PLoS ONE: Frekvens-Risiko- og varighet-R Relasjoner mellom Aspirin Bruk og magekreft: en systematisk oversikt og meta-Analysis

Abstract

Bakgrunn

Selv om tidligere meta-analyser har antydet en sammenheng mellom aspirin bruk og risiko for magekreft, er nåværende bevis inkonsekvent. I tillegg er det fortsatt uklart om det er frekvens-risiko og varighet risikoforhold, og hvis en terskel på effekten eksisterer.

Metoder

Vi identifiserte studier ved å søke MEDLINE og PubMed databaser og gjennomgå relevante artikler . Vi avledet oppsummering risikoestimatene ved hjelp av faste-effekter eller tilfeldig effekt-modell basert på homogenitet analyse. Dose-respons-meta-analyse ble utført ved lineær regresjon trend og begrenset kubiske spline regresjon. Potensielle heterogenitet ble testet ved hjelp av Q
statistikk og kvantifisert med Jeg
^{2 statistikken. Subgruppeanalyser og Galbraith tomter ble brukt til å utforske de potensielle kilder til heterogenitet. Publikasjonsskjevhet ble evaluert med trakt tomter og kvantifisert ved Begg og Egger test.}

Resultater

Femten studier ble inkludert i denne meta-analysen. Det var en generell 29% redusert risiko for magekreft som tilsvarer aspirin bruk (RR = 0,71, 95% KI 0,60 til 0,82). Vi fant det ikke-lineære frekvens risiko og lineære varighet risiko forholdet mellom aspirin bruk og magekreft. En monotont avtagende forhold ble kun observert for lavfrekvent (≤4.5 ganger /uke) aspirin inntak (10% redusert risiko for en gang /uke, 19% for to ganger /uke og 29% for 4,5 ganger /uke), og frekvensen terskelen av aspirin bruk er 4,5 ganger per uke. Når det gjelder de med varighet av aspirin bruk, var det en tendens til sterkere risikoreduksjon på magekreft lenger aspirin bruk (10% redusert risiko for 4 år, 19% i 8 år og 28% for 12 år), og ingen varighet terskel var observerte.

Konklusjon

Våre funn tyder på at langvarig (≥4 år) og lav frekvens (1-4.5 ganger per uke) aspirin bruk er forbundet med en statistisk signifikant, dose avhengig reduksjon i risikoen for magekreft

Citation. Ye X, Fu J Yang Y, Gao Y, Liu L, Chen S (2013) Frekvens-Risk og varighet-R Relasjoner mellom Aspirin bruk og gastric kreft: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 8 (7): e71522. doi: 10,1371 /journal.pone.0071522

Redaktør: Irina V. Lebedeva, Enzo Life Sciences, Inc., USA

mottatt: 19 mars 2013; Godkjent: 28 juni 2013; Publisert: 30.07.2013

Copyright: © 2013 Ye et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av midler fra internasjonale samarbeidsprosjekt i Guangzhou Science and Technology Bureau (No. 2011J5200017). Den Funder hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer

Innledning

Frem til midten av 1990-tallet, magekreft har vært den vanligste årsaken til kreftdødsfall på verdensbasis [1]. Selv om prisene har blitt gradvis svakere de siste tiårene og magekreft har blitt en relativt sjelden kreft i Nord-Amerika og store deler av Afrika [2], er det fortsatt utbredt i Øst-Asia, Øst-Europa og Sør-Amerika. Derfor magekreft er fortsatt den fjerde vanligste kreftformen og den nest vanligste årsaken til kreft dødsfall på verdensbasis, som i 2008 [2], [3]. Det er vel kjent at tidligere diagnostisering av magekreft effektivt kan forbedre prognose, men sykdommen er ofte klinisk stille på et tidlig stadium, og i de fleste land, har pasienter avanserte stadier ved diagnose [4]. I tillegg er alle turer 5-års relativ overlevelse bare 26% i hvite amerikanere og 27% i afrikanske amerikanere [5]. Derfor er primær forebygging av magekreft ekstremt viktig for folkehelsen.

