PLoS ONE: Un sistema di stadiazione linfonodi per il cancro gastrico: A Tipo ibrida basata su topografica e numerico Systems

Estratto

Anche se la modifica di un sistema di stadiazione linfonodale da un sistema basato anatomicamente ad un sistema basato numericamente gastrica cancro offre migliori prestazioni prognostico, diversi problemi possono sorgere: non offre informazioni sulla misura anatomica della malattia e non può rappresentare l'estensione della dissezione linfonodale. Lo scopo di questo studio è stato quello di scoprire un sistema di stadiazione linfonodale alternativa per il cancro gastrico. I dati di 6025 pazienti sottoposti a gastrectomia per carcinoma gastrico primario tra il gennaio 2000 e dicembre 2010 sono stati rivisti. I gruppi di linfonodi sono stati riclassificati in meno curvatura maggiore curvatura, e gruppi extra-perigastrici. Presenza di qualsiasi linfonodo metastatico in un gruppo è stato considerato positivo. gruppi linfonodali sono stati ulteriormente stratificati in quattro (nuovo N0-nuova N3) in funzione del numero di gruppi di linfonodi positivi. Sopravvivenza risultati con questo nuovo allestimento N sono stati confrontati con quelli del sistema TNM corrente. Per la convalida, due centri in Giappone (grande centro, n = 3443; Centro di media, n = 560) sono stati invitati. Anche tra le stesse fasi pN, il più avanzato stadio di nuovo N mostrato prognosi peggiore, indicando che l'estensione anatomica dei linfonodi metastatici è importante. Le prestazioni prognostica del nuovo sistema di stadiazione era buono come quello del sistema TNM corrente per il cancro gastrico avanzato generale così come linfonodi positivi cancro gastrico (Harrell C-indice è stato 0,799, 0,726 e 0,703 nel TNM corrente e 0,799, 0,727 e 0,703 nel nuovo stadio TNM). set di convalida supportato questi risultati. Il nuovo sistema di stadiazione N dimostrato prestazioni prognostica uguale a quella del sistema TNM attuale e potrebbe quindi essere utilizzato come alternativa

Visto:. Choi YY, An JY, Katai H, Seto Y, Fukagawa T, Y Okumura , et al. (2016) A Linfonodo sistema di gestione temporanea per il cancro gastrico: A Tipo ibrida basata su topografica e sistemi numerici. PLoS ONE 11 (3): e0149555. doi: 10.1371 /journal.pone.0149555

Editor: Anthony W.I. Lo, Queen Mary Hospital, Hong Kong

Ricevuto: 6 Ottobre 2015; Accettato: 1 febbraio 2016; Pubblicato: 11 mar 2016

Copyright: © 2016 Choi et al. Questo è un articolo ad accesso libero distribuito sotto i termini della Creative Commons Attribution License, che permette l'uso senza restrizioni, la distribuzione e la riproduzione con qualsiasi mezzo, a condizione che l'autore originale e la fonte sono accreditati

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finanziamento:.. Gli autori non hanno alcun supporto o finanziamento di riferire

Conflitto di interessi:. Gli autori hanno dichiarato che non esistono interessi in competizione

Introduzione

nel campo del cancro gastrico, il quinto tumore più comune e una delle principali cause di decessi per cancro in tutto il mondo [1], e in particolare in Asia orientale [2,3], l'applicazione di adeguati sistemi di stadiazione è stato un problema ampiamente discusso in orientali e paesi occidentali. Il sistema di stadiazione corrente per il cancro gastrico si basa sulla misura del tumore primario, la portata di linfonodi (LN) metastasi, e la presenza di metastasi a distanza [4]. Sebbene la sosta per l'estensione del tumore primario (T stage) si basa sulla profondità di invasione tumorale nella parete gastrica, la sosta per la misura di LN metastasi (stadio N) è stato ricavato da un sistema basato sulla posizione anatomica un sistema basato su numerico [5,6]. Inoltre, all'interno di questo sistema numerico a base, il valore soglia del numero di linfonodi metastatici che definiscono la categoria pN è stato modificato. Lo scopo di questa conversione era prevedere la prognosi più accurato [7-9] ed effettuare più facilmente il confronto con precedenti classificazioni anatomiche a base [10]. Tuttavia, il sistema di stadiazione N numerico a base ha dei limiti, tra cui la mancanza di informazioni sulla misura anatomica della malattia e la sua discordanza tra pre e post-operatoria N messa in scena [11], in quanto non vi è alcun modo per determinare il numero di metastasi LNs prima a un'operazione; Inoltre, il sistema non può rappresentare l'estensione della dissezione LN nonostante l'uso di dissezione radicale LN (D2) come trattamento standard [6,12,13].

