Абстрактный
Цель
рак желудка остается одной из ведущих причин смерти от рака во всем мире. Пациенты, как правило, поздно обращаются с местной инвазии или метастазирования, для которых не существует эффективных методов лечения доступны. После предыдущих исследований, в которых определены молекулы адгезии Cadherin-17 (CDH17) в качестве потенциального маркера рака желудка, мы провели доказательства правильности принципа исследований с целью разработки рациональных терапевтических подходов, ориентированных CDH17 для лечения этого заболевания.
Наши результаты идентификации CDH17 как биомаркер желудочной карциномы и привлекательной терапевтической мишенью для этой агрессивной злокачественной опухоли. <Бр> <р> Цитирование: Цю Hb, Чжан Ли, Ren C, Цзэн Zl, Ву Wj, Ло Hy и др. (2013) Ориентация CDH17 Подавляет Опухоль прогрессия рака желудка по Downregulating Wnt /β-катенин Signaling. PLoS ONE 8 (3): e56959. DOI: 10.1371 /journal.pone.0056959
<р> Редактор: Cara Готтарди, Северо-Западного университета Фейнберг школа медицины, Соединенные Штаты Америки
<р> поступила: 22 октября 2012 года; Принято: 16 января 2013 года; Опубликовано: 15 марта 2013
<р> Copyright: © 2013 Цю и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются
Финансирование:. Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук (30672408 к RHX). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов
Введение
<р> рак желудка является четвертым наиболее распространенной причиной смерти от рака в мире. Хотя заболеваемость раком желудка резко в некоторых развитых странах за последнее десятилетие уменьшилось, в общей сложности один миллион новых случаев, по оценкам, ежегодно диагностируется [1]. Пациенты с этим заболеванием обычно имеют плохой прогноз, что составляет 10% от общего числа случаев смерти от рака [2]. Даже после радикальной операции, более чем у половины больных повторялись. Вовлечение лимфатических узлов, глубина инвазии опухоли и локализации опухоли были определены как наиболее значимые клиникопатологическими прогностических факторов [3], [4].
<р> Местное вторжение и отдаленные метастазы обычно возникают в поздних стадий рака желудка. Процесс инвазии и метастазирования является сложным и требует дисрегуляцию разнообразных клеточных элементов, включая критические молекул адгезии. Cadherin принадлежит к одной из семей, молекулы адгезии и играет решающую роль в установлении взаимодействия клетка-клетка [5]. Кадгерин-17 (CDH17), который также называют печени кишечника (LI) кадгерин или человеческий пептид Транспортер-1 (ТВД-1), является структурно уникальным членом кадхерином надсемейство [6], [7]. В то время как так называемые классические кадгерины, такие как E-, N- и Р-кадгерина, имеют пять кадгерина повторов во внеклеточном домене, CDH17 состоит из семи кадгерина повторами. Кроме того, CDH17 имеет только 20 аминокислот в цитоплазматическом домене, тогда как классические кадгерины имеют высококонсервативный цитоплазматический домен, состоящий из 150-160 аминокислот. CDH17 выражается у мышей и людей почти исключительно в эпителиальных клетках как эмбриональных и взрослых тонкого и толстого кишечника, с отсутствием экспрессии в желудке и печени [8].
<Р> Использование интегративных геномных и протеомных подходов, исследователи начали идентифицировать новые онкогенов и опухолевых супрессоров при раке желудка. Предыдущие исследования клинических когорты определили CDH17 в качестве потенциального маркера заболевания для карциномы желудка [9], [10]. Несмотря на эти значительные клинические выводы, молекулярные функции CDH17 остаются неизвестными, и его роль в онкогенными рака желудка до сих пор не подтверждена. Здесь мы стремились вскрыть онкогенные механизмы сигнализации о CDH17 в желудочном контексте карциномы и оценивали влияние ориентации CDH17 в качестве потенциального терапевтического подхода для лечения рака желудка.