Gastric karsinogenese er en flertrinns og flere faktorer prosess, selv om dens etiologi ikke er fullt ut forstått. Flere studier [6] - [11] har vist at aspirin og andre ikke-steroide anti-in fl ammatory midler (NSAIDs) har vært assosiert med en redusert risiko for magekreft. Den chemopreventive effekt av NSAID har blitt tilskrevet deres inhibering av cyklooksygenase (COX) -2, enzymene som er ansvarlig for syntesen av prostaglandiner. COX-2 er blitt rapportert å være overuttrykt i flere gastrointestinale maligniteter, inkludert magekreft, og deltar i flere viktige cellulære aktiviteter, slik som celleproliferasjon, apoptose, og angiogenese [12], [13]. Noen studier tyder på at det finnes andre anticarcinogenic mekanismer for NSAIDs, for eksempel induksjon av apoptose via COX-uavhengige retninger, og oppregulering av tumor undertrykkelse gener [14] -. [16]

Noen få kvantitative vurderinger epidemiologiske studier har rapportert en invers sammenheng mellom aspirin bruk og magekreft [6] - [10], mens en annen meta-analyse fant ingen signifikant sammenheng med aspirin bruk [11]. Stemmer av rapportene kunne tilskrives flere faktorer som alder, kjønn, rase, sosioøkonomisk status, studiedesign, områder av kreft, eksempelkildene, og geografiske regioner. Derfor er det nødvendig å justere for disse konfunderende faktorer ved vurdering av risiko ratio (RR) eller odds ratio (OR) for aspirin bruk og magekreft. I tillegg ingen av de tidligere kvantitative vurderinger fokusert på frekvens-risiko og varighet risiko relasjoner mellom aspirin bruk og magekreft risiko. I denne studien har vi systematisk identifisert case-control og kohortstudier om saken publisert fram til februar 2013. Vi har gjennomført en dose-respons-meta-analyse for å vurdere terskelen effekt mellom aspirin inntak og risikoen for magekreft, så som å veilede rasjonell bruk av aspirin som en chemopreventive middel mot magekreft.

Metoder

Søkestrategi strategi~~POS=HEADCOMP

den meta-analyse ble gjennomført etter Prisma retningslinjer og PRISMA sjekkliste var oppført i tabell S1 [17]. Vi søkte MEDLINE og PubMed, fra januar 1980 til februar 2013, med følgende søking vilkår: [aspirin ELLER NSAID OR 'ikke-steroide anti-in fl ammatory narkotika'] og [ 'magekreft "OR" magekreft "OR" gastric svulst' OR ' magen svulst 'OR'gastric carcinoma "OR" magekreft']. I tillegg ble referanselister av alle hentet artikler og tidligere systema sjekket for ytterligere kvalifiserte publikasjoner. Vi begrenset søket til studier utført i studier på mennesker og utgitt på engelsk.

inklusjons- og eksklusjonskriterier

To lesere (XH Ye og JJ Fu) uavhengig identifiserte artikler kvalifisert for grundig undersøkelse ved hjelp følgende inklusjons- og eksklusjonskriterier. Inklusjonskriteriene nødvendige undersøkelser for å: (i) har en case-control, kohort eller randomisert kontrollert studie (RCT) studie design; (Ii) gi informasjon om aspirin bruk i forhold til magekreft vurderes separat fra andre NSAIDs; og (iii) rapporterer et estimat av foreningen som RR og deres 95% konfidensintervall (CIS), eller nok informasjon til å beregne dem. Studier ble ekskludert dersom: (i) studiene var tverrsnittsundersøkelser, case rapporter, oversiktsartikler, lederartikler, og kliniske retningslinjer, (Ii) de ble gjort i populasjoner med spesifikke forstadier sykdommer (f.eks adenomer) og revmatoid artritt. Når flere artikler rapportert det samme studiepopulasjonen, vi følger bare de nyeste og informative publikasjon som oppfylte inklusjonskriteriene. Eventuelle avvik på artikler fortjene inkludering mellom lesere ble løst ved en konsensusmøte av tre forfattere (XH Ye, JJ Fu, og SD Chen).

