Plos ONE: genetsko predispozicijo Elementi, na genov, ki sodelujejo v steroidnega hormona biosintezo pot in Progesteron Receptor za Rak želodca Risk

Povzetek

Ozadje

Cilj študije je bil raziskati vlogo geni ( HSD3B1
, CYP17A1
, CYP19A1
, HSD17B2
, HSD17B1
), ki so vključeni v steroidov biosinteze hormona poti in progesterona receptor ( PGR
) pri nastanku raka želodca v dvofaznem raziskavi genetske združenje, ki temelji prebivalstva.

Načini

v fazi odkrivanja, 108 kandidat SNP v steroidnih hormonov biosinteze povezani procesi genov in PGR
so bili analizirani v 76 želodčne primerov raka in 322 kontrol v korejski Multi-Center Cancer kohorte. Statistično pomembne SNP opredeljene v fazi odkritja so ponovno ocenili v razširjen nabor 386 primerov in 348 kontrol. Pooled- in meta-analize so bile izvedene povzeti rezultate.

Rezultati

Od 108 SNP v steroid biosinteze hormonsko povezanih procesi genov in PGR
analizirani v fazi odkrivanja , 23 SNP-jev v PGR
v recesivno modela in 10 SNP v CYP19A1
in recesivnih ali aditivov modeli so bili zelo povezana s povečanim tveganjem želodčnega raka ( p
< 0,05). Manjše alelov frekvence SNP v tako odkritje in podaljšanje faze niso bile statistično razlikujejo. Pooled- in meta-analize so pokazale, CYP19A1
rs1004982, rs16964228 in rs1902580 imeli povečano tveganje za raka želodca (združeni ALI [95% IZ] = 1,22 [1.01-1.48], 1,31 [1.03-1.66], 3.03 [1,12-8,18], v tem zaporedju). Nasprotno, vse PGR
SNP niso bili statistično značilno povezana s tveganjem za nastanek raka želodca.

Sklepi

Naše ugotovitve kažejo, CYP19A1
da oznake aromataze
lahko igrajo pomembno vlogo pri združenju tveganje za nastanek raka želodca in se genetski označevalec za dovzetnosti za raka želodca

Navedba. Cho LY, Yang JJ, Ko KP, Ma SH, Shin, Choi PO et al. (2012) genska odpornost Elementi, na genov, ki sodelujejo v steroidnega hormona biosinteze Pathway in Progesteron Receptor za želodca raka tveganja. PLoS ONE 7 (10): e47603. doi: 10,1371 /journal.pone.0047603

Urednik: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Združene države Amerike

Prejeto: 29. april 2012; Sprejeto: 12. september 2012; Objavljeno: 23. oktober 2012

Copyright: © Cho et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Ta študija je bil podprt z donacijo (1) National R & D Program za raka nadzor, Ministrstvo za zdravje & Dobro počutje, Republika Koreja (0520140); (2) Raziskovalni program Basic Science prek nacionalnega Research Foundation Koreje, ki jih je ministrstvo za šolstvo financira, znanost in tehnologijo [NRF-2009-353-0066258]; in (3) program Basic Research Laboratory (BRL) prek nacionalnega Research Foundation Koreje s strani Ministrstva za šolstvo, znanost in tehnologijo [2011-0001564] financira. Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

želodca umrljivost rak je drugi največji na svetu [1]. incidenca raka želodca, je približno dvakrat večja pri moških kot pri ženskah v številnih regijah sveta [2], in razmerje se zmanjša po 60 letih starosti, ko večina žensk doseže menopavzi. Pojavnost želodčni rak pri moških je več kot dvakrat višja kot pri ženskah na Korejskem populaciji (62,2 vs.
24,6 na 100.000 oseb) [3]. Ta globalna usklajenost visokim razmerjem moških in žensk incidenca raka želodca je lahko zaradi hormonskega razlike med moškimi in ženskami. Tako je bilo hipotezo, da lahko ženski spolni steroidni hormoni, estrogen in progesteron, imajo zaščitno vlogo pri pojavnosti raka želodca.