Пациенты
<р> Исследуемая популяция состояла из 156 последовательных пациентов (106 мужчин и 50 женщин), запланированных на операции с 1 января 2002 года по 31 декабря 2006 года Сунь Ят-сеном университет онкологического центра, Гуанчжоу, Китай. Все пациенты, принявшие участие в этом исследовании, имели гистологически подтвержденный диагноз первичного рака желудка, что дополнительно анализировали патологически после операции. Операция состояла из итога или тотальной гастрэктомии у всех пациентов; стандартизованный метод был использован для хирургической резекции и лимфаденэктомии, как описано в [3]. Пациенты, которые прошли без resective хирургии, и те с типом Siewert я кардии аденокарциномы были исключены из исследования. Образцы и размеры опухоли были записаны патологоанатомов. были выбраны репрезентативных участков опухоли и быстро замораживали. pTNM классификации следуют критериям 6-го издания UICC [11] .The Средний возраст пациентов составил 57,2 YRS (диапазон: 27-78 лет) возраст, пол, тип операции, локализации опухоли, стадии TNM, химиотерапия, образец длина, размер опухоли, а также гистологическое дифференцировки, были записаны для каждого пациента в базе данных. Все больные, перенесшие любого типа химиотерапии были на 5-ФУ, платины или схем таксола основе. Все пациенты, после выписки из больницы, вступил в последующую программу согласно стандартному протоколу [12]. Последующая деятельность была закрыта в апреле 2010 г. Исследование было одобрено Комитетом по этике в Сунь Ят-сеном университет онкологического центра, все участники представили свое письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.
Количественные обратной транскрипции-ПЦР (оТ-ПЦР qPT)
<р> Суммарную РНК экстрагировали из клеточных линий и тканей замороженными желудка аденокарциномы реагентом TRIzol (Invitrogen). Обратную транскрипцию тотальной РНК (2 Ag), проводили с использованием Преимущество RT для ПЦР-комплект (Clontech), и кДНК подвергали ПЦР в течение 28 циклов амплификации со следующими праймерами: CDH17 М.О., 5'-ACAATCGACCCACGTTTCTC и CHD17 Р.В., 5 '-ATATTGTGCACCGGGATCAT. β-актина, использовали в качестве контроля.
Иммуногистохимия (IHC)
<р> В общей сложности 156 фиксированных формалином и образцы ткани рака желудка парафином, были отобраны для исследования IHC. ВВК окрашивание проводили на срезах ткани 5 мкм регидратированных через градуированных спиртов. Активность эндогенной пероксидазы блокировали 0,3% перекиси водорода в течение 15 мин. Срезы микроволновой обработке в 10 мМ цитратном буфере (рН 6,0) в течение 10 мин. Неспецифического связывания блокировали 10% нормальной кроличьей сыворотки в течение 20 мин. Слайды ткани, инкубировали с анти-CDH17 (разведение 1:50) в течение 60 мин при 37 ° С во влажной камере. Срезы инкубировали с биотинилированным кроличьим иммуноглобулином против мыши в концентрации 1:100 в течение 30 мин при 37 ° С, затем подвергают взаимодействию с стрептавидин-пероксидазу конъюгата в течение 30 мин при температуре 37 ° С и, наконец, инкубировали с диаминобензидино 3-3 'в качестве хромоген субстрат. Чтобы исключить ложный положительный сигнал, отрицательный контроль, были включены в каждое испытание путем замены первичного антитела с блокированием сыворотки. Два независимых наблюдателя ослепленные к клиникопатологическими информации набрал слайды. Определение окрашивания следующим образом: отрицательный, с 0% до менее чем 5% опухолевых клеток, показывающих иммунореактивности; слабый, 5-40% опухолевых клеток, показывающих иммунореактивности; положительный, более чем 40% опухолевых клеток, показывающих иммунореактивность. Положительные случаи были futher подразделены в CDH17 + (иммунореактивности: 40-60%), CDH17 2+ (иммунореактивности: 60-80%) и CDH17 3+ (иммунореактивности: 80-100%).
эксперименты спасательные
<р> спасение CDH17 в shCDH17 AGS и MKN-45 клеточных линий описаны в поддержку методов S1.
