Введение
<р> рак желудка является одним из самых смертоносных видов рака, что составляет около 800 000 смертей в год, но его частота существенно меняется во всем мире [1]. Самый высокий уровень заболеваемости раком желудка наблюдается в Восточной Азии, Восточной Европе и в странах Андского региона Южной Америки. Действительно, в перуанской популяции, рак желудка занимает второе место в заболеваемости среди мужчин и третий среди женщин (22,6 и 20 случаев на 100000 мужчин и женщин соответственно), являющийся типом рака с самой высокой смертностью. Для сравнения, заболеваемость раком желудка в Перу примерно в пять раз выше, чем в Соединенных Штатах, и вдвое больше, чем в Бразилии [1].
<Р> Recavarren-Арсе и др. и Correa предложена модель прогрессии для развития кишечного типа аденокарциномы желудка, которые состоят из перехода от поверхностного гастрита к метаплазии до дисплазии и, наконец, аденокарциномы желудка [2], [3]. Множество социально-экономических, экологических и диетических факторов модулировать этот прогресс и индивидуальный риск, в конечном счете развития рака желудка. Хроническая инфекция желудка бактерией <ЕМ> Helicobacter Pylori
что приводит к хроническому воспалению является одним из основных факторов риска приходящаяся [4], хотя и менее чем 2% от H. Pylori
носителей развивается рак желудка [5]. хеликобактерной
разнообразие также влияет на риск развития рака желудка хозяина, а наличие бактериального фактора вирулентности CAG + является одним из наиболее важных факторов риска. В то время как этот фактор вирулентности имеет частоту ~ 60% в популяциях Европы и США, то она достигает более 90% в перуанской населения [6]. Кроме того, в то время как индейские лица из изолированных популяций заражены в основном носителями штаммов, которые напоминают азиатские штаммы, из-за азиатского происхождения плейстоцена коренных американцев, люди, живущие в средних и крупных городских центрах, даже если они могут иметь преобладающую индейского происхождения, заражаются в основном европейских или гибридных штаммов принесли в Америку после того, как 15-го века. Эти штаммы в значительной степени заменены менее вирулентные или энергичные родные штаммы [7], [8].
<Р> Бедность также коррелирует с аденокарциномы желудка [9] и в то время как повышенное потребление обработанного или копченой пищи и соли являются факторами риска, частые потребление свежих фруктов и овощей является защитной [10], [11], [12], [13]. Человеческое генетическое разнообразие также имеет отношение [14]. Наблюдаемые различия в заболеваемости раком желудка во всем мире может быть связано с факторами окружающей среды или при наличии предрасположенности генетических вариантов, которые чаще встречаются в популяциях с высокой заболеваемостью, но идентификация и дискриминация этих факторов является сложной задачей. Хотя общая восприимчивость генетические варианты были идентифицированы в европейских и китайских популяций по всему геному и кандидат-ген ассоциации исследований в генах, таких как PLCE
[15], IL1B
[14], IL8
[16], [17], [18], IL1RN
[19], и PTGS2
[20], составляют эти варианты для небольшой части генетическая дисперсия, связанная с спорадическим раком желудка.