Data Extraction

To etterforskere (XH Ye og JJ Fu) anmeldt og hentet ut data uavhengig ved hjelp av en standardisert form, og deretter kryss-sjekket data sammen. Uenighet ble løst ved konsensus. For hver studie, vi hentet informasjon på den første forfatterens navn, studiested, årstall, studere design, prøvekilder, antall fag, stedet for kreft, justert faktorer, definisjon av aspirin bruk, hyppighet og varighet av aspirin bruk, diagnose metode , RR (rundet av eller for case-kontrollstudier) og tilsvarende 95% KI for regelmessig aspirin bruk eller alternativt bruk. Gjennom dette papiret, er RR brukes til å referere til alle risikoestimater inkludert ORS og timer.

Statistisk analyse

heterogenitet blant studiene ble testet ved hjelp av Cochrane Q statistikken (signifikant på P
< 0,1) og kvantifisert med i
2 statistikken, som beskriver variasjonen av innflytelse som skyldes heterogenitet på tvers av studier [18], [19]. Subgruppeanalyser ble utført i henhold til studiedesign (case-control, kohortstudier eller RCT), områder av kreft (Cardia eller noncardia), eksempelkildene (populasjonsbasert eller sykehusbasert), geografisk region (USA, Europa og Asia), helicobacter pylori product: ( H. pylori
) infeksjon (ja eller nei) og justeringer for kovariater slik som å utforske kilden til heterogenitet. Galbraith plottene ble brukt til å visualisere effekten av individuelle studier av den generelle homogenitet [18]. I fravær av individuell heterogenitet, kan vi forvente at alle punktene for å ligge innenfor tillit grensene.

tilstedeværelse og effekt av publikasjonsskjevhet ble vurdert ved visuell inspeksjon av Begg trakten tomten og testet av Begg test og Egger s test (signifikant på P
< 0,1) [19], [20]. I tillegg ble det trim-and-fill metoden som brukes til å justere estimatene risiko når testene for publikasjonsskjevhet var statistisk signifikant [21].

Alle relativ risiko ble slått sammen med enten fast effekt-modell eller tilfeldig effekt modell, avhengig av den generelle heterogenitet blant studier (fast hvis P
> 0,1, tilfeldig hvis P
≤0.1). For å utlede frekvens risiko og varighet risiko relasjoner mellom aspirin bruk og magekreft, gjennomførte vi stratifisert analyse og dose-responsanalyse på hyppighet og varighet av aspirin bruk. Den dose-respons-meta-analyser ble utført ved anvendelse av lineær regresjon trend og begrenset kubiske spline regresjon, å velge den beste sittende modell [22], [23]. Denne analysen benyttet data inkludert RR og tilsvarende 95% CI, antall saker og ikke-saker, og median av aspirin forbruksnivå for hver sammenlikningsgruppe. Når ble rapportert intervaller på aspirin kategorier, ble midtpunktet av intervallet som velges. For åpent øvre intervall, brukte vi 1,2 ganger sin nedre grense [24].

Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata statistisk programvare versjon 10.0. De METAN, metabias, metafunnel, metatrim og galbr kommandoer ble brukt for meta-analytiske prosedyrer (Command S1). I tillegg ble rc_spline kommandoen brukes til å lage spline kovariater og glst kommando ble brukt til å passe den lineære eller ikke-lineære dose-respons-modeller (Command S1).

Resultater

Kjennetegn på Studier

litteratur~~POS=TRUNC og studere utvelgelsesprosessen er vist i figur 1. Vi først identifisert 830 potensielt relevante studier. Basert på scanning av titler og sammendrag, ble 805 artikler ekskludert. Etter å ha lest hele teksten i de resterende studiene og eksklusive 4 dupliserte rapporter [25] - [28], 15 studier [10], [29] - [42] ble inkludert i den endelige analysen. Studiene inkluderte 8 case-control studier [29] - [36] på totalt 4437 tilfeller, 5 kohortstudier [10], [37] - [40] på totalt 2340 tilfeller og 2 RCT studier [41], [42] på en total av 91 tilfeller. Ni av disse studier ble utført i USA [10], [33] - [36], [38] - [41], mens 5 var i Europa [30] - [32], [37], [42] og bare ett i Asia [29]. De viktigste egenskapene og funn av studier på aspirin og risikoen for magekreft er gitt i tabell S2 (aldri bruker versus nonuse), Tabell S3 (bruksfrekvens), og tabell S4 (varighet av bruk).