Lo stomaco è un organo a cui il sangue è fornita da cinque vasi principali (destra e arterie gastroepiploiche sinistra, destra e sinistra arterie gastriche, e breve arteria gastrica); pertanto, ha un sistema di rete linfatica abbondante e complicato [14]. Questa complessità del sistema di rete linfatica per il cancro gastrico impedisce l'uso di un sistema anatomico basato. Tuttavia, la posizione anatomica dei linfonodi metastatici è comunque importante, come le loro posizioni dipendono dalla localizzazione e la gravità del cancro primario nello stomaco; pertanto, deve essere considerato quando stadiazione del cancro gastrico. Pertanto, un sistema di stadiazione N alternativo che può semplicemente ed in particolare rappresentano l'estensione anatomica della malattia e fornire la prognosi accurata deve essere sviluppata. A tal fine, abbiamo riclassificato il LNS vicino allo stomaco e ha proposto un nuovo sistema di stadiazione per il cancro gastrico sulla base di una nuova categoria N.

Metodi

Il disegno dello studio e partecipanti

i dati provenienti da pazienti sottoposti a gastrectomia per carcinoma gastrico primario a Yonsei University Hospital tra il gennaio 2000 e dicembre 2010 sono stati rivisti. L'Institutional Review Board della Yonsei University Hospital ha accettato di esentare il consenso informato scritto dai partecipanti e approvato questo studio (4-2012-0798). Per validare il nuovo sistema di stadiazione, due ospedali in Giappone sono stati invitati a partecipare a questo studio: uno era il più grande centro di cancro in Giappone, del National Cancer Center (NCC) Ospedale (da gennaio 2000 a dicembre 2007), e l'altro era un volume medio centro, Tokyo University Hospital (TU, gennaio 2004 al dicembre 2010)

inclusione e criteri di esclusione

Tutti i pazienti sono stati patologicamente confermato di avere il cancro gastrico primario.. Chirurgia mini-invasiva, come la gastrectomia laparoscopica o robotica, è stato escluso, e sono stati esclusi i pazienti con eventuali metastasi a distanza (tra cui semina peritoneale e para-aortica LN metastasi). Ulteriori criteri di esclusione sono stati i seguenti: 1) i casi in cui le posizioni di LNs non sono stati divisi, 2) pazienti sottoposti a chemioterapia preoperatoria, e 3) pazienti con linfonodi metastatici di posizioni poco chiare. In definitiva, per un totale di 6025 pazienti sono stati arruolati in questo studio e analizzato. Nei set di validazione, i criteri erano identici per il set di NCC (n = 3443), e la chirurgia mini-invasiva è stato inoltre incluso nel set TU (n = 560).

L'entità della LN dissezione e trattamento post-operatorio

l'entità chirurgica di LN dissezione si è basata sulla classificazione giapponese di gastrico Carcinoma [10]. L'operatore diviso la posizione di ogni LN subito dopo l'operazione, secondo la classificazione giapponese [6,10,15], e il patologo recensione e segnalato lo stato di ogni LN. La terapia adiuvante è stato somministrato quando un paziente è stato diagnosticato con almeno fase II cancro gastrico, e la strategia standard della chemioterapia ha coinvolto un regime a base di 5-fluorouracile.