Čeprav je v neskladju, epidemiološke študije podpirajo to hipotezo. Številne epidemiološke študije poročajo zmanjšano tveganje za raka želodca z večjo doživljenjski izpostavljenosti endogenega estrogena [4] - [11], ker so nekatere študije so pokazale nobene povezave [12] - [16]. Živali in in vitro
študije podpirajo tudi to hipotezo. Samice in kastriranih podganah so imeli manjšo incidenco raka želodca kot podgane neobdelanih moških v N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidine rakotvornost modela [17]. V H. pylori
inducirano želodca modela rak miška, 17 beta-estradiol delovala kot varovalni dejavnik želodca rakotvornost [18]. Estrogen je pokazala povečanje apoptozo AGS človeške želodčne rakavih celic [19]. Poleg estrogen stimulira ekspresijo deteljast peptidov, ki so pomembne pri zaščiti sluznice v želodcu [20]. Čeprav so objavljene študije o vplivu estrogena na tveganje za nastanek raka želodca v neskladju Nedavna metaanaliza podpira daljšo izpostavljenost estrogena učinkov obeh jajčnikov ali eksogeni izvora, lahko zmanjša tveganje za nastanek raka želodca [21].

Estrogen in progesteron se sintetizirajo v steroidnega hormona biosinteze poti. Steroidne receptorje hormonov, kot sta estrogen in progesteron so bile ugotovljene in so izražene v želodčne sluznice in tumorskih tkivih [22] - [26]. Zato lahko steroidni biosintezo hormon pot in njihovi receptorji se spremeni genetskih variacij sorodnih genov, s čimer se spreminjajo in prispevajo k individualni dovzetnosti za raka želodca. Hormonskih receptorjev, zlasti pa smo se osredotočili na receptorju progesterona ( PGR
), ker bi progesteron je glavni dejavnik za želodčne rakotvornost kot estrogen. Študijo živali [27] je pokazala, da onapristone, progesterona anatagonist, zaviral želodca rast tumorja, kot tudi rast-estradiol stimulirani.

Hipoteza sedanje študije je genetski polimorfizmi, ki sodelujejo pri steroidov biosinteze hormona poti in PGR
lahko vplivajo na individualno dovzetnost za razvoj raka želodca. Da bi raziskali hipotezo, je bila izvedena študija genetsko društvo v dveh korakih: 1) faza odkritje je bila analiza kandidat gen pristop se osredotoča na pet genov, ki sodelujejo pri steroidov biosintezne poti ( HSD3B1
, CYP17A1
, CYP19A1
, HSD17B2
in HSD17B1
) in gen hormon receptor ( PGR
); 2) faza razširitev podrobneje proučiti najpomembnejše SNP, opredeljenih v analizi odkritje.

Materiali in metode

Študijska populacija

V fazi odkrivanja, prebivalstvo, ki temelji na nested primerov in kontrol v populaciji študije je bil zaposlen od korejski Multi-Center za boj proti raku kohorte (KMCC), ki temelji na skupnosti bodoči kohorte udeležencev zaposlene iz štirih mestnih in podeželskih območij v Koreji (Haman, Chungju, Uljin in Youngil) od leta 1993 do leta 2004 [28]. Udeleženci so zaključili podrobnih standardiziranih intervju vprašalnike, ki temeljijo na splošni življenjski slog, anamnezo, telesna dejavnost, prehrana, reproduktivni dejavniki, izpostavljenosti pesticidom in dodatnih okoljskih dejavnikov. Vzorce krvi in ​​mesto urina so bili zbrani in shranjeni pri -70 ° C in -20 ° C, oz.

