PLOS ONE: Frekvensrisk och varaktighet risk Relationer mellan Aspirin användning och Gastric Cancer: en systematisk genomgång och meta-analys

Abstrakt

Bakgrund

Även tidigare metaanalyser har antytt ett samband mellan aspirin användning och risken för magcancer, är aktuell bevis inkonsekvent. Dessutom är det fortfarande oklart om det finns frekvens risk och varaktighet risk relationer och om en tröskel på effekt föreligger.

Metoder

Vi identifierade studier genom att söka MEDLINE och PubMed databaser och granska relevanta artiklar . Vi härledde sammanfattning riskestimat som använder fasta effekter eller slumpmässiga effekter modell baserad på homogenitet analys. Dos-responsmetaanalys utfördes genom linjär trend regression och begränsad kubisk spline regression. Potential heterogenitet testades med hjälp av Q
statistik och kvantifieras med I
^{2 statistik. Subgruppsanalyser och Galbraith tomter användes för att undersöka de potentiella källorna till heterogenitet. Publication bias utvärderades med tratt tomter och kvantifieras av Begg s och Egger test.}

Resultat

Femton studier ingick i denna metaanalys. Det var en övergripande 29% minskad risk för magcancer motsvarande aspirin användning (RR = 0,71, 95% CI 0,60-0,82). Vi hittade det finns olinjära varaktighet risk relationer frekvens risk och linjära mellan aspirin användning och magcancer. En monotont minskande förhållande observerades endast för lågfrekventa (≤4.5 ggr /vecka) aspirin intaget (10% minskad risk för en gångs skull /vecka, 19% för två gånger /vecka och 29% för 4,5 gånger /vecka), och tröskeln frekvensen av aspirin användning är 4,5 gånger per vecka. Beträffande de med varaktighet aspirin användning, det fanns en tendens till starkare riskreduktion för magcancer längre aspirin användning (10% minskad risk för 4 år, 19% för 8 år och 28% under 12 år), och ingen varaktighet tröskel var observerade.

Slutsats

Våra resultat tyder på att den långsiktiga (≥4 år) och lågfrekventa (1-4,5 gånger per vecka) aspirin användning i samband med en statistiskt signifikant, dos- beroende minskning av risken för magcancer

Citation. Ye X, Fu J, Yang Y, Gao Y, Liu L, Chen S (2013) Frekvens-risk och varaktighet risk Relationer mellan Aspirin användning och gastric cancer: en systematisk genomgång och meta-analys. PLoS ONE 8 (7): e71522. doi: 10.1371 /journal.pone.0071522

Redaktör: Irina V. Lebedeva, Enzo Life Sciences, Inc., USA

Mottagna: 19 mars 2013, Accepteras: 28 juni 2013, Publicerad: 30 juli 2013

Copyright: © 2013 Ye et al. Detta är en öppen tillgång artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt den ursprungliga författaren och källan kredit

Finansiering:. Detta arbete stöddes av medel från internationella samarbetsprojekt i Guangzhou Science and Technology Bureau (nr 2011J5200017). Finansiären hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut att publicera, eller beredning av manuskriptet

Konkurrerande intressen:.. Författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen finns

Introduktion

Fram till mitten av 1990-talet, magsäckscancer har varit den vanligaste orsaken till dödsfall i cancer i världen [1]. Även priserna har successivt minskat de senaste årtiondena och magcancer har blivit en relativt sällsynt cancer i Nordamerika och de flesta delar av Afrika [2], är det fortfarande utbredd i östra Asien, Östeuropa och Sydamerika. Därför förblir magcancer den fjärde vanligaste cancerformen och den näst vanligaste orsaken till dödsfall i cancer i världen, som av 2008 [2], [3]. Det är väl känt att tidig diagnos av magcancer effektivt kan förbättra prognosen, men sjukdomen är ofta kliniskt tyst på ett tidigt stadium, och i de flesta länder, har patienter avancerade stadier vid diagnos [4]. Dessutom är alla stadier fem års relativ överlevnad endast 26% i vita amerikaner och 27% i afroamerikaner [5]. Därför är oerhört viktigt för folkhälsan primär prevention av magcancer.

