultatene gjenspeiles i tabell 1. 5 studiene ble scoret av QUADAS av to uavhengige lesere (J.G.W og P.H). De QUADAS score til analyse viser at alle studier får en score på 13 indikerer høy kvalitet (tabell S2).

Data Analysis

heterogenitet i sensitivitet og spesifisitet er observert blant de fem studier (I2 = 71,01% og I2 = 71,53%), noe som indikerer betydelig heterogenitet (figur 2). Derfor er den tilfeldige effekter modellen ble valgt i denne studien. Den bivariate meta-analyse viser en samlet følsomhet av MIR-21 for diagnostisering av GC på 66% (95% CI 55% -76%) og en samle spesifisitet på 83% (95% CI 69% -91%) .

i de nåværende studier, er den kombinerte PLR ​​3,95 (95% CI: 02.15 til 07.24) som indikerer at pasienter med GC har nesten fire ganger høyere sjanse for å bli MIR-21 test-positive sammenlignet med andre uten GC. I tillegg eksisterer det uedelt heterogenitet mellom Plrs (I2 = 37,83). I forhold til NLR, er den kombinerte NLR 0,40 (95% KI: 0,30 til 0,54) (figur S1). Den heterogenitet Analysen viser at chi kvadrat ventil er 11.63 og jeg ^{2 65,60%. Den SROC kurve for de inkluderte studiene er vist i figur 3. AUC er 0,80 (95% KI: 0,76 til 0,83), og DOR er 9,8 (95% KI, 4,6 til 20,8), noe som indikerer en moderat diagnostisk nøyaktighet. Dette tallet viser også sammendraget driftspunkt estimat av sensitivitet og spesifisitet.}

publikasjonsskjevhet

For å vurdere publikasjonsskjevhet i denne studien, trakt tomter ble brukt i meta-analysen. Trakten plottet viser en eller annen måte asymmetrisk kurve som kan forklares med begrenset antall inkluderte studiene (figur 4). P-verdien av Begg test og Egger test er 1,0 og 0,361, henholdsvis. Derfor er det ingen bevis som viser at publikasjonsskjevhet eksisterer. Men for et begrenset antall av artiklene, om publikasjonsskjevhet finnes i denne meta-analysen er fortsatt vanskelig å trekke en konklusjon.

Threshold Effect og heterogenitet

Terskelen effekten skyldes forskjeller i sensitivitet og spesifisitet, og Spearman korrelasjonskoeffisient av sensitivitet og spesifisitet er en god metode for å evaluere terskeleffekten [30]. I denne meta-analysen, Spearman korrelasjonskoeffisient på følsomhet og 1-spesifisitet var 0.500 med en P-verdi på 0,391 (p 0,05), noe som tyder på at det ikke er noen heterogenitet fra terskeleffekt

. i
^{2 av heterogenitet test er 71,38%, noe som indikerer moderat heterogenitet. I utgangspunktet, anser vi at testmetoden, publikasjon land, antall pasienter og representasjon av deltagerne (trinn I, II%) kan bidra til heterogeniteten (tabell S1). Imidlertid meta-regresjonsanalyse viser at ovennevnte variabler ikke var kildene til heterogenitet i denne undersøkelsen. Sensitivitetsanalyse finner at meta-analysen er kraftig påvirket åpenbart ved selvstudium. For eksempel, hvis data for Tsujiura et al. [31] ble fjernet, analyseresultatene vesentlig endret uten åpenbar heterogenitet mellom forble studier (chi-kvadrat = 1,81 (p = 0,612) og jeg 2 = 0,0%). Den sammenslåtte DOR av de 4 homogenitet studiene var 12,319.}

Diskusjoner

Når det gjelder pasienter med GC, lav tidlig diagnostisert rente og lav 5-års overlevelse er to viktige faktorer som påvirker prognose denne sykdommen, og i stor grad svekke deres helsetilstand [1], [3]. Så langt vi kjenner til, er det ingen effektiv diagnostisk biomarkør for GC med ønskelig sensitivitet og spesifisitet. Følgelig er diagnostisering av GC basert på ved histologisk undersøkelse, men det fungerer bare på avansert stadium av sykdommen når effekten av medisinsk behandling forstyrrelser er kompromittert. Mer og mer oppmerksomhet er betalt til forbedring av tidlig diagnose av GC [4], [39] - [43]. Nyere studier har ført til en eksplosjon av nye diagnostiske markører for GC inkludert MIR-21. For å evaluere diagnostisk og klinisk ventil av MIR-21as ​​en serologisk markør, gjennomførte vi denne meta-analyse for å gi en omfattende og up-to-date analyse av gjennomførbarhet og nøyaktigheten av MIR-21 for diagnostisering av GC. Så vidt vi vet, er dette den første meta-analyse om den diagnostiske verdien av MIR-21for GC.