Na dan 31. decembra 2002, so bile ugotovljene 136 želodčnih primerov raka v KMCC prek računalniških zapisov vezi z nacionalno register raka, nacionalni mrliški in zdravstvenega zavarovanja zdravstvene kartoteke. Pasivnih nadaljnji postopki so poročali, da je 99% učinkovit in je bila zagotovljena popolna [29]. Primeri diagnozo pred zaposlitvijo (N = 36) in brez vzorcev krvi (N = 16) so bili izključeni. Nadzor rak brez bilo naključno izbranih iz populacije KMCC. Tam so bili štirje kontrole ujemajo vsaki želodca primeru raka z vzorčenjem gostota incidence glede na starost (± 5 let), spol, stanovanjsko naselje, in vpisa. Poleg tega je bilo osem primerov in 14 kontrol izključena zaradi nezadostnega DNK ali slabega genotipizacije. Na koncu je bilo 76 primerov in 322 kontrol v fazi odkrivanja vključeni.

V podaljšani fazi, 388 rak želodca kompleti sodne kontrole so bile izbrane kot sledi. Je bilo 95 novih želodca primerov raka in 52 prevladujejo primeri, v decembru 2008 in 52 dodatnih zadev, katerih krvni vzorci so bili kasneje pridobljeni iz KMCC. Poleg tega je od marca 2002 do septembra 2006, 490 na novo diagnosticiranih bolnikov z rakom želodca iz dveh univerzitetnih bolnišnic v Koreji, ki so bile ugotovljene University Hospital Chungnam in Hanyang University GURI Hospital. Epidemiološke podatke in venskih krvnih vzorcev so bili zbrani v času diagnoze ali pred operacijo raka želodca. Med njimi je bilo vključenih 189 primerov z zadostno število vzorcev DNK in zavestne privolitve. Nadzor, ki temelji na skupnosti po starosti (± 5 let), spol, in za vpis leto ujemajo od leta 2001 do leta 2005 so bile naključno izbrane iz KMCC. Bilo je dva primera in 40 kontrol, ki so izključeni zaradi slabe genotipizacijo in nezadostno vzorca. Na koncu je bilo vključenih 386 primerov in 348 kontrol v podaljšani fazi. Združijo in meta-analize vključenih 462 primerov in 670 kontrol.

Etika Izjava

Vsi udeleženci so se o tem pisno privolitev pred vstopom študije. Študijski protokoli za KMCC in tekočih ugnezdenih študije primerov in kontrol so bili odobreni s strani institucionalnih revizijskih odborih Državnega Hospital Seul University in National Cancer Center Koreje (H-0110-084-002, C-0907-044-2861-170 ), in University Hospital Hanyang (2003-4)

Zadeva Gene in SNP Izbor

bilo je sedem genov v fazi odkrivanja izbranih iz pregleda literature, ki so bile, kot sledi:. progesterona receptorjev ( PGR
); P450, družina 19, podskupino A, polipeptid 1 ( CYP19A1
); P450, družina 17, podskupino A, polipeptid 1 ( CYP17A1
); hidroksisteroid (17-beta) dehidrogenaze 1 ( HSD17B1
); hidroksisteroid (17-beta) dehidrogenaze 2 ( HSD17B2
); hidroksi-delta-5-steroid dehidrogenaze, 3 beta in steroid delta-izomeraze 1 ( HSD3B1
).

kandidatke polimorfizmi enega nukleotida (SNP) iz izbranih genov so bili izbrani v skladu z naslednjimi merila: 1) je poročal, da so morebitno funkcionalno pomen v predhodnih študijah; 2) manjše alel frekvenca (MAF) > 0.05 v azijskih podatkovnih baz, kot so SNP500Cancer, HapMap ali CGAP uporabo dbSNP ID (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP); 3) hkrati, MAF > 0.05 v HapMap japonščini (JET). Končno, 117 SNP z rezultatom oblikovanja = 1,1, r ^{2 > 0,8 od petih kandidatnih genov vključenih v steroid biosinteze hormona poti in PGR
so genotip. Je bilo 105 SNP, ki se nahajajo v intron regiji osem SNP nahaja v promotorski regiji (robno regijo ali UTR) in štiri SNP se nahajajo v kodirni regiji (Dodatek S1).}