в естественных условиях модели мыши рака желудка
<р> Данное исследование было проведено в строгом соответствии с рекомендациями, приведенными в руководстве по уходу и использованию лабораторных животных национальных институтов здравоохранения. Протокол был одобрен Комитетом по этике экспериментов на животных Сунь Ят-сена университета онкологического центра (разрешение номер: 09-0238) путем. Все операции проводили под пентобарбиталнатрием анестезией, и все усилия были сделаны, чтобы свести к минимуму страдания. После анестезии, Голых мышей забивали путем смещения шейных позвонков.
-ОПУХОЛЕНОСИТЕЛЕЙ мышь модель. Статистика CDH17 высоко экспрессируется в клетках желудка карциномы и связана с плохим клиническим исходом Прежде всего, мы исследовали уровень экспрессии CDH17 в 156 образцах карциномы желудка по IHC: 69 (44,3%) из 156 случаев были положительными, тогда как остальные 87 случаев (55,7%) были отрицательными или слабыми для экспрессии CDH17 (фиг. 1). Уровень экспрессии был +, 2+ и 3+ в 21 (13,5%), 20 (12,8%) и 28 (17,9%) случаев соответственно. Эти данные показывают, что CDH17 могут играть важную роль в желудочном онкогенеза рака. Затем мы сравнили клинические и патологические особенности пациентов с и без выражения CDH17. Не было выявлено статистически значимых различий между двумя группами в отношении пола, возраста, размера опухоли, опухоли, глубина инвазии опухоли, метастазирование узла лимфы, отдаленными метастазами и TNM стадии (таблица 1) CDH17 нокдаун индуцирует противоопухолевые эффекты в пробирке
<Р> подкожные опухоли вызывали у голых мышей с использованием AGS клетки, как выше. Через неделю после прививки мышей обрабатывали анти-CDH17 shRNA. Каждая мышь получала 100 мкл внутриопухолевой injectionscontaining 1 × 10 9 копий CDH17 или макетом лентивирусов, два раза в неделю в течение 2-х недель. Пять мышей использовали в каждой группе. Рост опухоли контролировали ежедневно.
<р> Статистический анализ проводили с помощью программы SPSS 13.0. Различия между переменными оценивали с помощью анализа или х2 т испытаний 2-Стьюдента. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение, если не указано иное. Общая выживаемость (OS) и кривые выживаемости без признаков заболевания (ДФС) рассчитывались по методу Каплана-Мейера, и различия между этими двумя группами сравнивали с помощью лог-рангового. Значение р менее 0,05 считалось статистически значимым.
Результаты
. <р> Далее, мы исследовали потенциальное влияние статуса экспрессии CDH17 на долгосрочной выживаемости пациентов с помощью однофакторного и многофакторного анализа. Медиана наблюдения составила 24,3 месяцев, в конце периода наблюдения, 68 пациентов были все еще живы, 87 пациентов умерли от опухоли, и 1 пациент умер от другой причины; 5-летняя выживаемость связаны с раком во всей серии составила 37,8%. Однофакторный анализ показал связь между общей выживаемости и локализации опухоли, гистологической дифференцировки, стадии TNM и выражения CDH17 (таблица S1). В многомерный анализ, сайт опухоли (р = 0,02) гистологического дифференцировки (р = 0,02), TNM стадия (р &л; 0,001) и экспрессия CDH17 (р &л; 0,01) были независимыми прогностическими факторами для общей выживаемости. Инжир. 2A показывает разницу между общей выживаемости пациентов с и без выражения CDH17. Медиана общей выживаемости составила 15,9 месяцев у пациентов с выражением CDH17 по сравнению с 26,6 месяцев в тех CDH17 отрицательной или слабая выраженность (P &ЛТ; 0,01), что соответствует снижению смертности на 16%. Кроме того, выживаемость без признаков заболевания (ДФС) анализ был проведен в 131 пациентов, перенесших резекцию R0. В конце периода наблюдения, 69 (52,7%) пациентов были все еще живы, и 62 (47,3%) пациентов умерли от рецидива опухоли или отдаленных метастазов, многофакторный анализ показал аналогичные результаты, гистологическую дифференциацию, локализацию опухоли, глубина инвазии опухоли (рТ стадия), лимфатических узлов метастазы (Pn этап) являются независимыми прогностическими факторами для выживаемости без признаков заболевания (данные не показаны). Мы также обнаружили, что у пациентов без экспрессии CDH17 имеют лучший прогноз, чем те, кто с выражением CDH17 в опухолевой ткани (рис 2B.) (Р &л; 0,01). Общая выживаемость была снижена у больных с высоким уровнем экспрессии CDH17 (IHC 2+, 3+), чем у пациентов с CDH17 + выражении (рис. 2С). Медиана общей выживаемости пациентов, у которых опухоли были выше экспрессия CDH17 составила 10,9 месяцев для CDH17 3+, 21,1 месяцев для CDH17 2+, и 25,7 месяцев, присвоенных быть CDH17 + выражение (р &л; 0,01).