Gastric cancer är en flerstegs och multifaktoriell process, även om dess etiologi inte är helt klarlagd. Flera studier [6] - [11] har visat att aspirin och andra icke-steroida anti fl ammatory läkemedel (NSAID) har associerats med en minskad risk för magcancer. Den kemopreventiva effekten av NSAIDs har tillskrivits deras inhibering av cyklooxygenas (COX) -2, de enzymer som ansvarar för syntesen av prostaglandiner. COX-2 har rapporterats vara överuttryckt i flera gastrointestinala maligniteter, inklusive magcancer, och deltar i flera viktiga cellulära aktiviteter, såsom celltillväxt, apoptos, och angiogenes [12], [13]. Vissa studier tyder på att det finns andra anticarcinogenic mekanismer NSAID, såsom induktion av apoptos genom COX-oberoende vägar och uppreglering av tumördämpande gener [14] - [16].

Några kvantitativa omdömen epidemiologiska studier rapporterade ett omvänt samband mellan aspirin användning och magcancer [6] - [10], medan en annan metaanalys fann ingen signifikant samband med acetylsalicylsyra använd [11]. Den bristande överensstämmelsen av rapporterna kan tillskrivas flera faktorer, bland annat ålder, kön, ras, socioekonomisk status, studiedesign, platser av cancer, provkällor, och geografiska områden. Därför är det nödvändigt att justera för dessa felkällor vid bedömningen av risk ratio (RR) eller oddskvoten (OR) för aspirin användning och magcancer. Dessutom har ingen av de tidigare kvantitativa recensioner fokuserade på relationerna frekvens risk och varaktighet risk mellan aspirin användning och gastric cancerrisken. I denna studie identifierade vi systematiskt fall-kontrollstudier och kohortstudier i frågan publicerade fram till februari 2013. Vi genomförde därefter en dos-respons meta-analys för att utvärdera tröskeleffekt mellan acetylsalicylsyra intag och risken för magcancer, så att vägleda rationell användning av acetylsalicylsyra som kemopreventivt medel mot magcancer.

Metoder

sökstrategi

meta-analys genomfördes efter de riktlinjer PRISMA och checklista PRISMA var listade i tabell S1 [17]. Vi sökt Medline och Pubmed, från januari 1980 till februari 2013 med följande söknings villkor: [aspirin eller NSAID eller "icke-steroida anti fl ammatory droger '] och [' magcancer" ELLER "magcancer" ELLER "gastric tumör" ELLER " mage tumör "OR'gastric carcinoma" eller "mage cancer ']. Dessutom har referenslistor i alla hämtade artiklar och tidigare systematiska granskningar kontrolleras ytterligare berättigade publikationer. Vi begränsade vår sökning till studier utförda på humanstudier och publicerats på engelska.

inkludering och exkludering kriterier

Två granskare (XH Ye och JJ Fu) oberoende identifierade artiklar berättigar till en fördjupad undersökning med följande inklusionskriterier och uteslutningskriterier. De inklusionskriterier krävs studier för att: (i) har en fall-kontroll, kohort eller randomiserad kontrollerad studie (RCT) studiedesign; (Ii) tillhandahålla information om aspirin användning i samband med magcancer behandlas separat från andra NSAID; och (iii) rapporterar en uppskattning av förening som RR och deras 95% konfidensintervall (CI), eller tillräckligt med information för att beräkna dem. Studier uteslöts om: (i) studier var tvärsnittsundersökningar, fallrapporter, översiktsartiklar, ledare, och kliniska riktlinjer; (Ii) de gjordes i populationer med specifika precancerous sjukdomar (t.ex. adenom) och reumatoid artrit. När flera artiklar rapporterade samma studiepopulationen, ingår vi bara den senaste och informativ publikation som uppfyllde inklusionskriterierna. Eventuella avvikelser på artiklar värda integration mellan granskare löstes genom en konsensusmöte av tre författare (XH Ye, JJ Fu, och SD Chen).