V podaljšani fazi so SNP izbran kot sledi. Za PGR
, so bili v analizi odkritje 23 SNP pomemben in ustvarili eno veliko Haploblock. Obstajali sta dve SNP od 23 SNP, ki se nahajajo v kodiranju ali 3UTR regiji. Surovin in permutiranih p
-values ​​je bilo manj kot 0,04. Za CYP19A1
je bilo deset pomembnih SNP (surove p
-vrednost < 0,05), ki se nahajajo v intron regiji. CYP19A1
ustvaril šest blokov in pomembne SNP v fazi odkritja so nahajajo v blokih 4, 5 in 6.
so bile izmerjene

genotipizacijo

koncentracije genomske DNA za vse študije subjekti po spektrofotometrom (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies). Genotipizacija v fazi odkrivanja smo izvedli s pomočjo GoldenGateTM test (Illumina®, San Diego, CA). Od 117 SNP je bilo devet SNP šteje neuporabni zaradi okvare genotipizacije (rs6203 andrs9939740), SNP stopnjo klic < 90% (rs2236780, rs12594293, rs12592697, rs597255 in rs2830), monomorphism (rs7175531, rs4243229), in so bile izključene iz analiza. Na koncu smo analizirali 108 SNP v šestih genov (mer genotipizacije za 99,5%), v 76 primerih in 322 kontrol. Da bi zagotovili nadzor kakovosti in ovrednotenje znotraj pod stopnjo konkordančno je bilo 52 dvojnikov vzorcev naključno razporejeni v genotipizacije ploščo. Konkordance stopnje za vse teste je bilo več kot 99%.

genotipizacijo v podaljšani fazi je bila izvedena s pomočjo IlluminaVeraCodeGoldenGate preizkusu z BeadXpress po protokolu proizvajalca (Illumina, San Diego, CA, ZDA) [16]. Za zagotovitev zanesljivosti dveh različnih metod genotipizacije je bilo 135 vzorcev (59 primerov in 76 nadzorov), genotip, ki sta jih Genome-Wide Human SNP Array 5.0 in IlluminaVeraCodeGoldenGate Vsebnost in stopnjo preverjanje skladnosti bilo > 98,2%. Zaradi visoke stopnje skladnostne so bili vsi vzorci vključeni v analizo; neskladne vzorci niso bili izločeni iz analize.

Statistična analiza

Chi-square and Student t
-test so bili izvedeni za primerjavo izbrane lastnosti med primeri, v želodcu raka in nadzora. Razlika v izbranih karakteristik, ki so spol, starost, H. pylori
okužba, CagA in VacAseropositivity, kajenje, pitje alkohola, in zgodovina gastritis med primeri in nadzora, so bile določene z p
-vrednost 0,05.

Hardy-Weinberg ravnotežje ( HWE) so ocenili v kontrolni skupini za vse SNP z uporabo hi-kvadrat preizkus ali Fisherjev test, s stopnjo presečnim HWE vrednostjo p < 0,0001. Pri analizi odkritje, povezava med posameznimi SNP in tveganjem za nastanek raka želodca, je bila določena na osnovi surovega in permutiran p
-values ​​s testom razmerja verjetnosti (LRT) z eno prostostno stopnjo v dodatka, prevladujoč, in recesivni modeli. Model dodatek predvideva učinek odziva odmerka z naraščajočim številom variante alelov. Prevladujoče in recesivni modeli so testi za manjše alel. Če d je manjša alel in D je glavni alel, prevladujoči model DD vs.
Dd + Dd in recesiven model dd vs.
DD + Dd. Permutiran p
-values ​​so bili ocenjeni s 100.000 testov permutacija na enotnem modelu SNP. Da bi se izognili lažne zveze z lažno pozitivnih rezultatov, je bila napačna stopnja odkritje (FDR) z uporabo Benjamini-Höchberg metodo izračuna [30]. Želodca tveganje za nastanek raka je bil izračunan kot razmerje obetov (OR) in 95% intervali zaupanja (CIS), ki uporabljajo brezpogojno logistični regresijski model za prilagajanje na dejavnike tveganja, ki so starost, kajenje (kdaj vs.
Nikoli), H. pylori
okužba (pozitivna vs.
negativen) in CagA seropozitivnosti (pozitivna vs.
negativna) v dodatek, s prevladujočim položajem, in recesivnih modelov. Haploblocks so bile ustvarjene z uporabo privzete algoritem [31] in tag-SNP so bile ugotovljene v analizi haplotip.