CDH17 выражается в желудочном клеточных линиях человека
<р> Мы оценили ли экспресс линии карциномы желудка клеток человека CDH17 и, таким образом, могут быть использованы для дальнейшей оценки потенциальной функции этого белка. Мы выбрали группу из 6 желудочных линий клеток карциномы с различным метастатическим потенциалом: AGS, MKN-45, ГГК-27, MGC-803 КУП-823 и SGC-7901. Уровень мРНК CDH17 измеряли с помощью анализа QRT-PCR. Сильное выражение было замечено в первичной и метастатической клеточной линии карциномы желудка (AGS и MKN-45) (рис. S1A). Вестерн-анализ кляксы подтвердили высокую экспрессию белка CDH17 в AGS (создана из первичной опухоли) и MKN-45 (метастатической) (рис. S1b).
<Р> Взятые вместе, эти результаты свидетельствуют о том, что CDH17 имеет важное значение для инициации и метастазирование рака желудка; по меньшей мере, подмножество хорошо дипломированными карциномы желудка клеточных линий сохраняет экспрессию CDH17 позволяет дополнительно функциональной характеристики.
<р> Далее, мы сбиты CDH17 в линии-AGS-клеточный рак желудка и MKN-45 с использованием CDH17-специфических shRNAs. Нокдаун дали > снижение как мРНК, так и уровни белка 75% (рис. 3А). Затем мы оценивали онкогенных и метастатических свойств (пролиферацию, образование колоний, адгезии, инвазии и клеточного цикла) от CDH17 дефицитных клеток рака желудка (shCDH17 клетки) по сравнению с контрольными клетками фиктивных вектор-инфицированных.
<Р> CDH17 shRNA -опосредованного нокдаун привело к значительному сокращению роста клеток клеточных линий рака желудка (P &ЛТ; 0,001) (рис 3А, справа.). Образование Фокусы также значительно ингибирует (P &л; 0,001) в shCDH17 клетках по сравнению с притворным клетками (рис 3B, слева.), аналогичный результат был получен в мягком агаре, в которых образование колонии были значительно снижены в клетках shCDH17 (P < 0,001;. фиг.3В, справа). Роль CDH17 в метастазирования была изучена ранозаживляющие и Transwell анализов. CDH17 нокдаун был в состоянии уменьшить подвижность клеток (рис. 3C, слева), как определено с помощью анализа раны. Transwell анализ показал, что снижение экспрессии CDH17 значительно снижает клеточную адгезию (P &лт; 0,001) (фиг.3С., Справа). Для того, чтобы изучить механизм, лежащий в основе ингибирования роста путем CDH17 нокдаун, распределения клеточного цикла клеток с CDH17 shRNA шпильке и напускной определяли с помощью проточной цитометрии: shCDH17 клетки были арестованы в G0 /G1 фазе, с меньшим количеством клеток в G2 /M-фазе (рис . 3D). Противоопухолевый эффект нокдауна CDH17 также рассматривалось в метастатической карциномы желудка клеточной линии MKN-45 (рис. S2A-Е). В соответствии с принятыми стандартами, что позволило бы обеспечить качество и точность RNAi экспериментов [14], мы провели эксперименты по спасению вновь выражая CDH17 в AGS и MKN-45 shCDH17 клетки (рис. S3A-B). Восстановление экспрессии CDH17 в AGS и MKN-45 клетки вернули клетки родительского фенотипа, подтверждая, что противоопухолевые эффекты CDH17 нокдауна не было из-за слишком поторопился эффектов. Эксперименты показали, что спасательные после восстановления экспрессии CDH17 в этих двух клеточных линиях, то туморогенность и метастатический потенциал увеличился до аналогичных уровней родительских AGS и клеток MKN-45 (рис. S3C-F). Эти результаты дают убедительные доказательства онкогенных роли CDH17 в желудочных клетках карциномы.