Dataextrahera

Två utredare (XH Ye och JJ Fu) granskat och extraherade data oberoende genom att använda ett standardiserat formulär, och sedan dubbelkontrolleras data tillsammans. Meningsskiljaktigheter löstes med konsensus. För varje försök extraherade vi information om den första författarens namn, studera plats, utgivningsår, studiedesign, provkällor, antal försökspersoner, platsen för cancer, justerade faktorer, definition av aspirin användning, frekvens och varaktighet aspirin användning, diagnosmetod RR (approximeras av eller för fall-kontrollstudier) och motsvarande 95% CI för regelbunden acetylsalicylsyra användning eller alternativt någon användning. Under hela detta dokument, är RR används för att hänvisa till alla riskuppskattningar inklusive de yttersta randområdena och HRs.

Statistisk analys

Heterogenitet bland studier testades med användning av Cochrane Q statistik (signifikant vid P
< 0,1) och kvantifieras med i
två statistik som beskriver variationen av inflytande som är hänförliga till heterogenitet mellan studier [18], [19]. Subgruppsanalyser utfördes enligt studiedesign (fall-kontroll, kohortstudier eller RCT), platser av cancer (magmunnen eller noncardia), provkällor (populationsbaserade eller sjukhusbaserad), geografisk region (USA, Europa och Asien), helicobacter pylori
( H. pylori
) infektion (ja eller nej) och justeringar för covariates, så att utforska källan till heterogenitet. Galbraith tomter för att visualisera effekten av enskilda studier på den totala homogenitet [18]. I avsaknad av individuell heterogenitet, kan vi förvänta oss alla punkter ligga inom förtroende gränser.

närvaro och effekten av publikationsbias utvärderades genom visuell inspektion av Begg s tratt tomt och testas av Begg test och Egger s test (signifikant vid P Hotel < 0,1) [19], [20]. Dessutom var trim-och fyllningsmetod som används för att justera riskestimaten när tester för publikationsbias var statistiskt signifikanta [21].

Alla relativa risker slogs samman med antingen fasta effekter modell eller slumpmässiga effekter modell, beroende på den totala heterogenitet bland studier (fast om P Hotel > 0,1, slumpmässigt om P
≤0.1). För att härleda sambanden frekvens risk och varaktighet risk mellan aspirin användning och magcancer, genomförde vi skiktad analys och dos-responsanalys på frekvens och varaktighet aspirin användning. Dos-responsmetaanalyser utfördes med användning av linjär trend regression och begränsad kubisk spline regression, att välja den bästa lutande modell [22], [23]. Den utgick från uppgifter inklusive RR och motsvarande 95% CI, antal fall och icke-fall, och medianen av aspirin förbrukningsnivåer för varje jämförelsegruppen. När intervaller av aspirin kategorier rapporterats, var mittpunkten av angivet intervall. För den öppna övre intervallet använde vi 1,2 gånger sin nedre gräns [24].

Alla statistiska analyser genomfördes med hjälp av Stata statistisk programvara version 10.0. De Metan, metabias, metafunnel, metatrim och galbr kommandon användes för meta-analytiska förfaranden (Command S1). Dessutom har kommandot rc_spline används för att skapa spline kovariater och glst kommando användes för att passa den linjära eller icke-linjära dos-responsmodeller (Command S1).

Resultat

Kännetecken för studier

litteratursökning och studieurvalsprocessen visas i Figur 1. Vi identifierade initialt 830 potentiellt relevanta studier. Baserat på scanning av rubriker och sammanfattningar var 805 artiklar undantagna. Efter att ha läst den fullständiga texten av de återstående studierna och exklusive 4 dubbla rapporter [25] - [28], 15 studier [10], [29] - [42] ingick i den slutliga analysen. Studierna omfattade 8 fall-kontrollstudier [29] - [36] på totalt 4437 fall, 5 kohortstudier [10], [37] - [40] på totalt 2340 fall och 2 RCT studier [41], [42] på totalt 91 fall. Nio av dessa studier genomfördes i USA [10], [33] - [36], [38] - [41], medan fem var i Europa [30] - [32], [37], [42] och endast en i Asien [29]. De viktigaste egenskaperna och resultaten av undersökningar på aspirin och risken för magsäckscancer ges i tabell S2 (någonsin använda kontra nonuse), Tabell S3 (användningsfrekvens), och tabell S4 (användningstiden).