V podaljšani fazi, najpomembnejši SNP-jev v fazi odkritja so ponovno analizirati. Na podlagi dodatka in /ali recesivno modelov, je tveganje za nastanek raka na želodcu ocenjena kot ali [95% IZ] pomočjo brezpogojno logistični regresijski model za prilagajanje za iste dejavnike tveganja, kot je navedeno zgoraj. Statistična ravni pomembnosti za odkritje in podaljšanih fazah, je p
-vrednost < 0,05. Če povzamemo rezultate iz odkritja in razširitev analize so bile opravljene pooled- in meta-analize. Uporaba modela fiksno učinek, povzeta ali [95% IZ] smo izračunali. Poleg tega je bila heterogenost vse študije ocenil statistiki Cochran Q [32]

Vse statistične analize smo izvedli s pomočjo različico SAS programske opreme 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina), Plink različica programske opreme 1.06 (http.: //pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [33], in Haploview 4.1 software (http:. www.broadinstitute.org/haploview/haploview)

Rezultati

ni bistvene razlike med primeri in nadzora za vseh izbranih karakteristik v odkrivanja in podaljšanih predmetov ( p
> 0,05) (tabela 1). V kumulativni analizi, je bilo večje število primerov CagA in Vaca seropozitivni in kadilci ( p
< 0,05).

Od 108 SNP v petih povezanih steroid biosintezo hormon genov in PGR
analizirani v fazi odkrivanja, 23 SNP-jev v PGR
v recesivno modela in 10 SNP-jev v CYP19A1
in recesivnih ali aditivov modeli so bili zelo povezana s povečanim rakom želodca tveganje v enotnem SNP analize ( p
< 0,05). PGR
rs542384, PGR
rs543215, PGR
rs613120 in PGR
rs1456765 predstavili 100.000 preizkus permutacije p
< 0,01 čeprav FDR p-vrednosti niso bile pomembne (tabela 2).

haplotip bloki so označene z LD ploskvi. En blok je opredeljena s PGR
, ki je vključevala vseh 27 PGR
SNP v fazi odkrivanja (slika S1), medtem ko je bilo šest blokov opredeljena z CYP19A1
(sliki 1, 2 in 3).

manjše alelov frekvence v SNP v tako odkritje in podaljšanje faze niso bile statistično razlikujejo. Pooled- in meta-analize so pokazale, CYP19A1
je statistično značilno povezana s tveganjem za nastanek raka želodca. Manjše alelov G, T, in za rs1004982, rs16964228 in rs1902580, oziroma, je poročala o 1,22 (95% IZ [1,01-1,48]), 1,31 (95% interval zaupanja [1,03-1,66]) in 3,03 (95% interval zaupanja [1,12-8,18]), povečano tveganje za raka želodca, oziroma, v kumulativni analizi. Meta-analiza je pokazala podobne asociacije. Nasprotno, vse PGR
SNP niso bili statistično značilno povezana s tveganjem želodčnega raka (tabela 3).

Pogovor

CYP19A1
genetski polimorfizmi, zlasti rs1004982, rs16964228, rs1902580, je bila povezana s povečanim tveganjem za raka želodca v trenutni raziskavi. Analiza je odkritje je pokazala 23 SNP v PGR
bila povezana s povečanim tveganjem za raka želodca in ustvarili eno veliko haploblock v analizi haplotip, čeprav združenja niso bile velike v združene analize.