<р> Перу, с высокой частотой развития рака желудка, имеет наибольшее индейское население в Южной Америке [21] и крупные города, такие как Лима заполняются людьми, классифицируемых как метисы ( то есть, люди с примесью из африканцев, европейцев и коренных американцев). Если есть человек генетическая основа высокой заболеваемости раком желудка в Андском регионе, мы ожидаем, что смешан население из Лимы в гавани генетические варианты, учитывающие эту высокую частоту, и если эти варианты были более распространены в индейской генетического фона это население, можно было бы использовать геному стратегию картирования примесей, чтобы обнаружить эти варианты. исследования по картированию Добавка недавно помогли выявить варианты, связанные с раком простаты [22] в афро-американских популяций, но этот подход еще не в полной мере применяться к латиноамериканским или латиноамериканец /латиноамериканского населения США. В этом контексте, цели этого случай-контроль исследования генетической ассоциации являются: (я), чтобы оценить этнический состав и связанный с ним генетическую структуру пациентов, посещающих крупные больницы в Лиме; (II), чтобы проверить, является ли физическое лицо Индеец, европейские и африканские родословных являются факторами риска развития рака желудка, контроль за действием негенетическими факторов (т.е. социально-экономические системы, расстройства питания и клинические). Социально-экономические, диетическое и клиническая информация была собрана для каждого участника исследования и происхождение оценивалось на основе 103-родословной информативными маркерами (AIMS). Мы определили, что высшее Индеец индивидуальное происхождение связано с раком желудка, но что социально-экономические факторы, связанные как с раком желудка и этнической счета для этой ассоциации. Несмотря на высокую заболеваемость раком желудка среди перуанцев с преимущественно индейского происхождения, наши результаты не указывают на четкой генетической основы этого несоответствия заболеваемости. Скорее всего, они предлагают главную роль для этнических ассоциированных с социально-экономических и экологических факторов человека и различий в доступе к медицинским услугам.
Обсуждение
<р> Мы провели исследование случай-контроль в городской смешанной популяции из Лима (Перу) и определил, что Индеец индивидуальное происхождение связано с раком желудка. Тем не менее, эта ассоциация, кажется, в первую очередь, связано с ассоциацией социально-экономических переменных, как с раком желудка и с индейского происхождения. Последовательно, хотя ассоциация происхождения с раком желудка является значимым (р = 0,011), родословная только объясняет 1,6% дисперсии в состоянии болезни. Когда негенетические ковариаты включены, их совместное действие с родословной объясняет 22,3% дисперсии в состоянии болезни. Таким образом, высокий уровень заболеваемости раком желудка в Перу [1], не кажется, [28] в связи с наличием общей восприимчивости генетических вариантов чаще у коренных американцев населения, а скорее к сочетанию социально-экономических факторов, присутствующих в этой группе населения , Однако дальнейшие исследования с более крупными размерами выборки необходимы для изучения этого наблюдения, так как мощность для обнаружения родословной генетических эффектов была ограничена в настоящем исследовании. Этот результат согласуется с относительным снижением заболеваемости раком желудка в Соединенных Штатах в последние десятилетия, в связи с улучшением социально-экономических условий [29].
<Р> Точность оценок родословной зависит от целого ряда вопросов. Во-первых, количество и характер маркеров, используемых для оценки примеси. 103 AIMS, используемые в данном исследовании, содержат достаточно информации для получения приемлемых оценок примеси [26], [30]. Galanter и др. также показали, что группа из более чем 88 AIMS содержит достаточно информации для оценки индивидуальной смеси с точностью [31]. Второй распространенной методологической проблемой при оценке примеси является трудность в использовании данных из наиболее представительных родительских африканских, европейских и индейских популяций смешанной группы. В этом случае, мы включили в качестве прокси для родительских популяций европейских и африканских лиц из проекта HapMap, и набор перуанских индейцев из перуанских Андах и соседних восточных районах. В то время как этот выбор может не быть оптимальным, используются 103 ОНП, будучи AIMS, смягчены эту проблему, потому что их частоты сильно отличаются среди родительских этнических групп и высокой степени однородности в них [26]. Таким образом, использование маркеров с этими характеристиками делает наши результаты устойчивы к выбору неоптимальных родительских популяций. В-третьих, различные методы оценки индивидуальной примеси могут производить несколько иные результаты, даже начиная с того же набора данных. Для того, чтобы проверить надежность наших результатов примеси в отношении методов оценки примеси, мы переосмыслены данные с использованием альтернативного максимального правдоподобия подходы, предложенные Tang и др. [32] и реализованы в программном обеспечении Frappe, и метод, с помощью Александр и др. реализованы в программном обеспечении Примесь ст. 1.2 [33]. Эти три метода, полученные результаты сильно коррелированные (рис S2) и та же картина ассоциации с раком желудка (данные не показаны).