Ända använder kontra nonuse av aspirin använda

Den totala RR för magcancer för aspirin användning var 0,71 (95% CI 0,60-0,82), och en del heterogenitet observerades (i ^{2 = 75,5%, P för heterogenitet = 0,000; Figur 2). Vi genomförde skiktade analyser för att bedöma heterogenitet mellan subgrupper definierade av studiedesign, cancerform, provkällan, geografiskt område, och H. pylori
infektion (Tabell 1). De uppskattningar som inte väsentligt skiljer sig från de övergripande ettor och ingen signifikant heterogenitet hittades för någon av de stratifieringsvariabler beaktas. Dessutom genomförde vi skiktade analyser för att bedöma källor heterogenitet mellan subgrupper definierade av justeringar för viktiga riskfaktorer (tabell 2). Inga signifikanta skillnader hittades mellan studier med och utan justering för BMI, rökning, alkohol, grönsaker och frukt konsumtion och övre gastrointestinala vägssymtom. De punktskattningar justeras av BMI, rökning, alkohol och övre mag-tarmkanalen symtom tenderade att vara högre än de ojusterade sådana, men punktestimatet justeras med grönsaker och frukt konsumtion var lägre än den ojusterade en.}

Galbraith tomter visade att två lägsta och två högsta riskestimat i fyra studier [33] - [35], [37] var potentiella källor till heterogenitet, men effekten uppskattning exklusive dessa heterogenitet resultat (RR = 0,68, 95% CI 0,62-0,74) varierade endast något jämfört med den totala bedömningen effekten

frekvens risk och varaktighet risk relationer

När frekvensen av aspirin användning delades in i två undergrupper (. < 7 ggr /vecka och ≥7 gånger /vecka), fanns det ingen uppenbar trend med ökande frekvens av aspirin användning (RR = 0,71, 95% CI 0,62-0,80, för < 7 ggr /vecka användare, RR = 0,70, 95% CI 0,59 till 0,81, för ≥7 ggr /vecka användare, figur S1). Dock angav slumpeffekt kubisk spline modell en icke-linjärt samband mellan frekvensen av aspirin användning och gastric cancerrisken ( P Idéer för icke-linjäritet = 0,005; figur 3). Den minskade risken för magcancer för en gång per vecka aspirin användare var 0,90 (95% CI 0,84-0,95), och det fanns en starkare riskreduktion för två gånger per vecka aspirin användare (RR = 0,81, 95% CI 0,73-0,90) . Men för användare av mer än 4,5 gånger per vecka, fanns det ingen monotont sjunkande trend, och tvärtom, var en monotont ökande trenden (RR = 0,71, 95% CI 0,61-0,84, för 4,5 gånger per vecka; RR = 0,76, 95% CI 0,66-0,88, 7 gånger per vecka;. Tabell S5) katalog

När varaktigheten av aspirin användning delades upp i två undergrupper (< 5 år och ≥5 år), observerade vi en suggestiva trend av minskande risken för magcancer i samband med ökad behandlingstid aspirin användning (RR = 0,95, 95% CI 0,76-1,14, för < 5 år, RR = 0,67, 95% CI 0,56 till 0,79, för ≥5 år; Figur S2). Dessutom genomfördes en linjär regressionsmodell monterad ( P Idéer för linjär trend = 0,026; figur 4), eftersom det icke-linjära förhållandet mellan längd aspirin användning och gastric cancerrisken hade ingen betydelse i kubisk spline modell ( P Idéer för icke-linjäritet = 0,570; figur S3). Risken för magsäckscancer minskade successivt som varaktigheten av acetylsalicylsyra användningen ökade. Risken för magcancer i 4 år av aspirin användning var 0,90 (95% CI 0,82-0,99). Det fanns en tendens till starkare riskreduktion för längre aspirin användning (RR = 0,81, 95% CI 0,67-0,98, 8 år, RR = 0,72, 95% CI 0,54 till 0,96, 12 år, tabell S5).