CDH17 как In vivo-мишень для терапии рака желудка
<р> Мы исследовали, требуется ли CDH17 для образования опухоли и инвазии в желудочные клетки карциномы в обнаженной модели мышей. Мы вводили подкожно shCDH17, насмехайся и родительские клетки AGS голым мышам. Опухоли обычно видны макроскопически в дорсальной боковые поверхности в пределах от 6 до 8-недельного периода клеток инъекции. 1 мышь от обоих родительских AGS и имитационной группами умерли в течение третьей недели после того, как были использованы (гуманные конечные точки) для инъекций. Мыши были убиты через 8 недель после инъекции опухолевых клеток. В группе мышей, которым вводили клетки shCDH17, 2 мыши не проявляли опухолевого узла, а 8 мышей показали значительное образование опухоли по сравнению пониженной с мышей, которым вводили фиктивных клеток. Размер и вес опухоли были значительно снижены у мышей, которым вводили shCDH17 клеток по сравнению с мышами, которым вводили фиктивных ячеек (рис. 4, а). Эти результаты показывают, что снижение экспрессии CDH17 может значительно подавлять онкогенность в естественных условиях.
<Р> Для дальнейшей оценки влияния CDH17 нокдаун на рост первичной опухоли, тогда мы исследовали, может ли поставка в естественных условиях CDH17 shRNA может препятствовать росту создана ксенотрансплантата опухоли из родительских AGS клеток голым мышам. Через одну неделю после инокуляции опухоли, когда опухоль достигла приблизительно 100 мм 3, мы провели внутриопухолевой инъекции CDH17 shRNA или макетом вектора в дозе 10 9 вирусных частиц /инъекции на месте опухоли. Инъекции вводили два раза в неделю, в течение 2-х недель. У животных, которым инъецировали в Mock вектором, опухоли росли постепенно в течение эксперимента. Напротив, внутриопухолевые инъекция CDH17 shRNA привело к значительно более мелких видов опухолей в каждый момент времени, в том числе окончательного измерения объема (рис. 4, б). Исследование опухолевых клеток по CDH17 IHC продемонстрировали замечательную понижающую регуляцию намеченной цели CDH17 в shCDH17 обработанных клеток (P < 0,05;. Фиг.4В). Эти результаты показывают, что в естественных условиях понижающей регуляции CDH17 в желудочных клетках карциномы уменьшает образование опухолей у мышей, подразумевая, что CDH17 является терапевтической мишенью для рака желудка.
понижающую регуляцию Wnt сигнализации /β-катенина по CDH17 нокдаун
<р> Мы опросили несколько путей для того, чтобы обнаружить молекулярный механизм CDH17 нокдаун-опосредованного ингибирования роста рака желудка, пролиферации и метастазированию. Мы нашли несколько членов /β-катенина пути Wnt быть дифференцированно выражены между shCDH17 и родительских клеток. β-катенин выражение, GSK-3β фосфорилирование, и экспрессия циклин D1 уменьшилась; и Rb выражение увеличилось в обоих AGS и клеток MKN-45 shCDH17. Кроме того, экспрессия Р53, MDM2 и ключевого регулятора клеточного цикла p21 увеличивается в CDH17-нокдаун клеток. (Рис. 5А). В репортер люциферазы TOPFlash /FOPFlash (рис. 5, б), восстановление CDH17 в обоих AGS и клеток MNK-45 значительно увеличена прочность сигналов TCF /LEF по сравнению с контрольной группой shCDH17. Кроме того, как показано в качестве иммуноблот-анализа, мы обнаружили увеличение как общего и ядерного белка β-катенина после восстановления CDH17 в AGS и MKN-45, по сравнению с shCDH17 (рис. 5в) .Together, эти результаты показывают, что CDH17 нокдаун результаты в понижающей регуляции /β-катенина пути Wnt в клетках рака желудка. Это, в свою очередь, предполагает, что CDH17 поддерживает пролиферативный потенциал через Wnt /β-катенина сигнального пути.