CYP19A1
nosi zapis CYP19
aromataze, član citokroma P450 naddružine, da je glavni encim, ki katalizira končna in omejitev hitrosti korak estrogena biosinteze (aromatization androstenediona in testosterona do estrona in estradiola, oziroma ) [34]. CYP19
gen se preslika kromosomov 15q21.1, razteza okoli 123 kb in regulatorna regija vsebuje najmanj 190 različne promotorje, ki urejajo v signalni poti, v specifični način [35] ali tkiva-posebnega s hormonsko nadzorovanih predlagatelji kot žlez in maščobnega strome [36] - [39]. CYP19
mutacije so pokazale, poveča ali zmanjša aromataze dejavnost, s čimer se spreminja raven estrogena [40] - [43]. CYP19A1
študije, povezane genetske variacije raziskovali povezavo z različnimi vrstami raka, povezanih hormonov, kot so prsi, endometrija, jajčnikov in prostate [44] - [49]. Aromataze dejavnost spodbudila dojke rast rakavih celic [50], aromataze stopnje izraženosti v dojke [51] povečal in je glavni vir 17p-estradiol v tumorjih dojke in okoliških tkiv pri ženskah po menopavzi [52], [53]. Študije o vlogi CYP19A1
specifičen za človeške želodčne rakotvornost so omejene. Vendar pa je močno izražanje mRNA CYP19
aromataze je prikazano na želodčne sluznice pri odraslih podganah in aromataze dejavnost karcinomom želodca človeških vzorcev je bila dokazana [25]. To kaže na mehanizem, ki Polym kodiranje Orfejskih različice CYP19
geni lahko vplivajo na občutljivost raka s spremembo njegovega kodiranega encim, bodisi preko izražanja ali funkcije, modulirajo sintezo estrogena. Naše ugotovitve nakazujejo možnost, da genetske variante CYP19A1
(rs1004982, rs16964228 in rs1902580), ki bi ga lahko spreminja raven estrogena in vplivajo na apoptozo, funkcijo sluznice, rakotvornosti ter tveganje za nastanek raka tako v želodcu.

Obstajajo omejene študije, ki preuči gene steroidnega metabolizma hormona poti in raka želodca. Japonski študiji ugotovili statistično značilno pridružitvi med več CYP19A1
SNP (rs4646 in rs1902586) in želodca tveganje za nastanek raka [54]. Študija temelji na prebivalstvo na Poljskem, ki je vključevala 295 želodčni primerov raka in 415 kontrol genotipizacijo tudi nekaj istih SNP (rs4646 in rs1902586), pa je pomemben združenje ni bilo mogoče najti [55]. Ti SNP niso genotipizacijo v naši raziskavi, pa je drugo SNP v CYP19A1
pokazala statistično pomembne zveze. Mi genotipizacijo CYP19A1
rs16964228, rs1902580 in rs1004982, ki se nahajajo v intron regiji v treh blokih, blok 4, Polje 5, in Block 6 oz. Čeprav je funkcionalno ustreznost CYP19A1
rs16964228, rs1902580 in rs1004982 za CYP19
encim ni jasno, CYP19A1
lahko deluje kot ključni kazalec dovzetnost posameznika in njegov genski variante lahko spremeni razvoj raka želodca, ampak še dodatno potrditev je potrebna

Številne študije pregledani CYP19A1
s hormonsko pripadajočimi raka, kot so prsi, prostate, endometrija [56] -. [59] . SNP rs10046 (T) in rs936306 (T), so predlagali, da bi "odprto alelov dejavnost" zaradi njihove povezave z 10% do 20% povečane ravni obtoku estradiol in estron pri ženskah po menopavzi [58] [60] [61] čeprav ni pokazala pomembnega povezave z rakom dojke [60], [62]. V sedanji študiji rs10046 ni bil genotip, vendar rs936306 je genotip. Medtem ko je bila rs936306 pomembna v fazi odkrivanja, je rs936306 neznatna v združenih in meta-analiz.