publikationsbias

Lätt publikationsbias observerades från visuell inspektion av tratten tomten och från statistiska tester (Begg test P = 0,535; Egger test P = 0,062, Figur 5). RR uppskattning varierade något efter att ha använt den trim-och-fyll-metoden för att justera den potentiella publikationsbias (RR för trim-och-fyll-metoden = 0,72, 95% Cl 0,62 till 0,84), vilket indikerar att aspirin användning genomgående är associerad med en minskad risken för magcancer

Diskussion

Även om det har varit flera meta-analyser av aspirin och magcancer, rapporterade några kvantitativa recensioner ett omvänt förening [6] -. [10], medan en annan meta-analys fann inga signifikanta samband [11]. Så vi gjort en up-to-date metaanalys i ett större antal fall och kontroller än tidigare rapporter för att få en mer trovärdig slutsats, och samtidigt som vi klar orsakerna till olika slutsatser i tidigare studier. Dessutom har vi byggt på tidigare recensioner genom att utvärdera ytterligare aspekter av acetylsalicylsyra bruk, såsom frekvens och varaktighet, och en viktig del av vår poolade studie är att vi skulle kunna utforska om ett tröskelvärde på effekt föreligger mellan acetylsalicylsyra användning och risken för gastrisk cancer.

Bevis från denna uppdaterade metaanalys av observationsstudier tyder på en skyddande effekt mot magcancer, med riskreduktion för aspirin användning är 29% (33% för fall-kontrollstudier och 22% för kohortstudier ). Detta resultat överensstämmer med flera tidigare kvantitativa recensioner [6] - [10], som rapporterar cirka 26% -33% minskning av risken för magcancer för aspirin användning. Det var anmärkningsvärt att aspirin användning kan orsaka gastrointestinal blödning och sår perforation [43], [44], och det är möjligt att patienter med tidiga symtom på magcancer undvika att använda detta läkemedel. Dessutom är det möjligt att aspirin ökar sannolikheten för diagnosen magcancer, som ett resultat som leder till en underskattning av risken.

Men en annan metaanalys av Yang [11] fann inget signifikant samband mellan aspirin använda och magcancer. Efter noggrann kontroll inklusionskriterierna och uteslutning, överlappningen av studier och statistisk analys i Yang studie [11] och vår studie fann vi att det finns likheter och skillnader. Först, som för inklusionskriterierna och uteslutning, både metaanalyser ingår fall-kontroll, kohortstudier och RCT-studier, men artiklar genomsöktes från januari 1980 till februari 2013 i vår studie och från 1950 till januari 2009 i Yang studie. För det andra, som för överlappningen av studier som ingår uteslöt vi två studier publicerade i Yang studie, eftersom en studie [45] med stor standardfel offentliggjordes inte i 1980-2013, men publicerades 1968 och resultatet av en annan studie [46] är esophagogastric junktional adenocarcinom i stället för magcancer. Dessutom fyra nya studier [29], [31], [39], [41] hade lagt i vår studie ger mer tillförlitliga och giltiga resultat. För det tredje, som för statistisk analys använde vi justerade riskestimat för att utföra metaanalys, men ojusterade riskestimat användes i Yang studie. En annan skillnad är att risken uppskattning av Lindblad-2005 [37] var 3,04 (95% CI 2,69-3,43) rapporterade i Yang studie men denna risk uppskattning i den ursprungliga studien var endast 1,15 (95% CI 0,98-1,36). Så uppskattningar från Yang studie kan vara mindre tillförlitliga och giltiga.

