Blodprov för mikrobiellt DNA kan varna för cancer

En ny studie publicerad i tidskriften Natur den 11 mars, 2020, kan förändra den för närvarande uppfattningen om cancer orsak och diagnos. Forskarna har kommit med en ny teknik för att upptäcka förekomst och typ av cancer genom att titta på mikrobiellt DNA som cirkulerar i blodet hos den som screenas.

Cancer är en sjukdom som beror på mutationer i generna hos organismen som påverkas av den. Dessa mutationer resulterar i dysreglering av de inblandade cellerna, stänga av program som modulerar celltillväxt och proliferation, eller som bildar tumörer.

Dock, all mänsklig cancer orsakas inte av mutationer i det mänskliga genomet ensam. Till exempel, bukspottskörtelcancer är oftast värd för mikrober som bryter ner de mest använda kemoterapiläkemedlen hos dessa patienter, vilket framgår av en studie från 2017 i tidskriften Science. Detta fick forskaren Gregory Poore att fortsätta mikrobernas roll i olika cancerformer.

Tillsammans med experter inom olika discipliner, forskarna undersökte flerskiktade interaktioner som uppstår mellan tumörer och mängden mikrober som lever på och i människokroppen. Seniorforskaren Rob Knight sa:"Nästan alla tidigare cancerforskningsinsatser har antagit att tumörer är sterila miljöer och ignorerade det komplexa samspelet mänskliga cancerceller kan ha med bakterierna, virus och andra mikrober som lever i och på våra kroppar. Antalet mikrobiella gener i våra kroppar är betydligt fler än antalet mänskliga gener, så det borde inte vara förvånande att de ger oss viktiga ledtrådar till vår hälsa. "

Att upptäcka cancer i sina tidigaste stadier från en enkel blodprovning är målet för flera företag som för närvarande utvecklar "flytande biopsier" för att upptäcka cirkulerande tumör -DNA från mänskligheten. Nu har UC San Diego -forskare visat att de kan avgöra vem som har cancer, och vilken typ, baserat på en avläsning av mikrobiellt DNA som finns i deras blod. Bildkredit:Szabolcs Borbely / Shutterstock

Mikrober associerade med tumörer

Det första steget var att undersöka data om mikrobiella gener som finns i The Cancer Genome Atlas, som är en massiv databas med tumörassocierade genomdata som samlats in från tusentals tumörer och underhålls av National Cancer Institute. Forskarna säger att deras är första gången forskare har försökt identifiera mikrobiellt DNA från mänsklig genomisk data i en så imponerande skala.

De undersökte över 18, 000 prover av mänskliga tumörer, taget från nästan 10, 500 patienter med 33 olika typer av tumörer. De försökte hitta distinkta mönster av mikrobiella gener associerade med specifika tumörer. Några är redan kända, såsom kopplingen mellan HPV (humant papillomvirus) och livmoderhalscancer, huvud, och nacke, eller det av Fusobacterium arter med cancer i tarmen.

Forskarna plockade också upp många nya mikrobiella mönster som kunde skilja en cancertyp från en annan. Ett exempel är det Faecalibacterium , en art som kan plocka ut tjocktarmscancer från andra tumörtyper.

Forskarna kom därmed fram till en förståelse för hur mikrobiomet för tusentals cancerprover ser ut. Nästa steg var att använda kraften i maskininlärning för att se om något av dessa mikrobiella mönster var specifikt för cancer av vissa typer. De utbildade sina maskininlärningsprogram för att plocka upp sådana specifika associationer och använda dem för att diagnostisera cancertypen. De testade sedan sina hundratals modeller och fann, till deras tillfredsställelse, att de kunde identifiera typen av cancerbaserad enbart på det mikrobiella DNA:t i blodet.

Tidig upptäckt av cancer

Nästa steg, för forskarna, var att eliminera avancerad cancer från datamängden. Programmet kunde fortfarande skilja många typer av cancer i steg I och II endast baserat på mikrobiella data. Forskarna genomförde sedan strikta förfaranden för att sanera bioinformatikdata, vilket innebär att över 90% av mikrobiell data togs bort. Ändå, maskinen identifierade korrekt många tidiga cancerformer efter typ.

Testar det

I en pilotstudie, forskarlaget tog blodprov från cirka 100 patienter med tre typer av cancer, inklusive cirka 60, 25, och 15 patienter, alla med prostata, lunga, och melanomcancer. De använde sina skräddarsydda verktyg för att säkerställa att data var så tillförlitliga som möjligt genom att eliminera förorenande avläsningar. De tog sedan avläsningar av den mikrobiella profilen för vart och ett av blodproven.

Att jämföra dessa profiler med varandra och med plasmaproven från cirka 70 sjukdomsfria frivilliga, teamet fann att deras maskininlärningsmodeller skulle kunna skilja personer med cancer från dem utan det, i de flesta fall. Det är, de kunde hämta 86% av personer med lungcancer samtidigt som de utesluter lungsjukdom korrekt hos alla individer som är negativa för detta tillstånd. De kunde också skilja mellan alla typer av cancer. Till exempel, de kunde med rätta berätta i 81% av fallen om patienten hade lungcancer eller prostatacancer.

Medförfattare Sandip Pravin Patel säger, "Förmågan, i ett enda blodrör, att ha en omfattande profil av tumörens DNA (natur) samt DNA:t av patientens mikrobiota (vård), så att säga, är ett viktigt steg framåt för att bättre förstå värd-miljö-interaktioner vid cancer. "Han förklarar att det är möjligt att använda detta tillvägagångssätt för att hålla reda på hur tumörens genom och mikrobiota förändras med tiden, Därmed används den inte bara som ett diagnostiskt utan som ett övervakningsverktyg för långsiktig uppföljning av behandlingens effekt.