Classificazione dei gruppi LN sulla base di posizioni anatomiche

gruppi LN possono essere suddivisi grosso modo in gruppi LN perigastrici e gruppi LN extra-perigastrica (EP). Date le caratteristiche anatomiche dello stomaco, con piccola curva (LC) e una curvatura (GC) lati, si dividono LNs perigastrici in due gruppi: LC (1, 3, 5) e GC (2, 4SA, 4SB, 4d, 6 e omento). I restanti LNs, che si trovavano nella zona EP (eccetto l'area para-aortica) sono stati classificati come gruppo EP (Figura 1). Indipendentemente dal numero di linfonodi metastatici eventuali LN metastatico è stato coinvolto in un gruppo è stato considerato il gruppo corrispondente positiva per metastasi. Infine, abbiamo stratificato lo stato dei gruppi LN in quattro categorie: 1) nuovo N0, indicato da nessuna LN metastatico in qualsiasi gruppo; 2) nuova N1, indicato da uno LN positivo fra tre gruppi (LC positivo solo, GC positivo solo o EP positivo solo), indipendentemente dal numero; 3) nuova N2, indicato da due positivi dei tre gruppi (LC positivo + GC, LC positivo + EP, o GC positivo + PE), indipendentemente dal numero; e 4) nuovo N3, definito come risultati positivi per tutti e tre i gruppi (LC + GC + PE).

Una nuova classificazione proposta per il sistema di stadiazione N

Per determinare se questa nuova classificazione N potrebbe agire come un sistema N messa in scena, abbiamo confrontato le prestazioni prognostici con quelli della corrente sistema di stadiazione pN, il 7 ^{edizione del tumore-node-metastasi (TNM) da UICC [16]. La nuova classificazione N è stato combinato con l'attuale sistema di stadiazione Pt, e un nuovo sistema di stadiazione TNM è stato stabilito. Il nuovo sistema di stadiazione è stato confrontato con i risultati del sistema TNM corrente, tra cui substages.}

Analisi statistica

L'analisi di Kaplan-Meier è stata effettuata per valutare la sopravvivenza globale (OS). I dati di sopravvivenza è stato rappresentato come paziente significa sopravvivenza come non è stato sempre possibile calcolare la sopravvivenza mediana. Il log-rank test e rischi proporzionali di Cox modello sono stati utilizzati per confrontare il sistema operativo del nuovo sistema di stadiazione e il sistema di stadiazione TNM corrente. I valori kappa sono stati applicati per valutare il grado di conformità tra i due sistemi di stadiazione. Per confrontare le prestazioni prognostico di ciascun sistema di stadiazione, è stato utilizzato il Harrell C-index [17] (che misura la precisione predittiva di esito sopravvivenza). Un C-index di 1,0 indicato al 100% di precisione predittiva. In tutti i casi, una p
-value inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando il software IBM SPSS 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) e la versione software R 2.15.2 con il pacchetto "sopravvivenza".

Risultati

dati demografici dei pazienti

L'età media dei pazienti arruolati era 57,6 ± 11,8 anni, e il 33,6% era di sesso femminile (Tabella 1). Dei 6025 pazienti, 1387 (23,0%) sono stati sottoposti gastrectomia totale, e il numero medio di linfonodi recuperati era 40,7 ± 15,5. La distribuzione dei pT palco era simile ai rapporti recentemente pubblicati [18-20]. Il numero medio di linfonodi metastatici era 3,2 ± 7,4 (8,5 ± 10,1 nei pazienti con linfonodi positivi linfatici), ed il follow-up mediano è stato di 60 mesi.

Nel set di validazione, caratteristiche basali erano simili al set originale , tranne per l'estensione della gastrectomia: piloro-conservazione o casi gastrectomia prossimale erano più frequentemente eseguite in Giappone. Il periodo mediano di follow-up è stato di 77 mesi nel set NCC e 48 mesi nel TU impostati.

Caratteristiche del nuovo N classificazione

Se i numeri LN metastatici si sono limitati solo a quelli vicino l'area perigastrica, il numero medio di linfonodi metastatici era 3.6 ± 3.6, e se questa zona è stata ampliata all'area EP, il numero medio era 13,7 ± 11,9 (Tabella 2). Il numero medio di linfonodi metastatici secondo la nuova classificazione N erano 2.2 ± 1.9, 6.7 ± 5.2 e 17.5 ± 12.2 nel nuovo N1, N2 nuovo, e nuovi gruppi N3, rispettivamente. Le curve di Kaplan-Meier di OS per ogni combinazione dei gruppi LN basati sullo stato dimostrato che la nuova classificazione ha fornito una prognosi ben stratificato per cancro gastrico (fig 2A).