Ever bruke versus uten bruk av aspirin bruke

Den samlede RR for magekreft for aspirin bruk var 0,71 (95% KI 0,60 til 0,82), og noen heterogenitet ble observert (i ^{2 = 75,5%, P for heterogenitet = 0,000; Figur 2). Vi har gjennomført stratifisert analyser for å vurdere heterogenitet på tvers av undergrupper definert av studiedesign, kreft stedet, sample kilde, geografisk region, og H. pylori
infeksjon (tabell 1). De oppnådde ikke vesentlig skiller seg fra de samlede enere og ingen betydelig heterogenitet estimater ble funnet for noen av de stratifisering betraktes. Videre gjennomførte vi stratifiserte analyser for å vurdere kilder til heterogenitet på tvers av undergrupper definert av justeringer for de viktige risikofaktorer (tabell 2). Ingen signifikante forskjeller ble funnet mellom studier med og uten justering for BMI, røyking, alkohol, grønnsaker og frukt forbruk og øvre gastrointestinale veissymptomer. De punktestimater justert av BMI, røyking, alkohol og øvre gastrointestinal veissymptomer tendens til å være høyere enn den ujusterte seg, men punktestimatet justert av grønnsaker og frukt forbruket var lavere enn den ujusterte en.}

Galbraith tomter viste at to laveste og to høyeste risikoestimater i fire studier [33] - [35], [37] var potensielle kilder til heterogenitet, men effekten estimat unntatt disse heterogenitet resultater (RR = 0,68, 95% KI 0,62 til 0,74) varierte bare litt i forhold til den samlede effekten anslaget

frekvens risiko og varighet risiko relasjoner

Når frekvensen av aspirin bruk ble delt inn i to undergrupper (. < 7 ganger /uke og ≥ 7 ganger /uke), var det ingen tydelig trend med økende frekvens av aspirin bruk (RR = 0,71, 95% KI 0,62 til 0,80, for < 7 ganger /uke brukere, RR = 0,70, 95% KI 0,59 til 0,81, for ≥7 ganger /uke brukere; Figur S1). Imidlertid er tilfeldig-effekt kubiske spline modell indikerte en ikke-lineær sammenheng mellom frekvens av aspirin bruk og magekreft ( P
for ulinearitet = 0,005; figur 3). Den reduserte risikoen for magekreft for en gang per uke aspirin brukeren var 0,90 (95% KI 0,84 til 0,95), og det var en sterkere risikoreduksjon for to ganger per uke aspirin bruker (RR = 0,81, 95% KI 0,73 til 0,90) . Men for brukere av mer enn 4,5 ganger per uke, var det ingen monotont avtagende trend, og tvert imot, ble en monotont økende trend observert (RR = 0,71, 95% KI 0,61 til 0,84, for 4,5 ganger per uke; RR = 0,76, 95% KI 0,66 til 0,88, for 7 ganger per uke;. tabell S5)

Når varigheten av aspirin bruk ble delt inn i to undergrupper (< 5 år og ≥ 5 år), observerte vi en tankevekkende trenden med synkende risiko for magekreft assosiert med økende varighet av aspirin bruk (RR = 0,95, 95% KI 0,76 til 1,14, for < 5 år, RR = 0,67, 95% KI 0,56 til 0,79, for ≥ 5 år; Figur S2). I tillegg ble en lineær regresjonsmodell montert ( P
for lineær trend = 0,026; figur 4), ettersom den ikke-lineære forhold mellom varigheten av aspirin bruk og magekreft hadde ingen betydning i den kubiske spline-modellen ( P
for ikke-linearitet = 0,570; figur S3). Risikoen for magekreft falt progressivt med varigheten av aspirin bruk økes. Risikoen for magekreft for 4 år med aspirin-bruk var 0,90 (95% KI 0,82 til 0,99). Det var en tendens til sterkere risikoreduksjon for lengre aspirin-bruk (RR = 0,81, 95% KI 0,67 til 0,98, i 8 år, RR = 0,72, 95% KI 0,54 til 0,96, i 12 år, tabell S5).