Den viktigaste frågan är fortfarande oklart, och det är ofta riskförhållandet mellan acetylsalicylsyra intag och magcancer. När aspirin användning delades in < 7 ggr /vecka och ≥7 ggr /vecka, är det intressant fynd att det inte fanns någon uppenbar linjär trend med ökande användningsfrekvens (RR = 0,71 för < 7 ggr /vecka, RR = 0,70 för ≥7 gånger /vecka). Vi misstänker att det kan vara icke-linjär frekvens-risk förhållande, så vi utfört en dos-respons metaanalys för att klargöra denna hypotes. Vi fann att aspirin används genomgående i samband med en minskad risk för magcancer, och även för en gång i veckan användare, var en minskning av gastrisk risk 10% observerats. En mer intressant och meningsfullt fynd i vår studie är att det finns en tröskeleffekt mellan frekvens av aspirin användning och risken för magcancer. För lågfrekventa (≤4.5 gånger per /vecka) aspirin intag, var en monotont minskande trend (RR = 0,90 för en gångs skull /vecka aspirin användare, RR = 0,81 för två gånger /vecka, RR = 0,71 för 4,5 gånger /vecka). Men för hög frekvens (> 4,5 gånger /vecka) aspirin intag, en invers och monotont ökande trend observerades (RR = 0,74 för 6 ggr /vecka, RR = 0,76 för 7 ggr /vecka, RR = 0,82 för 8 gånger /vecka). Därför är det tröskelvärde av aspirin användning förenad med risk för magcancer frekvens 4,5 gånger per vecka. Med tanke på den ökade risken för blödningskomplikationer orsakade av högfrekvent användning [47] samt kostnadseffektivitet, kan den optimala frekvensen av aspirin för att förhindra magcancer vara inom intervallet 1-4,5 gånger per vecka, i vilken monotont minskande dos respons relationer och ca 10% -29% minskning av risken för magsäckscancer observerades. Det fanns vissa tecken på att 2-7 gånger per vecka acetylsalicylsyra användning kan minska förekomsten av kolorektal cancer [24]. Den överlappande utbud av aspirin användning för skyddande effekt tyder på att regelbunden acetylsalicylsyra användas samtidigt kan förhindra magcancer och kolorektal cancer.

Det är också mycket viktigt att klargöra hur länge risk förhållandet mellan år av acetylsalicylsyra användning och risken för gastrisk cancer. När varaktigheten av aspirin användning delades in < 5 år och ≥5 år, observerade vi en suggestiv negativ linjär trend (RR = 0,95 för < 5 år, RR = 0,67 för ≥5 år). I syfte att kontrollera denna trend har en varaktighet svarsmetaanalys med hjälp av data på år av acetylsalicylsyra användning utförs. En viktig slutsats är att en negativ linjär korrelation mellan längd aspirin användning och gastric cancerrisk observerades. Det fanns en 10% minskad risk för magcancer för fyra år löptider aspirin användning och minskad risk är nästan dubbelt för åtta år löptider och Trippel för 12 år löptider. En mer intressant fynd är att den negativa linjära varaktighet riskförhållande i det metaanalys är liknande med den senaste metaanalys av kolorektal cancer som rekommenderas minst 5 års aspirin användning för att förebygga kolorektal cancer [24]. Överlappningen av skyddande effekt tyder på att långtids aspirin användning samtidigt kan förhindra magcancer och kolorektal cancer. Men i den poolade analysen av tre RCT av acetylsalicylsyra användning för att förebygga hjärt- och kärlsjukdomar [42], var en betydande minskning av magcancer dödlighet observerades endast efter en lång period av latens (RR = 1,36, 95% CI 0,64-2,90, för 0-10 års uppföljning och RR = 0,42, 95% CI 0,23-0,79, i 10-20 års uppföljning). Överlappningen av skyddande effekt tyder på att långtids aspirin användning samtidigt kan förhindra förekomsten och mortaliteten i magcancer. Därför är långsiktigt (minst 4 år) aspirin användning rekommenderas också i att förebygga magsäckscancer.

