Lo studio mostra come i batteri intestinali possono attenuare l'efficacia della radioterapia

Uno studio condotto dal co-direttore di Ludwig Chicago Ralph Weichselbaum e Yang-Xin Fu del Southwestern Medical Center dell'Università del Texas ha dimostrato come i batteri nell'intestino possono indebolire l'efficacia della radioterapia, un trattamento ricevuto da circa la metà di tutti i malati di cancro. I loro risultati appaiono nell'attuale numero del Giornale di Medicina Sperimentale .

Il nostro studio identifica due famiglie di batteri intestinali che interferiscono con la radioterapia nei topi e descrive il meccanismo con cui un metabolita che producono, un acido grasso a catena corta chiamato butirrato, mina la terapia".

Ralph Weichselbaum, Ludwig Chicago Co-Direttore

Un'ampia varietà di batteri commensali abita il corpo umano, in particolare l'intestino, dove partecipano a importanti processi fisiologici che vanno dalla digestione alla regolazione del sistema immunitario. Molti studi hanno dimostrato che i microbi intestinali hanno anche una profonda influenza sulle terapie contro il cancro, in particolare immunoterapie.

Poiché è noto che le radiazioni ionizzanti attivano le risposte immunitarie antitumorali, Kait Yang, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Weichselbaum, ha esaminato come gli antibiotici influenzano gli esiti della radioterapia del tumore.

Questi studi hanno dimostrato che la vancomicina, un antibiotico contro i batteri gram-positivi, una delle due grandi classi di batteri, risposte migliorate all'irradiazione del tumore nei topi. Gentamicina, che colpisce i batteri gram-negativi, non ha avuto questo effetto. Si è scoperto che la decimazione da parte della vancomicina di due famiglie di batteri intestinali gram-positivi; Lachnospiraceae e Ruminococcaceae -;era più strettamente associato al miglioramento della risposta. Ulteriori analisi hanno rivelato che un calo dei livelli di butirrato, un metabolita prodotto da questi batteri, accompagnato l'effetto.

quando Lachnospiraceae sono stati introdotti in topi completamente privi di batteri, l'effetto delle radiazioni sui loro tumori era notevolmente diminuito e la risposta attenuata corrispondeva a un aumento sistemico dei livelli di butirrato. L'iniezione di butirrato direttamente nei tumori ha avuto un effetto di smorzamento simile sulla radioterapia.

Poiché il butirrato non proteggeva direttamente i tumori dalle radiazioni, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione alla risposta immunitaria suscitata dalla radioterapia. I loro esperimenti hanno rivelato che il butirrato interferisce con l'attivazione delle cellule T citotossiche (o killer), cellule immunitarie che prendono di mira le cellule tumorali e sono note per attaccare i tumori dopo la radioterapia.

Precedenti studi condotti da Weichselbaum e Fu hanno dimostrato che l'irradiazione attiva una via di segnalazione in un'altra cellula immunitaria:la cellula dendritica, che può indurre le cellule T killer ad attaccare i tumori. Questa via biochimica, controllato da una proteina chiamata STING, aumenta la produzione da parte delle cellule dendritiche di fattori immunostimolanti noti come interferoni di tipo 1 (IFN-I), che aumenta la loro attivazione delle cellule T killer.

Weichselbaum, Fu, Yang e colleghi mostrano nell'attuale studio che il butirrato inibisce una fase della cascata di segnali biochimici che collega l'attivazione di STING alla produzione di IFN-I. L'aggiunta di un IFN-I ai tumori iniettati contemporaneamente con butirrato ha ripristinato gli effetti terapeutici della radioterapia nei topi.

I loro risultati confermano e si aggiungono a quelli di uno studio pubblicato da altri ricercatori nel Journal of Clinical Investigation nel dicembre 2019, che ha anche mostrato che il butirrato compromette l'attivazione delle cellule T killer da parte delle cellule dendritiche dopo l'irradiazione del tumore.

L'attuale studio ha anche una rilevanza clinica immediata. I ricercatori hanno scoperto che i livelli di altri batteri benefici ( Akkermansia e lattobacilli) aumento nell'intestino e all'interno dei tumori dei topi dopo il trattamento con vancomicina. Ciò suggerisce che l'esaurimento del butirrato potrebbe non essere l'unico meccanismo alla base del miglioramento osservato nelle risposte alla radioterapia:il trattamento antibiotico potrebbe anche influenzare il microbioma in altri modi per supportare le risposte immunitarie suscitate dalla radioterapia.

"I nostri risultati offrono indizi per lo sviluppo di nuove strategie per migliorare le risposte dei pazienti alla radioterapia, " ha detto Weichselbaum. "Ciò include il targeting specifico di particolari tipi di batteri intestinali che producono butirrato, una volta che avremo una migliore comprensione dei vari modi in cui questi microbi interagiscono con il sistema immunitario e le terapie contro il cancro".

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