publiseringsskjevheter

Svakt publikasjonsskjevhet ble observert fra visuell inspeksjon av trakten tomten og fra statistiske tester (Begg test p = 0,535; Egger test p = 0,062, figur 5). RR estimat variert litt etter bruk av trim-and-fill metode for å justere den potensielle publikasjonsskjevhet (RR for trim-and-fill method = 0,72, 95% KI 0,62 til 0,84), noe som indikerer at aspirin bruk var konsekvent assosiert med en redusert risikoen for magekreft

Diskusjoner

Selv om det har vært flere meta-analyser på aspirin og magekreft, noen kvantitative vurderinger rapporterte en invers sammenheng [6] -. [10], mens en annen meta-analyse fant ingen signifikant sammenheng [11]. Så vi gjennomført en up-to-date meta-analyse i et større antall saker og kontroller enn tidligere rapporter for å få en mer troverdig konklusjon, og på samme tid vi avklart årsakene til de ulike konklusjonene i tidligere studier. I tillegg bygde vi på siste vurderinger ved å evaluere flere aspekter av aspirin bruk, som frekvens og varighet, og en viktig fordel av vårt sammenslåtte studien er at vi var i stand til å utforske hvis en terskel på effekten eksisterer mellom aspirin bruk og risiko for mage kreft.

Bevis fra denne oppdaterte meta-analyse av observasjonsstudier indikerer en beskyttende effekt mot magekreft, med risikoreduksjon for aspirin bruk å være 29% (33% for case-kontrollstudier og 22% for kohortstudier ). Dette funnet er i samsvar med flere tidligere kvantitative vurderinger [6] - [10], som rapporterer rundt 26% -33% reduksjon i risikoen for magekreft for aspirin bruk. Det var bemerkelsesverdig at aspirin bruk kan forårsake gastrointestinal blødning og sår perforering [43], [44], og det er mulig at pasienter med tidlige symptomer på magekreft unngå å bruke dette stoffet. I tillegg er det mulig at aspirin øker sannsynligheten for å bli diagnostisert med magekreft, som et resultat fører til en undervurdering av risikoen.

imidlertid en annen meta-analyse av Yang [11] fant ingen signifikant sammenheng mellom aspirin bruke og magekreft. Etter nøye kontroll av inklusjons- og eksklusjonskriterier, overlapping av studier og statistiske analyser i Yang studie [11] og vår studie fant vi at det er likheter og forskjeller. Først, som for inklusjons- og eksklusjonskriterier, både metaanalyser inkludert case-control, kohortstudier og RCT-studier, men artiklene ble søkt fra januar 1980 til februar 2013 i vår studie og fra 1950 til januar 2009 i Yang studie. Andre, som for overlapping av studier inkludert, ekskludert vi to studier rapportert i Yang undersøkelse, siden en studie [45] med store standardfeil ble ikke utgitt i 1980-2013, men utgitt i 1968 og resultatet av en annen studie [46] er esophagogastric junctional adenokarsinom i stedet for magekreft. I tillegg til fire nye studier [29], [31], [39], [41] hadde lagt i vårt studium gi mer pålitelige og gyldige resultater. Tredje, som for statistisk analyse, brukte vi de justerte risikoestimater for å utføre meta-analyse, men de ujusterte risikoestimater ble brukt i Yang studie. En annen forskjell er at risikoen estimat av Lindblad-2005 [37] var 3,04 (95% KI 2,69 til 3,43) rapporterte i Yang undersøkelse, men dette risikoestimat i den opprinnelige studien var bare 1,15 (95% KI 0,98 til 1,36). Så estimater fra Yang studie kan være mindre pålitelig og gyldig.