<Р> Перуанские людей, родившихся в сельской местности, имеют более индейское происхождение, чем в среднем делают жители больших городских центров (Таблица 1). В исследовании случай-контроль, случаи могут часто включать лиц с более индейского происхождения, так как они называются от небольших загородных оздоровительных центров в крупных городских больницах, чтобы получить лучшее здравоохранение. Эта модель направления оказывает меньшее влияние на контроль, и, следовательно, может создать поддельную ассоциацию индейского происхождения с болезнью. Тем не менее, мы записали места рождения для всех участников исследования, и, таким образом, под контролем этот потенциальный сбивающий фактор: когда мы включили место рождения (Лима против сельской местности) в качестве ковариант в логистической регрессии, ассоциации индейского происхождения с раком желудка сохранялась, хотя при более низком значении (р = 0,05 по сравнению с р = 0,011). Мы пришли к выводу, что связь между раком желудка и родословной не является артефактом рефералов сельской местности людей с высокой индейского происхождения нашего исследования больниц. Этот результат подчеркивает важность сбора рождения и жительство данные для генетических исследований ассоциации с заболеваниями в Латинской Америке и других регионах, где большинство европейских колонизация и Примесь произошли в городах, и более автохтонные особи преобладают в сельской местности, например, в Меланезии и Южной Африки .
<р> В этом исследовании мы включили в качестве контроля лиц с кишечной метаплазией (п = 46), при условии, что это не увеличивает риск развития рака желудка [23], [24], [25]. Однако это предположение не является общепринятым [34]. Когда мы в качестве альтернативы принимать три порядковых категории риска заболевания (т.е. лиц, не имеющих кишечной метаплазией, с кишечной метаплазией и раком желудка), эта прогрессия, оценивается с помощью порядкового логистической регрессии также ассоциируется с индейского происхождения (OR = 2,83, 95 % ДИ от ОР: 1.10-7.29, р = 0,031), но опять же, эта связь не сохраняется, когда контролируется для всех регрессоров (фактор 1, 2, и 3, и возраста) (OR = 1,08, 95% ДИ от OR : 0.35-3.34, р = 0,897). Таким образом, наши результаты не зависят от включения кишечной метаплазии лиц в качестве контроля.
Проблема в нашей экспериментальной конструкции является то, что средства управления были выбраны в качестве симптоматических лиц, посещающих службу гастроэнтерологии, проходит эндоскопию и большинство из них с желудочный поражение: 6 с гистологически нормальной слизистой оболочки желудка, 248 с гастритом, и 46 с метаплазией. Можно утверждать, что оптимальное управление будет состоять только людей с нормальной слизистой оболочки желудка. Однако, только через эндоскопии возможность точно установить отсутствие повреждений желудка, а также выполнение эндоскопию для исследовательских целей, а не на почве желудка, связанных с симптомами больше не является этически приемлемым. С другой стороны, используя в качестве контрольных лиц из общей популяции, которые не претерпевают эндоскопии не обязательно является лучшим выбором, так как эта стратегия включала бы в качестве контроля лиц с невыявленной гастрита [35] и других подобных повреждений. Поэтому мы считаем, что наши средства управления, тем лучше оперативный выбор для данного исследования, поскольку они являются лица, посещающие те же услуги, как гастроэнтерология случаев, и так как они подверглись эндоскопии, мы точно знаем, состояние их слизистой оболочки желудка. Кроме того, в Латинской Америке существует значительный уровень расслоения населения из-за социально-экономического уровня и происхождения, которые коррелируют в крупных городских центрах в Латинской Америке (в дополнение к этому исследованию, см Авена и др. 2012 [30] для примера в Буэнос-Айрес и Кэмпбелл и др. 2012 [27]). При выборе управления среди обслуживающего персонала той же больницы, чем случаев, мы уменьшить этот другой потенциальный источник стратификации населения между случаями и контролем