En plasma-basert diagnostisk test er iboende mer attraktiv i en solid-organ malignitet diagnose. I denne meta-analyse, viser vi at den samlede sensitivitet og spesifisitet er 0,665 (95% KI: 0,550 til 0,763) og 0,831 (95% KI: 0,694 til 0,915) hhv. Således MIR-21 har den har høyere sensitivitet og spesifisitet i forhold til konvensjonelle serum biomarkør såsom CEA (sensitivitet på 26,8%) andCA19-9 (sensitivitet på 33,8%) [44], [45]. den har høyere sensitivitet og spesifisitet i effektivt diagnose av GC. Glas et al. [46] fant at den diagnostiske odds-ratio (DOR) kombinerer styrken av sensitivitet og spesifisitet som prevalens i avhengige indikatorer og har fordelen av nøyaktighet i løpet av en enkelt indikator. Verdien av DOR går fra 0 til uendelig med høyere verdier indikerer bedre diskriminerende teste ytelsen [46]. Den DOR verdi av 9,791 indikerer at MIR-21 kan være en nyttig biomarkør for GC pasientenes diagnose. SROC blir vanligvis brukt til å oppsummere generelle teste ytelsen, og AUC er beregnet for å evaluere nøyaktigheten av den valgte indikatoren. For å demonstrere utmerket nøyaktighet, bør ventilen i AUC være mer enn 0,97. En AUC på 0,93 til 0,96 er ansett å være meget god, og 0,75 til 0,92 er god. Imidlertid kan en verdi på mindre enn 0,75 er likevel rimelig, mens testen vil ha åpenbare mangel på sin diagnostisk treffsikkerhet, som nærmer seg en tilfeldig prøve [47], [48]. I disse studiene viser vi at MIR-21 viser god nøyaktighet for diagnose av magekreft, med et område under ROC-kurven på 0,80. Total, selv om følsomheten er kompromittert, har MIR-21 en god spesifisitet i diagnostisering av GC.

Heterogenitet er et potensielt problem ved tolkning av resultatene for alle meta-analyse. En av de viktigste årsakene til heterogenitet i test nøyaktighet studier er terskeleffekten, som oppstår ved forskjeller i sensitivitet og spesifisitet oppstå på grunn av forskjellige cut-offs eller terskler som brukes i forskjellige studier for å definere et positivt eller negativt testresultat. Som ulike cut-off verdiene ble brukt blant de 5 studiene, brukte vi Spearman korrelasjonskoeffisient å analysere terskelen effekt. Den Spearman korrelasjonskoeffisient på følsomhet og 1-spesifisitet er 0.500 ( p
= 0,391 < 0,05), noe som indikerer at det er ingen heterogenitet fra terskeleffekter. Selv deteksjonsmetoder for Mir-21 er alle basert på omvendt transkripsjonen PCR (RT-PCR) og real-time kvantifisering PCR (qPCR), er det ingen enhetlige primere og ingen referanse mirnas for qPCR analyse. Derfor, forskjellige laboratorier ta ulike tiltak for å kvantifisere MIR-21, noe som kan bidra til kilder av heterogenitet. Med hensyn til dette, vi utførte en meta-regresjonsanalyse for å vurdere bidraget av faktorene ovenfor og finner ut at ingen av disse variablene er kilder til heterogenitet. Men sensitivitetsanalyse fastslår at heterogenitet er fra Tsujiuria et al studie [31] for når det ble fjernet, det viser ingen heterogenitet blant forble fire studier (chi-kvadrat = 1,81 (p = 0,612) og jeg ^{2 = 0,0 %). Dermed konkluderer vi med at heterogeniteten i det minste delvis kommer fra publikasjonen området bias.}

Selv om vi prøvde å unngå skjevheter i ferd med meta-analyse, var det fortsatt flere begrensninger i vår studie. For det første, MIR-21 som en roman markør i GC diagnose bare ruver i de siste årene, og fortsatt begrenset forskningsarbeid ble gjort på diagnosen verdien av MIR-21. Så studien størrelse som oppnås på denne meta-analyse er forholdsvis liten. For det andre, selv om vi har prøvd vårt beste for å dekke alle de involverte litteratur av en omfattende metode uten språkbegrensninger, vi kan fortsatt gå glipp av noen av dem under skjermen prosessen. For det tredje, til tross for våre beste anstrengelser for eksempel ved å søke andre relaterte referanser, e-post, og faks til alle forfattere, kunne vi ikke kjøpe de uavhengige pasientdata (IPD) av Wang et al s [34] studie for videre studier. For det fjerde er det ingen bevis for at publikasjonsskjevhet finnes (p = 0,541) av trakt tomter, men disse studiene er enten fra Kina eller Japan indikerer at publikasjonen området skjevhet kan fortsatt eksisterer. Grunnen til dette kan være at MIR-21 er en ny biomarkør for magekreft, og flere prospektive studier om diagnostisk verdi av MIR-21 for GC er nødvendig i fremtiden. Videre er høyest dødelighet av GC anslått i Øst-Asia [49], kan dette inspirere flere forskere å studere tidlig diagnostisering og behandling av GC. I konklusjonen, til tross for begrensningene som er nevnt ovenfor, foreslår den nåværende bevis for at Mir-21 har diagnostisk verdi med god spesifisitet og betydelig moderat følsomhet for GC. Større skala prospektive studier er nødvendig i fremtiden. I tillegg, hvordan man kan forbedre nøyaktigheten bør vurderes og romanen GC markører med mer uttalt nøyaktighet gjenstår å bli utforsket i fremtiden.

Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Forest tomt på PLR og DLR fra test nøyaktighet studier av MIR-21 i diagnostisering av GC
doi:. 10,1371 /journal.pone.0073278.s001 plakater (TIF)
Tabell S1.
detaljert informasjon om meta-regresjon og subgruppeanalyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0073278.s002 plakater (TIF)
Tabell S2. .
Kvalitetsvurdering av diagnostisk nøyaktighet Studies (QUADAS)
doi: 10,1371 /journal.pone.0073278.s003 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0073278.s004 plakater (DOC)

Takk

Forfatterne ønsker å takke D. Ichikawa, Bo -sheng Li, Jie Shen, og Changwei Feng for enkelte pasientdata støtte. Og takket være anonyme anmeldere for deres verdifulle kommentarer og forslag til å forbedre kvaliteten på papiret.

• PLoS ONE: Kandidat mikroRNA Biomarkører i Human Gastric Cancer: en systematisk og validering Study
• PLoS ONE: ERCC1 og ERCC2 Varianter Tippe overlevelse hos pasienter med ventrikkelkreft