Det viktigste spørsmålet er fortsatt uklart, og det er frekvensen-risiko forholdet mellom aspirin inntak og magekreft. Når aspirin bruk ble delt inn i < 7 ganger /uke og ≥7 ganger /uke, er det interessant funn at det ikke var noen åpenbar lineær trend med økende hyppighet av bruk (RR = 0,71 for < 7 ganger /uke, RR = 0,70 for ≥ 7 ganger /uke). Vi mistenker at det kan være ikke-lineær frekvens-risiko forhold, så vi gjennomført en dose-respons-meta-analyse for å avklare denne hypotesen. Vi har funnet at aspirin bruk er konsekvent forbundet med en redusert risiko for magekreft, og selv for den en gang i uken bruker, ble det observert en 10% reduksjon av gastrisk risiko. En mer interessant og meningsfullt funn i vår studie er at det finnes en terskel effekt mellom hyppigheten av aspirin bruk og risiko for magekreft. For lav frekvens (≤4.5 ganger per /uke) aspirin inntak, ble en monotont avtagende trend observert (RR = 0,90 for en gang /uke aspirin bruker; RR = 0,81 for to ganger /uke, RR = 0,71 for 4,5 ganger /uke). Men for høy frekvens (> 4,5 ganger /uke) aspirin inntak, en invers og monotont økende trend ble observert (RR = 0,74 for 6 ganger /uke, RR = 0,76 for 7 ganger /uke, RR = 0,82 for 8 ganger /uke). Derfor er frekvensnivå av aspirin bruk forbundet med risiko for magekreft er 4,5 ganger per uke. Gis en større risiko for blødningskomplikasjoner som skyldes høy-frekvensbruk [47] så vel som kostnadseffektiviteten, kan den optimale frekvens av aspirin for å forhindre magekreft være innen området 1-4.5 ganger per uke, i hvilket monotont avtagende dose -response relasjoner og ca 10% -29% reduksjon i risikoen for magekreft ble observert. Det var noen bevis for at 2-7 ganger per uke aspirin bruk kan redusere forekomsten av tykktarmskreft [24]. Overlapp spekter av aspirin bruk for beskyttende effekt tyder på at regelmessig aspirin bruk kan samtidig forebygge magekreft og endetarmskreft.

Det er også svært viktig å avklare varighet-risiko forholdet mellom år med aspirin bruk og risiko for mage kreft. Når varigheten av aspirin bruk ble delt i mindre enn 5 år og ≥5 år, observerte vi en tankevekkende negativ lineær trend (RR = 0,95 for < 5 år; RR = 0,67 for ≥5 år). For å bekrefte denne trenden, ble en varighet-response meta-analyse ved hjelp av data på år med aspirin bruk utført. Et viktig funn er at en negativ lineær sammenheng mellom varighet av aspirin bruk og magekreft risiko ble observert. Det var en 10% redusert risiko for magekreft for 4-års perioder med aspirin bruk, og redusert risiko er nesten dobbelt for åtte års varighet og trippel for 12 års varighet. En mer interessant funn er at den negative lineære varighet-risiko forholdet i denne meta-analysen er lik med den siste meta-analyse av tykktarmskreft som anbefales minst 5 års aspirin bruk for forebygging av tykktarmskreft [24]. Overlappingen av beskyttende effekt tyder på at langsiktig aspirin bruk kan samtidig forebygge magekreft og endetarmskreft. Men i den samlede analysen av tre randomiserte kontrollerte studier av aspirin bruk for forebygging av hjerte- og karsykdommer [42], ble det observert en betydelig reduksjon av magekreft dødelighet bare etter en lang periode med ventetid (RR = 1,36, 95% KI 0,64 til 2,90, for 0-10 års oppfølging og RR = 0,42, 95% KI 0,23 til 0,79, i 10-20 års oppfølging). Overlappingen av beskyttende effekt tyder på at langsiktig aspirin bruk kan samtidig forebygge forekomst og dødelighet av magekreft. Derfor er langsiktig (minst 4 år) aspirin bruk anbefales også i forebygging av magekreft.