<р> В этом исследовании мы сообщаем удивительно высокую индейского происхождения (> 74%). И в контрольной группе и случаев, посещающих государственные больницы из ныне космополитического города Лима, национального капитала, который был также столицей испанца Вицелицензионного Перу в течение пяти веков и, следовательно, центр испанца колониальной власти. Крупные города населения принимающей страны Эквадор, Перу, Боливии и Северной Аргентины, чья обычная культурная идентификация, как метисы
вероятно, игнорирует их большой индейцах генетический фон. Эти городское население часто населены выходцами из сельской местности. Наши результаты свидетельствуют о том, что крупные города западной части Южной Америки пройдет миллионы особей преимущественно индейской генетического фона. Современные международные миграции Юг-Север от кого южноамериканских городов из Андского региона также распространяют генетический фон коренных американцев по всему миру, и ожидается, что почти один миллион США иммигрантам, которые приходят из андских стран [36] имеют высокие уровни Индеец фон. Это не было бы удивительно, если бы эти группы населения, классифицированные как "Испано /выходец из Латинской Америки" в Соединенных Штатах, было больше, чем индейцах происхождение США лиц, классифицированных как коренных американцев.
В заключение, мы показали, что в городской смешанной популяции Лима, Индеец индивидуальное происхождение связано с раком желудка, но это объясняется ассоциацией социально-экономических переменных, как с раком желудка и индейского происхождения. Несмотря на высокую заболеваемость раком желудка в перуанской населения с очень высокой индейского происхождения, наш результат показывает, что это эпидемиологическое наблюдение не опирается на генетической основе, что свидетельствует о преобладающей роли социально-экономических факторов и различий в доступе к медицинским услугам. Мы сообщаем о неожиданно высокой индейского происхождения (&GТ; 74%) у лиц, посещающих больницы из ныне космополитического города Лима. Так как коренные американцы являются пренебрегли группой в геномных исследованиях, мы предполагаем, что население из Лимы и других крупных городов в западной части Южной Америки может быть удобной мишенью эпидемиологических исследований, ориентированных на коренных американцев населения. Преследование этого направление исследований в дальнейшем более крупные исследования начнут ликвидировать разрыв [37] в генетических исследованиях и их потенциальных выгод между европейскими частными лицами и из других обычно менее хорошо обслуживаемому населению.
Субъекты
<р> Для этого исследования мы изначально набираемых на 576 лиц, посещающих Гастроэнтерология подразделений следующих трех больниц в Лиме, в период между 2006 и 2009: Arzobispo Loayza, Дос-де-Майо (оба правительства правили), и рак специализированы Instituto Nacional де Enfermedades Neoplásicas. Каждый участник ответил на вопросник рекордного возраста, пола, места рождения и проживания, а также других социально-экономических, пищевой и медицинской информации (таблица 1). Случаи были взрослыми людьми, указанные для эндоскопии и чьи биопсии были подтверждены как положительные для рака желудка с помощью гистопатологического анализа. Контрольная группа также состоит из взрослых лиц, перечисленных для эндоскопии, но чьи биопсий оказалось отрицательным для рака желудка. Лица с предраковыми поражениями, такими как дисплазия (п = 3) или с наличием других чем рак желудка опухолей желудка (п = 16) были исключены из исследования. Лица с кишечной метаплазией (п = 46) были включены в качестве контрольной группы (см Обсуждение). Окончательное число рассматриваемых предметов для тестирования в исследовании ассоциации было 241 случаев рака желудка и 300 управления.