När stratifiering av cancerform och H. pylori
infektion, uppskattningar risk har ingen statistiskt signifikant skillnad mellan undergrupper. Emellertid var aspirin användning i samband med en betydande minskning av risken för icke-cardia magcancer (RR = 0,59, 95% CI 0,44-0,74) men inte av cardia magcancer (RR = 0,81, 95% CI 0,60-1,03) sedan bara en av sju studier om cardia magsäckscancer rapporterades en signifikant invers förening. Detta resultat överensstämmer med de tidigare metaanalyser [6], [8], [11]. Eftersom cardia magsäckscancer skiljer sig från icke-cardia magcancer i både patologiska och kliniska egenskaper [48], [49], skulle det inte vara förvånande om effekten av aspirin skiljer sig i anatomiska platser. Dessutom starka skyddande effekten av aspirin bland H. pylori
infekterade, men inte bland icke-infekterade, individer. Även om mekanismerna bakom är inte väl förstått, har det föreslagits att aspirin kan verka genom att hämma en eller flera effekter av H. pylori
, som så småningom leda till utveckling av magcancer [30].

I en subgruppsanalys stratifierat av provkällan, den riskuppskattningen (RR = 0,72) för populationsbaserade studier är närmare övergripande uppskattning (RR = 0,71) än riskuppskattningen för sjukhusbaserade studier (RR = 0,63). Eftersom deltagarna inte kan komma från en enda och väldefinierad population, kan sjukhusbaserade studier bli föremål för selektionsfel och orsaka snedvridning av resultaten. Men sådana studier fortsätter att genomföras eftersom de är mer praktiskt, snabbt och billigare än populationsbaserade studier [7].

Eftersom vissa heterogenitet observerades (I ^{2 = 75,5%, P för heterogenitet = 0,000), utforskade vi ytterligare källorna till heterogenitet av skiktade analyser och Galbraith tomter. Även om ingen signifikant heterogenitet hittades för någon av de stratifieringsvariabler anses, fann vi att punktskattningar mellan Europa och Cardias grupper var högre än USA och icke-magmunnen grupp, och dessa skillnader kommer att förklara några heterogenitet. Dessutom Galbraith tomter visade att två lägsta och två högsta riskestimat i fyra studier [33] - [35], [37] var potentiella källor till heterogenitet. Egenskaperna hos undersökningar och definition av aspirin användning kommer att förklara några heterogenitet, eftersom de lägsta riskestimat [33], [35] var från USA och icke-Cardias grupper och en med högsta riskestimat definierade referensgruppen eftersom ingen regelbunden användning (<. 2 tabletter per vecka) [34], och en annan med högsta riskestimat definieras aspirin användning som all användning [37]}

Störande är en viktig fråga i observationsstudier. En partisk association mellan en exponering och sjukdom kan utläsas när felkällor inte kontrolleras i någon studiedesignen och /eller genom statistiska metoder justerings [50]. För att undvika confounding av andra viktiga riskfaktorer, inklusive rökning, alkohol, övervikt och fetma, låg frukt- och grönsakskonsumtion och övre mag-tarmkanalen symtom, använde vi multivariata justerade riskestimat för att utföra denna metaanalys. Dessutom fanns inga signifikanta skillnader mellan de sammanslagna RR justeras av dessa faktorer och de ojusterade sådana, vilket tyder på att resterande confounding av rökning, BMI, frukt och grönsaker och mag-tarmkanalen symptom inte ändra samband med aspirin.

Det finns flera möjliga begränsningar av denna metaanalys. Först, observationsstudier är känsliga för olika fördomar på grund av sin retrospektiva karaktär, så deras test makt är inte lika stark som i experimentella studier. För det andra, på grund av begränsade resurser, vi inte försöka att söka efter opublicerade studier, som skulle kunna ge publikationsbias. Men visuell inspektion av tratt tomt och statistiska tester tyder endast smärre publikationsbias för studier. Dessutom varierar RR uppskattningen bara något efter att ha använt trim-och-fyllning metod för att justera uppskattningarna meta-analys. För det tredje, på grund av bristen på enskilda uppgifter, vi kunde inte justera förekomsten av acetylsalicylsyra användning av faktorer som kan påverka acetylsalicylsyra bruk, såsom motivationen för aspirin användning [51]. För det fjärde, som i de flesta metaanalyser dessa resultat bör tolkas med försiktighet, eftersom definitionen av aspirin intag, längder uppföljning, diagnosmetod, och potentiella felkällor justerade var inte enhetlig. För det femte är begränsningen av våra data att ingen doseringsanvisningar samlades in i någon av studierna. Införande av aspirin dos skulle ha gett en bättre indikator på läkemedelsexponering än frekvens och varaktighet ensam. Slutligen, även om det är mycket meningsfullt att undersöka sambandet mellan icke-aspirin NSAID och gastric cancerrisken, det finns inte tillräckliga data om icke-aspirin NSAID att utföra dos-responsmetaanalyser.