Обсуждение
<р> CDH17 является новым кадгерин, структура которой отличаются от классических кадхеринами в том, что N-концевой домен и цитоплазматический часть не показывает значительной гомологии к классическим кадхеринами [6]. Биологическая функция CDH17 до сих пор неизвестна. Многочисленные исследования сообщили повышенные уровни CDH17 в различных злокачественных опухолей человека, связывая экспрессию этого белка для прогноза и риска Assesment [10], [15]. CDH17 избыточная экспрессия сообщается в аденокарциномы желудка [9], гепатоцеллюлярной карциномы [16] и колоректального рака [17]. Это указывает на то, что CDH17 может иметь решающее значение в онкогенеза желудка и рака печени.
<Р> В организме человека CDH17 обычно выражается исключительно на базолатеральной поверхности гепатоцитов и энтероцитов. После первого доклада CDH17 как кишечной metapasia маркера Grotzinger и др [9] ал, несколько исследований оценивали экспрессию CDH17 при раке желудка. CDH17 выразилось в 50-78% желудка раковых тканей с кишечными типа преобладания [18], [19]. В настоящем исследовании мы показали, что CDH17 является онкоген и привлекательной терапевтической мишенью при раке желудка: CDH17 высоко экспрессируется в опухолевых тканях, при этом почти половина рака желудка, являющихся CDH17 положительными по IHC. Парк и его коллеги оценивали экспрессию CDH17 в более чем 200 образцов желудочного рака тканей, и сообщила, что она была высоко выражена в более ранних стадиях TNM [20], Кроме того, они обнаружили, что снижение экспрессии CDH17 было показано, что тесно связано с опухолевой агрессивностью и лимфатических узлов метастазы рака желудка человека [20]. Тем не менее, другие сообщили, что его экспрессия была значительно выше в пожилом метастазов в лимфатических узлах [18], [21]. В нашем исследовании, не было никакой связи между экспрессией CDH17 и другими клинико-патологическими особенностями.
<Р> в качестве прогностического фактора, экспрессия CDH17 показал тенденцию к индикатором неблагоприятного выживания в нескольких когорт пациентов, даже после контроля стадии опухоли. В этом контексте, медиана общей выживаемости 15,9 мес в группе с положительным выражением CDH17, против 26,6 месяцев у пациентов с IHC отрицательными опухолями представляет собой клинически значимую связь. Кроме того, Пробный анализ показал плохую общую выживаемость у пациентов с высокой экспрессией белка CDH17 (IHC 2+ и 3+), по сравнению с пациентами с низкой экспрессией белка CDH17 (ВВК +). Эти данные заслуживают внимания ввиду неблагоприятного прогноза в данной популяции. Коллективно, выражение CDH17 является полезным прогностическим маркером при раке желудка и, как представляется, связано с опухолевой прогрессии.
<Р> Настоящее исследование показывает, что shRNA опосредованной CDH17 нокдаун в высокоразвитых онкогенных карциномы желудка клеточных линий AGS и MKN-45 может эффективно подавлять рост клеток, уменьшающий образование очагов и образование колоний в мягком агаре, а также инвазивность и метастатических способность рака желудка в пробирке. Фазовый переход G1-S является одним из основных контрольных точек для прогрессии клеточного цикла и р21 является одним из важнейших негативных регуляторов в течение этого переходного периода [22]. Основной клеточного цикла эффект нокдауна CDH17 является ингибирование фазового перехода G1-S через активацию р21 была подтверждена в помарок исследованиях (рис. 5). Недавнее исследование в клетках ГЦК показало, что истощение CDH17 привело к торможению роста, инвазии и метастазирования в MHCC97H клетках гепатоцеллюлярной карциномы [16]. CDH17 является положительным регулятором для проходных, клея и инвазивные поведения. Вполне возможно, что, в соответствии с N-кадгерина. При раке желудка, CDH17 может опосредовать взаимодействие клеточной карциномы с желудочным стромы и участвовать в развитии рака желудка метастазирование путем облегчения миграции клеток карциномы и восстановив гомофильной межклеточную адгезию метастазирования. Наши исследования дают новое понимание его потенциальную роль в инициации рака желудка и прогрессии. Согласно нашим результатам, CDH17 является онкоген и привлекательной терапевтической мишенью при раке желудка.