Мы также собрали образцы из 296 индейских лиц, которые были использованы в качестве родительских популяций оценить происхождение из желудка случаев рака и средства управления. К ним относятся 23 фермеров из Pichacani (Пуно), принадлежащие к преобладающей Андского кечуа этнической группы, а также 87 Shimaa и 186 ашанинка из этнической группы Matsiguenga, поселились между Андами и Амазонии. Для всех случаев рака желудка и контроля, а для коренных американцев, мы извлекли геномной ДНК с использованием метода фенол-хлороформ, описанного Sambrook и др. с изменениями или набора крови Gentra Puregene (Qiagen, США) [38]. Это исследование было одобрено IRBs из Asociación Benéfica PRISMA, Universidad Peruana Каэтано Эредиа, Университет Джона Хопкинса, Федеральным университетом де Минас-Жерайс, больницы Arzobispo Loayza, больницы Дос-де-Майо и Instituto Nacional де Enfermedades Neoplásicas. Все участники исследования дали письменное информированное согласие.
Статистический анализ
<р> чтобы представить генетическую структуру наших образцов в контексте разнообразия родительской популяции, мы провели анализ главных компонент (PCA) индивидуальных генотипов (Рисунок 1), как это реализовано в программном обеспечении Adegenet и Ade4 для R окружающей среды [42], [43]. Мы также использовали Ade4 применить метод кластеризации, который основан на PCA двумерного представления индивидов и их центроид населения, проектирование двумерная эллипсы дисперсии. В дополнение к полу, возрасту и самооценка этнической принадлежности, была собрана широкий набор социально-экономических, пищевой и медицинской информации, включая гражданское состояние, место рождения, уровень образования, бытовых условий, привычек питания, частоты потребления фруктов, овощей, мяса и птицы, настои, а также симптомы желудка, связанных с. Эта информация была организована в двоичном, порядкового или категориальные переменные, как указано в таблице S4). Мы исключили переменные, которые имели более 10% недостающих данных, а окончательный набор из 43 переменных были включены в последующих анализах. Чтобы уменьшить размерность этого множества личных, социально-экономических, пищевой и клинической негенетическими переменных мы провели многомерный факторный анализ с использованием статистического пакета для социальных наук (SPSS) Программное обеспечение (SPSS 19 для Windows, SPSS Inc, Chicago, IL , США). Факторный анализ синтезирует дисперсию исходного набора переменных в заданном незначительного числа преобразованных переменных (в нашем случае 3), называемых факторами. Каждый фактор захватывает коррелированный информацию о исходного массива данных, но эти факторы коррелируют среди них [44].
<Р> Чтобы проверить связь между этими негенетическими переменными или его представление полученных многофакторного анализа с фактором рака желудка (бинарная
Как факторы хозяина, такие как микробиом легких, помогают при инфекции SARS ‐ CoV ‐ 2?
Половина используемых лекарств повреждает кишечные бактерии,
Новая модель трансплантации микробиома влагалища
Модуляция микробиоты и восстановление эубиоза могут помочь обуздать осложнения COVID-19
Определение кислотонейтрализующей способности безрецептурных антацидов
Инфликсимаб может снизить эффективность некоторых вакцин против COVID-19
Ингибиторы GSK-3 перспективны при лечении коронавирусных инфекций
Исследователи из США предложили новый подход к лечению инфекции коронавирусом, такой как коронавирус 2 (SARS-CoV-2), вызывающий коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19), при тяжелом остром респираторном
Чистящие средства могут повысить риск детской астмы - результаты исследования
Согласно новому исследованию исследователей факультета медицинских наук Университета Саймона Фрейзера (SFU), Воздействие бытовых чистящих средств в младенчестве может повысить риск детской астмы у дет
Микробиом влагалища может влиять на эффективность профилактической терапии ВИЧ.
Новое исследование, проведенное доктором Николь Клатт из Университета Миннесоты, и коллеги, выявил, что микробные сообщества влагалища связаны с повышенным риском заражения ВИЧ. а также может влиять