Confronto di sopravvivenza tra i nuovi stadi N per ciascuna pN fase

le differenze di sopravvivenza del paziente tra le nuove fasi N secondo pN fase (secondo 7 ^{edizione del TNM [16]) sono presentati in figura 2B, 2C, 2D e. Quando i numeri di LNs metastatici erano uno o due (pN1), il nuovo gruppo N2 ha avuto una prognosi peggiore rispetto al nuovo gruppo N1 (Fig 2b), con significatività statistica ( p <
0,001). Quando il numero di linfonodi metastatici era tra 3 e 6 (pN2), non vi era alcuna differenza significativa tra il nuovo N1 e N2 nuovi gruppi; tuttavia, la prognosi del nuovo gruppo N3 era peggiore del nuovo gruppo N2 e il nuovo gruppo N1 (Fig 2c; p =
rispettivamente 0,045 e 0,011,). Per pN3 (LNS metastatici ≥ 7), la prognosi del nuovo gruppo N3 era peggiore della nuova N1 e N2 nuovi gruppi (Fig 2d; p
< 0,001 per entrambi).}

relazione tra il nuovo sistema di stadiazione TNM e il 7 th sistema edizione

le distribuzioni dei pazienti della nuova classificazione N e il sistema di stadiazione TNM pN del 7 ^{edizione sono riportati nella tabella 3. il valore kappa tra la fase del pN delle TNM 7 th nuovi sistemi di classificazione N edizione ed è stato 0,803. Nel confronto tra le distribuzioni del nuovo sistema di stadiazione TNM (combinato pT fase della TNM 7 edizione con nuova classificazione N) e TNM 7 th sistema edizione, il valore kappa è risultato essere 0,856. Il numero di pazienti in ogni fase è stata ben distribuito in entrambi i sistemi di stadiazione.}

Confronto di prestazioni prognostica tra il nuovo sistema di stadiazione TNM ed il 7 edizione sistema

L'hazard ratio (HRS) per pN1, pN2, e pN3, rispetto al pN0, erano 2.5, 3.8 e 11.0, rispettivamente, nel corrente TNM 7 ^{° edizione. Nella nuova classificazione N, gli HR di nuova N1, N2 e N3, rispetto al nuovo N0, erano 2.6, 5.3 e 11.2, rispettivamente, che indica che il nuovo sistema di fase N mostra una distribuzione simile al sistema N stadiazione corrente (Tabella 4)
.}

Le ore di ogni Substage TNM (Ib, IIa, IIb, IIIA, IIIB, e IIIC), che sono stati confrontati con Ia, erano 2.1, 2.3, 4.5, 5.5, 9.3, e 19.3 nella corrente TNM 7 ^{th sistema edizione e 1.9, 2.9, 4.1, 6.4, 11.0, 20.2 e nel nuovo sistema di stadiazione TNM, rispettivamente. Nei set di validazione, le distribuzioni delle ore di ciascun Sottostadio erano simili tra il nuovo stadio TNM e la TNM 7 ° edizione.}

Secondo le curve di Kaplan-Meier, prognosi erano ben stratificato per ogni sottostadio, non solo nel set originale, ma anche nei set di validazione (Fig 3A a 3F). C-index di Harrell, che indica le prestazioni prognostico, era 0,799 (95% CI: 0,792-0,806) e 0,799 (95% CI: 0,792-0,806) nella TNM 7 ^{edizione e nuovo allestimento TNM sistemi, rispettivamente, e non vi era alcuna differenza significativa tra i due ( p
> 0,999; Tabella 5). Inoltre, il C-index del nuovo sistema di stadiazione TNM era paragonabile a quella del TNM 7 th edition per GC avanzato e GC LN-positive (0,726 e 0,703 per TNM 7 th edition vs
0,727 e 0,703 per il nuovo sistema di stadiazione TNM;. p =
rispettivamente 0,937 e 0,999,). I risultati di NCC e TU convalidate le prestazioni prognostica del nuovo sistema di stadiazione TNM ed erano quasi identica alla corrente TNM 7 th sistema edizione.}

Discussione

Gli attuali risultati suggeriscono che le nuove fasi più avanzate N indicavano una prognosi peggiore, anche per la stessa corrente stadio pN, implicando che la portata anatomica di metastasi linfonodali è un fattore importante per la prognosi gastrica cancro e deve essere applicato a sistemi di stadiazione del cancro gastrico. Pertanto, questo nuovo sistema di stadiazione, che riflette l'estensione anatomica della metastasi linfonodali, ha mostrato prestazioni prognostica uguale a quella del sistema TNM corrente; Inoltre, questi risultati sono stati convalidati da dati provenienti da altri centri in Giappone, sostenere questo sistema di stadiazione di recente proposto come una buona alternativa al sistema di stadiazione TNM corrente.