Når stratifisering av kreft området og H. pylori
infeksjon, estimater risiko har ingen statistisk signifikant forskjell mellom undergrupper. Imidlertid aspirin bruk var assosiert med en signifikant reduksjon i risikoen for ikke-Cardia magekreft (RR = 0,59, 95% CI 0,44 til 0,74), men ikke fra Cardia magekreft (RR = 0,81, 95% CI 0,60 til 1,03) siden bare én av syv studier på Cardia magekreft rapportert en signifikant invers assosiasjon. Dette funnet er i samsvar med de tidligere meta-analyser [6], [8], [11]. Siden Cardia magekreft er forskjellig fra ikke-Cardia magekreft i både patologiske og kliniske egenskaper [48], [49], ville det ikke være overraskende om effekten av aspirin forskjellig i anatomiske områder. Videre er den sterke beskyttende effekt av aspirin blant H. pylori
-infected, men ikke blant ikke-infisert, fag. Selv om mekanismene som ligger til grunn er ikke godt forstått, har det vært antydet at aspirin kan virke ved å inhibere en eller flere av virkningene av H. pylori
, som til slutt fører til utvikling av magekreft [30].

I en undergruppe analyse stratifisert ved eksempelkilde, er risikoen estimatet (RR = 0,72) for populasjonsbaserte undersøkelser er nærmere totale anslaget (RR = 0,71) enn den risikoestimat for sykehusbaserte studier (RR = 0,63). Fordi deltakerne ikke kan komme fra et enkelt og veldefinert befolkning, kanskje sykehusbaserte studier være gjenstand for seleksjonsskjevhet og føre til forvrengning av resultater. Imidlertid er slike studier fortsetter å bli utført siden de er mer praktisk, hurtig og mindre kostbart enn populasjonsbaserte undersøkelser [7].

Siden noen heterogenitet ble observert (I ^{2 = 75,5%, renhet for heterogenitet = 0.000), vi videre utforsket kildene til heterogenitet av stratifiserte analyser og Galbraith plott. Selv om ingen signifikant heterogenitet ble funnet for noen av stratifisering vurdert, fant vi at punktet anslår mellom Europa og Cardia undergruppene var høyere enn USA og ikke-Cardia gruppen, og disse forskjellene vil forklare noen heterogenitet. I tillegg Galbraith plott viste at to laveste og to høyeste risikoestimater i fire studier [33] - [35], [37] var potensielle kilder til heterogenitet. Karakteristikken av studier og definisjon av aspirin bruk vil forklare noen heterogenitet, siden de laveste risikoestimater [33], [35] var fra USA og ikke-Cardia undergrupper og en med høyeste risikoestimater definert referansegruppen som ingen vanlig bruk (<. 2 piller per uke) [34], og en annen med estimater høyest risiko definert aspirin bruk som enhver bruk [37]}

confoundere er et stort problem i observasjonsstudier. En forspent assosiasjon mellom en eksponering og en sykdom kan sluttes når forstyrrende faktorer ikke er kontrollert i hver studiedesign og /eller gjennom statistiske justeringsmetoder [50]. For å unngå konfunderende av andre viktige risikofaktorer, blant annet røyking, alkohol, overvekt og fedme, lav frukt og grønnsaker forbruk og øvre gastrointestinale veissymptomer, brukte vi multivariate justert risikoestimater for å utføre denne meta-analysen. Videre ble ingen signifikante forskjeller funnet mellom de sammenslåtte RR justert av disse faktorene og de ujusterte seg, noe som tyder på at rest confounding av røyking, BMI, frukt og grønnsaker forbruk og mage-tarm symptomer endret ikke sammenheng med aspirin.

Det er flere mulige begrensninger i denne meta-analysen. Først observasjonsstudier er utsatt for ulike skjevheter på grunn av deres retrospektiv natur, slik at deres test kraft er ikke så sterk som hos eksperimentelle studier. For det andre, på grunn av ressursbegrensninger, vi gjorde ikke forsøk på å søke etter upubliserte studier, som kunne bringe publikasjonsskjevhet. Men visuell inspeksjon av trakt tomten og statistiske tester tyder bare liten publikasjonsskjevhet for studier. I tillegg varierer RR estimat bare litt etter bruk av trim-and-fill metode for å justere meta-analyse estimater. Tredje, på grunn av mangel på individdata, vi kunne ikke justere utbredelsen av aspirin bruk av faktorer som kan påvirke aspirin bruk, slik som motivasjon for aspirin bruk [51]. Fjerde, som i de fleste meta-analyser, disse resultatene må tolkes med forsiktighet fordi definisjonen av aspirin inntak, var ikke ensartet lengder av oppfølging, diagnostisering metode, og potensielle konfunderende faktorer justert. Femte, er begrensningen av våre data på at ingen dosering informasjon ble lagret i noen av studiene. Inkludering av aspirin dose ville ha gitt en bedre indikator på legemiddeleksponering enn hyppighet og varighet alene. Til slutt, selv om det er veldig meningsfylt å undersøke forholdet mellom ikke-aspirin NSAIDs og magekreft risiko, er det ikke tilstrekkelige data på ikke-aspirin NSAIDs å gjennomføre dose-respons-meta-analyser.