Sammanfattningsvis den epidemiologiska bevis bekräftar att aspirin användning är förknippad med minskad risk för magcancer. En sådan gynnsam effekt observerades i magsäcken icke-cardia, H. pylori
infekterade, fall-kontroll och kohortstudier och RCT-studier, sjukhusbaserade och populationsbaserad befolkning, amerikanska och asiatiska, och inte förklaras av rökning, alkohol, BMI och andra relevanta riskfaktorer för magsäckscancer. En helt ny upptäckt i denna meta-analys är förekomsten av en tröskeleffekt mellan frekvens av aspirin intag och risken för gastrisk cancer, vilket tyder på att den rekommenderade frekvensen för förhindrande av magcancer är 1-4,5 gånger per vecka. Dessutom har en linjär längd risk förhållande observerades mellan år av acetylsalicylsyra användning och gastric cancerrisken, så långsiktigt (≥4 år) konsekvent användning av acetylsalicylsyra tycks vara nödvändigt för att uppnå ett effektivt skydd. En öppen fråga för framtida forskning är huruvida det föreligger ett dos-responsförhållande överväger andra NSAID. Dessutom behövs en randomiserad kontroll storskaligt försök i en population med hög risk för magcancer, där aspirin sidoeffekter bör kontinuerligt övervakas.

Bakgrundsinformation
figur S1.
Forest tomt för sambandet mellan frekvensen av aspirin användning och risken för magcancer, i skikt av frekvensen av aspirin användning. Den kombinerade relativa risken uppnåddes med hjälp av fasta effekter modell. Grå fyrkanten motsvarar relativa risken i varje studie, med kvadratisk storlek som återspeglar studie specifik vikt och 95% CI representeras av horisontella staplar. Diamanten visar sammanfattningen riskuppskattningen. Gastric NOS betyder att platsen för tumörerna inom magen inte angavs
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071522.s001
(TIF) Review Figur S2.
skogstomt för sambandet mellan åren av acetylsalicylsyra användning och risken för magcancer, i skikt av varaktighet aspirin användning. Den kombinerade relativa risken uppnåddes med hjälp av fasta effekter och slumpmässiga effekter modeller. Grå fyrkanten motsvarar relativa risken i varje studie, med kvadratisk storlek som återspeglar studie specifik vikt och 95% CI representeras av horisontella staplar. Diamanten visar sammanfattningen riskuppskattningen. Gastric NOS betyder att platsen för tumörerna inom magen inte angavs
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071522.s002
(TIF) Review Figur S3.
associering mellan år av acetylsalicylsyra användning och risken för magcancer som erhållits genom den begränsade kubisk spline regressionsmodell med 3 knop (0, 2,5, 7 år) och icke-användning som referens. P
olinjäritet = 0,570. Heldragna linjen representerar den uppskattade relativa risken och de punktstreckade linjerna representerar 95% konfidensintervall. De streckade linjerna används för att förklara den relativa risken för magcancer för olika varaktighet av aspirin användning (RR = 0,92, 95% Cl 0,80-1,06, för 4 år av aspirin användning, RR = 0,80, 95% Cl 0,65-0,98, för 8 år, RR = 0,67, 95% CI 0,46-0,99, 12 år) katalog doi:. 10,1371 /journal.pone.0071522.s003
(TIF) Review tabell S1.

• PLOS ONE: uppreglerade uttryck av CXC kemokinreceptorn 4 är en oberoende prognostisk Predictor för patienter med magsäcks Cancer
• PLOS ONE: Expression av TMPRSS4 och ERK1 korrelerar med Metastas och dålig prognos i kinesiska patienter med magcancer