Il punto più interessante del nostro nuovo sistema affermando è la sua semplicità. Con il nuovo sistema di stadiazione, la fase N dipende solo dalla presenza di linfonodi metastatici in ogni gruppo (LC, GC, e EP), indipendentemente dal numero di linfonodi metastatici. Contando il numero di entrambe le LNs recuperati e metastatici è influenzato da patologi o tecnici patologia che scoprono e manipolare LNs nei campioni asportati [21], che è uno dei fattori legati alla fase di migrazione. Anche se questo problema può interessare anche il nuovo sistema di stadiazione, ci aspettiamo che questo nuovo sistema potrebbe ridurre eventuali variazioni o errori nel reporting e ridurre la migrazione fase, come contando tutti LNS non è necessario. Ad esempio, se vi è metastasi linfonodali in ciascuno dei tre gruppi (LC, GC, e EP), sarebbe sufficiente per accedere solo tre linfonodi, uno per ciascun gruppo, anziché effettuare un intero linfadenectomia. Inoltre, il nuovo sistema di stadiazione unifica rapporti stadiazione preoperatoria e postoperatorie nel cancro gastrico. Dato che è difficile misurare la presenza e il numero di LN metastatici preoperatoria con gli attuali strumenti radiologici [4,22,23], un sistema di stadiazione anatomo-base sarebbe più appropriato di un sistema di stadiazione N numerica, che richiede contando tutti LNs metastatici sospetti preoperatoria. Inoltre, si sospetta LN metastatico in un'immagine preoperatoria potrebbe infatti essere più LN metastatico. Di conseguenza, il sistema di stadiazione non è influenzato dal numero di linfonodi metastatici ed è influenzata solo dalla presenza di un LN metastatico in almeno uno dei tre gruppi (LC, GC o PE). Quindi, ci aspettiamo che il nostro sistema di stadiazione nuova proposta renderebbe più facile preoperatoria in scena, in particolare quando vi è una LN abbastanza grande da essere rilevato, e questo significherebbe anche che i risultati istologici sarebbero quelli della stadiazione preoperatoria.

Un altro vantaggio del nuovo sistema di stadiazione è che può rappresentare il grado di LN dissezione. Dopo un lungo dibattito sui vantaggi di D2 LN dissezione [24-28], è attualmente considerata la procedura operativa standard per paesi asiatici [6] ed è consigliato anche nei paesi occidentali [12,13] per il cancro gastrico avanzato. Tuttavia, l'attuale sistema di stadiazione numerico non rappresenta il grado di LN dissezione nella chirurgia del cancro gastrico, come D2 LN dissezione è basato su una prospettiva anatomica. Anche se l'attuale sistema TNM raccomanda che almeno 16 LNs dovrebbero essere valutati patologicamente [29], il numero di linfonodi non garantisce una dissezione D2 LN, come D1 LN dissezione occasionalmente può essere raggiunto per più di 16 LNs e viceversa. Con l'applicazione del nuovo sistema di stadiazione, l'estensione della LN dissezione si riflette automaticamente nel sistema di stadiazione, come EP LN dissezione deve essere eseguita quando si utilizza il nuovo sistema di stadiazione N
.