<Р> Таким образом, мы постулируем, что нацеливание CDH17 могут быть использованы для лечения рака желудка в естественных условиях. мышиных моделях рака желудка были использованы для проверки эффекта ориентации CDH17 в качестве потенциального лечения. Заражение желудочных клеток карциномы по CDH17 shRNA отменили их канцерогенности у мышей. В опухоли мышей, локальная доставка лентивирусов на основе CDH17 shRNA ингибирует рост опухоли, показывая поразительный эффект подавления на формирование опухоли. Эти выводы имеют важное клиническое значение для лечения рака желудка. В настоящее время существует только один FDA утвержденных целевой терапии для лечения подмножестве рака желудка: трастузумаб, моноклональное антитело, которое препятствует рецептора HER2. К сожалению, HER2-экспрессирующих опухоли встречаются редко, только 22% желудка больной раком может принести пользу от этой терапии [23]. В противоположность этому, была высоко выражена CDH17 при раке желудка почти у 50% пациентов (таблица 1) .Currently, стандартная терапия для рака желудка включает в себя операции с оптимальной циторедукция заболевания с последующим цитотоксической терапии. Несмотря на эти усилия, 80% пациентов с диагнозом рак желудка развивается рецидив заболевания, и только 20% этих пациентов выживают 5 лет следующий диагноз [24]. Наши результаты убедительно показывают, что у больных раком желудка могут получить выгоду от целенаправленной терапии против CDH17, и гарантировать разведку и разработку потенциальных ингибиторов CDH17.
<Р> Молекулярные механизмы, с помощью которых CDH17 регулирует рост рака желудка, остаются невыясненными. Недавний отчет показал транс-взаимодействие между Е-кадгерина и CDH17 в энтероцитов при развитии кишечного эпителия [25], [26], предполагая, что CDH17 может пересекаться с пути Wnt через его координации с Е-кадгерина и /или связанных с ними партнеров. Предыдущие исследования показали, что таргетинг CDH17 инактивирует Wnt сигнализации /β-катенина в гепатоцеллюлярной карциномы [16]. Активация сигнализации /β-катенина Wnt обнаруживается в 30% рака желудка, и трансгенные модели на животных также показали, что Wnt передача сигналов способствует рака желудка [27].
Генетический риск аутоиммунитета может быть связан с различиями в микробиоме кишечника.
Бактерии кишечника могут предсказать риск легочной гипертензии
То, что вы едите, может изменить то, как антибиотики влияют на кишечник
Что древние фекалии могут рассказать нам об эволюции микробиома кишечника человека?
Всегда ли гипертония приводит к тяжелой форме COVID-19?
Язвенный колит
Обычный грибок, обнаруженный на коже, может вызвать воспалительное заболевание кишечника.
Терапия, направленная на определенные комменсальные грибы, может предоставить новый способ лечения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), по мнению исследователей Лос-Анджелеса. Фон |
Микробы кишечника могут быть связаны с депрессией
В кишечнике человека содержатся триллионы бактерий, которые образуют микробиом кишечника или микробиоту. Новое исследование связывает состав кишечного микробиома и депрессивное расстройство. Исследова
Пересадка вагинальной жидкости может помочь в лечении рецидивирующего бактериального вагиноза
Бактериальный вагиноз - распространенная и неприятная проблема для многих женщин. Теперь исследователи обнаружили, что трансплантация влагалищных жидкостей здоровой женщины женщинам с проблемным бакте