Han fortsätter, "Detta kan få stora konsekvenser för vården av cancerpatienter, och vid tidig upptäckt av cancer om dessa resultat fortsätter att hålla i ytterligare tester. "

Bättre än det gamla?

Patel förklarar att de flesta cancerformer idag bara kan diagnostiseras genom kirurgisk biopsi, vilket innebär att ta bort en bit av den misstänkta tumören och få den undersökt av experter. Diagnosen baseras på de molekylära markörerna som är specifika för varje typ av cancer. Problemet med detta tillvägagångssätt är att det är invasivt, tar tid, och är dyrt.

Nyligen, flytande biopsier har utvecklats för många av dessa cancerformer. Här används ett blodprov för att detektera specifika mutationer i mänskligt DNA som finns i omlopp för att diagnostisera specifika tumörer. Medan blodmarkörer (mestadels molekyler som finns på ytan av tumörceller) redan används för att diagnostisera och övervaka vissa tumörer, genetiska markörer är relativt nya. De används i vissa tumörer för att spåra sjukdomsförloppet, men deras användning för tumördiagnos är inte godkänd av Food and Drug Administration (FDA).

Orsaken är den dåliga noggrannheten hos dessa test för att skilja mellan normala variationer i mänskliga gener och den verkliga förekomsten av mutationer vid tidig cancer. Inte bara så, säger Patel, "de kan inte upptäcka cancer där mänskliga genomiska förändringar inte är kända eller inte kan upptäckas."

Detta innebär att flytande biopsier sannolikt kommer att ha en hög andel falskt negativa, särskilt för sällsynta tumörer. Om mutationshastigheten är låg, och antalet skjulceller är också lågt, chansen att ta upp mutationen är faktiskt få. Således, patienten kan mycket väl få veta att det inte finns några tecken på cancer trots att det finns en tumör.

Det aktuella testet som är baserat på detektion av mikrobiellt DNA snarare än tumör -DNA, är att det återspeglar mer märkbara förändringar eftersom, till skillnad från människans DNA -enhetlighet i alla vävnader i människokroppen, mikrobiella DNA -profiler varierar oerhört från vävnad till vävnad. Således, snarare än att hoppas på att få upp en av de relativt sällsynta förändringarna i mänskligt DNA för att diagnostisera en tumör, det är lättare att fånga upp förändringar i det mikrobiella DNA som exakt kan återspegla förekomsten av cancer såväl som deras typ, tidigare i tumörbildningsprocessen, jämfört med flytande biopsier, åtminstone i sitt nuvarande skede. Detta är också sant om cancer som inte har genetiska mutationer som för närvarande kan detekteras med hjälp av flytande biopsier.

Begränsningar

Den nuvarande plattformen kan fortfarande returnera falska negativ, säger forskarna, men de förfinar sitt tillvägagångssätt med mer data för att öka noggrannheten i förutsägelser. En annan fara med detta tillvägagångssätt är överdiagnostik av tumörer eller en hög falsk positiv frekvens.

Och för det tredje, många mutationer är inte cancer men är relaterade till ålder eller är av den typ som löser sig spontant. Faktiskt, utan det mikrobiella DNA -testet, individen skulle aldrig veta om dem alls. Även vissa tidiga cancerformer är inte riktigt värda behandling. Som ett resultat, Det är viktigt att komma ihåg att screening och diagnos av cancer tidigt inte alltid krävs. Behovet av sådana procedurer bör avgöras av en läkare.

Positiva mikrobiella avläsningar bör inte heller ses som cancer, såvida inte ytterligare tester görs för att bekräfta att en tumör är närvarande, bestämma dess typ och plats.

Framtiden

Teamet ser fram emot att utveckla ett FDA-godkänt test för att diagnostisera cancer.

För att uppnå detta, de måste profilera de "normala" mikrobiella mönstren bland friska människor i många olika populationer. För det andra, de måste avgöra om de mikrobiella signaturerna som finns i dödt blod återspeglar förekomsten av döda, leva, eller öppna mikrober. Detta är viktigt för att utveckla ett mer exakt tillvägagångssätt.

De preliminära resultaten måste valideras i en större befolkning med en mycket större variation av patienter, vilket innebär en hög kostnad i förskott. För att nå sina mål, laget har lämnat in patentansökningar och startat ett företag som heter Micronoma.

Konsekvenserna

Forskarna påpekar att även om mikrobiologer vanligtvis använder dekontamineringsprotokoll i sitt arbete, det är inte en vanlig praxis i cancerstudier. De hoppas att denna studie kommer att ändra tyngdpunkten inom cancerbiologi, genom att göra cancerforskare mer medvetna om mikroberna i människokroppen.

För det andra, det kan hjälpa till att driva det nya fältet av cancerassocierade blodmikrobiomer framåt i terapi, hjälper till att förstå vad mikroberna gör vid cancer och om de kan användas för att behandla dessa tillstånd. Och i så fall, nästa fråga är om de kan tillhandahållas eller efterliknas för att behandla cancer mer framgångsrikt.

• Immunsuppressiv behandling ökar inte risken för vulva- eller vaginal cancer hos kvinnor med IBD
• Mikrobiellt DNA i blodet kan hjälpa till att identifiera vem som har cancer