I konklusjonen, den epidemiologiske bevis bekrefter at aspirin bruk er forbundet med redusert risiko for magekreft. En slik gunstig effekt ble observert i mage ikke-Cardia, H. pylori
-infected, case-kontroll og kohortstudier og RCT-studier, sykehusbasert og populasjonsbasert befolkning, amerikanske og asiatiske, og ble ikke forklares med røyking, alkohol, BMI og andre relevante risikofaktorer for magekreft. Et helt nytt funn i denne meta-analyse er at det eksisterer en terskeleffekt mellom frekvensen av aspirin inntak og risikoen for magekreft, noe som antyder at den anbefalte frekvens for forebygging av magekreft er 1-4.5 ganger per uke. I tillegg ble det observert en lineær varighet risiko forhold mellom mange års bruk aspirin og magekreft, så langvarig (≥4 år) konsekvent bruk av aspirin synes å være nødvendig for å oppnå effektiv beskyttelse. Et åpent spørsmål for framtidig forskning er hvorvidt en dose-respons-forhold eksisterer vurderer andre NSAIDs. I tillegg er en stor-skala randomisert kontroll studie i en befolkning med høy risiko for magekreft som trengs, hvor aspirin er bivirkninger bør kontinuerlig overvåkes.

Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Forest tomt for sammenhengen mellom frekvensen av aspirin bruk og risiko for magekreft, i lag av hyppigheten av aspirin bruk. Den kombinerte relative risikoen ble oppnådd ved hjelp av faste effekt-modell. Grå firkant representerer relative risikoen i hver studie, med firkantet størrelse reflekterer studieegenvekt og 95% CI representert ved vannrette streker. Diamanten viser sammendraget risikoestimat. Gastric NOS betyr at plasseringen av svulstene i magen ikke ble spesifisert
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071522.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Forest tomt for sammenhengen mellom år med aspirin bruk og risiko for magekreft, i lag av varigheten av aspirin bruk. Den kombinerte relative risikoen ble oppnådd ved hjelp av faste-effekter og tilfeldig effekt-modeller. Grå firkant representerer relative risikoen i hver studie, med firkantet størrelse reflekterer studieegenvekt og 95% CI representert ved vannrette streker. Diamanten viser sammendraget risikoestimat. Gastric NOS betyr at plasseringen av svulstene i magen ikke ble spesifisert
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071522.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
Association mellom år med aspirin bruk og risiko for magekreft innhentet av begrenset kubisk spline regresjonsmodellen med 3 knop (0, 2,5, 7 år) og uten bruk som referanse. P
ikke-linearitet = 0,570. Solid linje representerer den estimerte relative risikoen og dot-stiplede linjene representerer 95% konfidensintervall. De stiplede linjer blir brukt til å forklare den relative risikoen for magekreft for forskjellig varighet av aspirin bruk (RR = 0,92, 95% KI 0,80 til 1,06, for 4 år med aspirin bruk, RR = 0,80, 95% KI 0,65 til 0,98, for 8 år, RR = 0,67, 95% KI 0,46 til 0,99, for 12 år)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071522.s003 plakater (TIF)
Tabell S1.

• PLoS ONE: oppregulert Uttrykk for C-X-C kjemokinreseptor 4 er en uavhengig prognostisk Predictor for pasienter med magekreft
• PLoS ONE: The Expression of TMPRSS4 og ERK1 korrelerer med metastaser og dårlig prognose hos kinesiske pasienter med magekreft