Studie visar hur tarmbakterier kan dämpa effekten av strålbehandling

En studie som leds av Ludwig Chicago meddirektör Ralph Weichselbaum och Yang-Xin Fu vid University of Texas Southwestern Medical Center har visat hur bakterier i tarmen kan dämpa effekten av strålbehandling, en behandling som erhållits av ungefär hälften av alla cancerpatienter. Deras resultat visas i det aktuella numret av Journal of Experimental Medicine .

Vår studie identifierar två familjer av tarmbakterier som stör strålbehandling hos möss och beskriver mekanismen genom vilken en metabolit de producerar- en kortkedjig fettsyra som kallas butyrat- undergräver behandlingen. "

Ralph Weichselbaum, Ludwig Chicago meddirektör

En mängd olika kommensala bakterier bor i människokroppen, särskilt tarmen, där de deltar i viktiga fysiologiska processer som sträcker sig från matsmältning till reglering av immunsystemet. Många studier har visat att tarmmikrober också har ett stort inflytande på cancerterapier, framför allt immunterapier.

Eftersom joniserande strålning är känt för att aktivera antitumörimmunsvar, Kaiting Yang, en postdoktor i Weichselbaums laboratorium, undersökt hur antibiotika påverkar utfallet av tumörstrålbehandling.

Dessa studier visade att vankomycin, ett antibiotikum mot grampositiva bakterier, en av två stora klasser av bakterier, förbättrade svar på tumörbestrålning hos möss. Gentamycin, som riktar sig mot gramnegativa bakterier, hade inte den effekten. Det visade sig att vankomycins decimering av två familjer av grampositiva tarmbakterier-; Lachnospiraceae och Ruminococcaceae -; var närmast associerad med det förbättrade svaret. Ytterligare analys visade att en minskning av halterna av butyrat, en metabolit som produceras av dessa bakterier, följde med effekten.

När Lachnospiraceae introducerades i möss helt utan bakterier, effekten av strålning på deras tumörer minskade särskilt och det dämpade svaret motsvarade en systemisk ökning av butyratnivåer. Injektionen av butyrat direkt i tumörer hade en liknande dämpande effekt på strålbehandling.

Eftersom butyrat inte direkt skyddade tumörerna från strålning, forskarna riktade sin uppmärksamhet mot det immunsvar som framkallats av strålbehandling. Deras experiment avslöjade att butyrat stör aktiveringen av cytotoxiska (eller mördare) T -celler, immunceller som riktar sig mot cancerceller och som är kända för att attackera tumörer efter strålbehandling.

Tidigare studier ledda av Weichselbaum och Fu har visat att bestrålning aktiverar en signalväg i en annan immuncell-; den dendritiska cellen, som kan döda T -celler för att attackera tumörer. Denna biokemiska väg, styrs av ett protein som heter STING, ökar dendritiska cellers produktion av immunstimulerande faktorer som kallas typ 1-interferoner (IFN-I), vilket ökar deras aktivering av mördare T -celler.

Weichselbaum, Fu, Yang och kollegor visar i den aktuella studien att butyrat hämmar ett steg i den biokemiska signalkaskaden som kopplar STING-aktivering till produktionen av IFN-I. Genom att lägga till ett IFN-I till tumörer som samtidigt injicerades med butyrat återställdes de terapeutiska effekterna av strålbehandling hos mössen.

Deras resultat bekräftar och lägger till dem från en studie publicerad av andra forskare i Journal of Clinical Investigation i december 2019, som också visade att butyrat äventyrar aktiveringen av mördare T -celler av dendritiska celler efter tumörbestrålning.

Den aktuella studien har också en omedelbar klinisk relevans. Forskarna fann att nivåerna av andra fördelaktiga bakterier ( Akkermansia och Lactobacillus) ökning i tarmen och inom tumörer hos möss efter vankomycinbehandling. Detta tyder på att butyratutarmning kanske inte är den enda mekanismen bakom den observerade förbättringen av svar på strålbehandling:antibiotikabehandling kan också påverka mikrobiomet på andra sätt för att stödja immunsvar som framkallas av strålbehandling.

"Våra resultat ger ledtrådar till utvecklingen av nya strategier för att förbättra patientens svar på strålbehandling, "sade Weichselbaum." Detta inkluderar den specifika inriktningen på särskilda typer av tarmbakterier som producerar butyrat-; när vi har en bättre förståelse för de olika sätten på vilka dessa mikrober interagerar med immunsystemet och cancerterapier. "

• Allarity Therapeutics tillkännager planer för att testa antiviral aktivitet av stenoparibläkemedel
• Neonatal antibiotikaxponering kopplad till minskad vikt och längd hos pojkar