Naše odkritje analiza je pokazala 23 SNP v PGR
je bila povezana s povečanim tveganjem za raka želodca. V naši analizi haplotip, pomembnih 23 SNP iz analize odkrivanja, poleg preostalih štirih PGR
SNP, ki so bili genotip, ki se oblikuje en velik blok, kar kaže na to SNP so povezana med seboj in so povezane s želodca rak. Vendar pa je zaradi nezadostne moči v recesivno modela, podaljšani fazi niso poročali statistično značilno povezavo s katero koli PGR
SNP. PGR
so bile v tkivih bolnikov z želodčnim rakom znatno povečal, medtem ko ni v normalnem tkivu [63] kaže, želodčne sluznice je lahko ciljno tkivo za progesterona ukrepa [64]. Zato polimorfne variante PGR
se lahko vključi v spremembo občutljivosti raka želodca, ki spremenijo njegovo kodirane izražanje in funkcijo stanja receptor.

Čeprav je bila ta študija z dvofaznim, katerega namen je povečati število študijskih predmetov, je moč kljub temu nizka in ni dovolil slojevito analize po povezane hormonov dejavniki, kot menopavzno stanje, spol in vrsto raka, kot so srčna in brez srca. Etiologija raka želodca je več dejavnikov, in razumevanje poglobljeno tveganja in varovalnih dejavnikov in njegovih interakcij bo pomagala zagotoviti še boljše razumevanje bolezni. Poleg tega je v podaljšani fazi, bolnišnice in primeri, ki temeljijo na skupnosti, so bile usklajene s kontrolami, ki temeljijo na skupnosti, ki se lahko uvedejo pristranskosti. Vendar pa je bila informacija pristranskosti zmanjšati, saj so ljudje, rojeni z geni in spremembe v genih niso pogosti. Poleg tega je bila izbira pristranskosti zmanjšati, saj so primeri ujemajo s kontrolnimi po pomembnih dejavnikov tveganja v začetni fazi projektiranja študija.

Raziskava je dvofazni genetsko društvo študija. V pristopu kandidat genetske analize, pomembne SNP, ki so bile ugotovljene v fazi odkritja so ponovno analizirali v podaljšani fazi. Drugič, ta temelji na prebivalstvo ugnezdeni študija primerov in kontrol je brez mnogih pristranskosti skupnih v retrospektivnih modelov. Moteči dejavniki, ki so bili prilagojeni v multivariatnih modelih.

Na kratko, ta dvofazne poročila genetsko društvo študij, ki temeljijo na prebivalstvu CYP19A1
genskih variant, rs16964228, rs1902580 in rs1004982, so bistveno povezana z tveganje za nastanek raka na želodcu in se zdi, da je genetski označevalec občutljivosti v želodcu rakotvornosti na korejskem prebivalstva. Glede na to, CYP19A1
's ključno vlogo pri biosintezi estrogena, CYP19A1
polimorfizmi, ki spreminjajo proizvodnjo estrogena lahko vključeni v želodcu rakotvornost. Potrebne so Nadaljnje študije estrogena in testosterona biomarkerjev od krvi in ​​urina za potrditev in nadaljnje razumevanje molekularne osnove.

Podpora Informacije
Slika S1.
PGR
gen map in LD blok. Vrednosti D "in LOD so bili uporabljeni za izbiro LD barvno shemo v fazi odkrivanja. SNP, navedene v poljih predstavljajo SNP ponovno analizirali, v podaljšku
doi:. 10.1371 /journal.pone.0047603.s001
(TIFF)
Dodatek S1.
Podrobne informacije o genih kandidatke in SNP v steroid biosinteze hormona poti in PGR
.
doi: 10,1371 /journal.pone.0047603.s002
(DOCX)

• Plos ONE: MicroRNA-149 zavira proliferacijo in celično Cycle napredovanja po usmeritvi ZBTB2 v humani Rak želodca
• Plos ONE: Interakcija med GSTP1 Val alel in H. pylori, okužba, Kajenje in porabo alkohola in tveganja želodčnega raka med kitajskega prebivalstva