Il precedente classificazione giapponese [10], che guidato il trattamento a base di anatomia di cancro gastrico, a condizione di guida chirurgica diretta [4] e l'estensione anatomica della malattia necessario valutare attentamente cancro gastrico [30]. Al fine di raccogliere informazioni sulla misura anatomica del coinvolgimento LN, ogni stazione LN deve essere identificato ed etichettato prima della valutazione istopatologica. Questa procedura viene di solito eseguita dopo l'operazione, come il in blocco
rimozione dei linfonodi è il più importante principio oncologico deve essere mantenuta durante l'intervento chirurgico. Per questo motivo, l'identificazione e la classificazione delle stazioni LN potrebbero essere personale a criteri arbitrari seconda singoli chirurghi o patologi. Pertanto, le informazioni precise sullo stato LN potrebbe essere ambiguo, in particolare per LN 7, 8a, 9, e 11p, e solo informazione imperfetta possono essere disponibili nonostante un aumento del livello di complessità. Con questo possibile motivo, tra gli altri, il sistema di classificazione giapponese utilizza ora un sistema di stadiazione N numerico-based che si divide in classificazione [15] e le linee guida di trattamento [6]. La nostra nuova classificazione N è basato sulla localizzazione anatomica modificata LNs metastatici, che può rappresentare l'estensione anatomica della malattia. Questo nuovo sistema potrebbe diminuire le variazioni tra i chirurghi o patologi, fornendo informazioni essenziali sull'entità della LN metastasi identificando la posizione di ogni gruppo LN, come LC, GC, e le classificazioni EP sono inequivocabili. Di conseguenza, sarebbe facilitare la comunicazione accurata tra le istituzioni in tutto il mondo per quanto riguarda LN messa in scena, in quanto questo nuovo concetto è intuitivo e facile da capire che la classificazione originale giapponese
.

Il limite principale di questo studio è che i risultati attuali non sono stati convalidati in una popolazione occidentale; piuttosto, i risultati sono stati solo dai centri in Asia orientale. Per generalizzare questi risultati, la convalida da parte di paesi occidentali è essenziale, in quanto non solo l'epidemiologia e strategie di trattamento, ma anche la biologia del cancro gastrico nei pazienti asiatici e gli europei sono diversi [31-33]. Validazione in una popolazione occidentale può dare ulteriori indicazioni circa il valore potenziale del nuovo sistema di stadiazione N e forse consentire il consolidamento globale di LN stadiazione nel cancro gastrico.

Diversi sistemi di stadiazione alternativi per stimare l'entità della LN metastasi in gastrica il cancro sono stati proposti, come ad esempio il rapporto LN [34-38] (numero di linfonodi metastatici /numero di linfonodi recuperati) e la classificazione di Kiel [39], che tenta di riflettere le proprietà biologiche del tumore. Tuttavia, questi sistemi di stadiazione proposti effettivamente non possono risolvere i suddetti problemi con il sistema TNM corrente, visto che utilizzano la stessa staging numerico basato N. Inoltre, il sistema di rapporto di LN è stato criticato per i punti di taglio arbitrariamente determinati, e la classificazione di Kiel non è riuscito a essere convalidato da recenti studi dello stesso paese [40]. Il nostro nuovo sistema LN stadiazione è intuitivo e semplice, in grado di fornire una migliore comunicazione tra istituzioni mondo, possono essere utilizzati nella stadiazione preoperatoria, e può rappresentare l'estensione della LN dissezione e l'estensione anatomica della malattia. Inoltre, i nostri risultati dimostrano che offre notevoli prestazioni prognostica con la convalida. Questo nuovo sistema di stadiazione N può essere una valida alternativa agli attuali sistemi di stadiazione numerici basati per il cancro gastrico.

Conclusione

Il nostro nuovo sistema di classificazione N per il cancro gastrico, che si basa sulla localizzazione anatomica modificata , è semplice, intuitivo, ragionevole, facile da applicare nella pratica clinica, e potrebbe migliorare la comunicazione tra i team di cancro gastrico e centri. L'applicazione del nostro sistema può risolvere i problemi inerenti gli attuali sistemi di stadiazione N numerici. Di conseguenza, si suggerisce che il nostro sistema di stadiazione può essere una buona alternativa per la stadiazione del cancro gastrico.

Informazioni Sostenere il trasferimento File S1. set di dati clinici dei pazienti
doi:. 10.1371 /journal.pone.0149555.s001
(XLSX)

Ringraziamenti

Gli autori ringraziano il signor Dong-Su Jang, Research Assistant , Dipartimento di Anatomia, Yonsei University college of Medicine, Seoul, Corea, per un aiuto con le figure, e il signor Junki Mizusawa, multi-istituzionale Clinical Trial Support center, National Cancer center di Tokyo, in Giappone, per un aiuto con le analisi statistiche.

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