PLoS ONE: Ассоциация между глутатион S-трансферазы T1 Null генотипа и рак желудка риска: мета-анализ 48 Studies

Абстрактный

Фон

глутатион S-трансфераз (GSTs) доказали принимать участие в детоксикации нескольких канцерогенов и может играть важную роль в процессе канцерогенеза рака. Предыдущие исследования о взаимосвязи между глутатион S-трансферазы Т1 ( GSTT1
) полиморфизм и риск развития рака желудка сообщили неоднозначные результаты. Для выяснения возможной связи, мы провели мета-анализ подходящих исследований.

Методы
<р> Мы искали в Pubmed, Embase, и базы данных Wangfang Медицина для исследований, оценивающих связь между GSTT1
нулевой генотип и риск развития рака желудка. Рассчитывали суммарное отношение шансов (OR) и его 95% доверительный интервал (ДИ 95%), чтобы оценить силу ассоциации. В общей сложности 48 исследований в общей сложности 24,440 особей были в конечном счете, имеют право на мета-анализа.

Результаты

В целом, GSTT1
нулевой генотип в значительной степени связано с повышенным риском рак желудка (случайный эффект OR = 1,23, 95% ДИ 1.13-1.35, P <суб> OR &л; 0,001, I ^{2 = 45,5%). Значимая связь была найдена и в кавказцев, азиатов и индейцев (Р <подразделам> кавказцы = 0,010; P <югу> восточные азиаты = 0,003; р <к югу> Индейцы = 0,017). После поправки на другие вмешивающиеся переменные, G STT1
нулевой генотип также в значительной степени связано с повышенным риском развития рака желудка (Random-эффект OR = 1,43, 95% ДИ 1.20-1.71, P <суб> OR < 0,001 , I 2 = 48,1%).}

Вывод изображения <р> мета-анализ обеспечивает убедительные доказательства для значимой связи между GSTT1
нулевой генотип и повышенный риск желудка рак
<р> Цитирование:. Ма W, L Чжуан, Хань B, B Тан (2013) Ассоциация между глутатион S-трансферазы T1 Null генотипа и рак желудка риска: мета-анализ 48 исследований. PLoS ONE 8 (4): e60833. DOI: 10.1371 /journal.pone.0060833
<р> Редактор: Алехандро Х. Корвалан, Папский Католический университет Чили
Чили, <р> Поступило: 2 декабря 2012 года; Принято: 3 марта 2013 года; Опубликовано: 9 апреля 2013
<р> Copyright: © 2013 Ma и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Эти авторы не имеют никакой поддержки или финансирования сообщать
<р> конкурирующие интересы:. авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> Желудочный рак является второй наиболее частой причиной рака. смерти во всем мире, а также глобальное бремя рака желудка продолжает в значительной степени увеличить в экономически развивающихся странах [1], [2]. Хотя есть много достижений в лечении рака желудка в условиях комбинированной терапии, новые противоопухолевые средства и персонализированных обработок, выживаемость больных раком желудка остается низким [3], [4]. В настоящее время вмешательство профилактика рассматривается как наилучший вариант для снижения рейтинга высокая желудка смертности от рака. Эффективные стратегии профилактики должны быть основаны на конкретных профилей риска рака желудка, в том числе Helicobacter Pylori, факторы окружающей среды, а также генетических полиморфизмов хозяев [2]. Кроме того, генетическая предрасположенность к раку желудка был фокус исследования и идентификации факторов риска развития рака желудка имеют важное значение для нас, чтобы понять биологию желудочного канцерогенеза и разработать некоторые эффективные меры. Глутатион S-трансфераз (GSTs) оказались вовлечены в детоксифицирующих несколько канцерогенов и может играть важную роль в процессе канцерогенеза рака [5] - [7]. Тета класс GSTS кодируется глутатион S-трансферазы Т1 ( GSTT1
) ген расположен на длинном плече хромосомы 22 (22q11.23) и гомозиготная делеция (нуль-генотип) из GSTT1
ген вызывает полное отсутствие GST активности ферментов [8]. Предыдущие исследования о взаимосвязи между глутатион S-трансферазы T1 (GSTT1) полиморфизмом и риском развития рака желудка сообщили неоднозначные результаты [9] - [48]. Для выяснения возможной связи, мы провели мета-анализ исследований, имеющих право путем поиска трех электронных баз данных.

Методы

Идентификация Приемлемые Исследования
<р> Мы искали в Pubmed, Embase и Wangfang медицина базы данных для исследований по оценке связи между GSTT1
нулевой генотип и риск развития рака желудка. Стратегия литературы были использованы следующие ключевые слова: ( '' глутатион S-трансферазы T1 '', '' GSTT1
'' или '' GSTT
'') и ( '' рак желудка ' ',' 'карциномы желудка' ',' 'рак желудка' 'или' 'желудка карцинома' '). Ссылки извлеченного статей были также ручной поиск в то же время для выявления дополнительных опубликованных статей. Ссылки имеющих право на получение соответствующих исследований и обзоров были также проверены на другую литературу не индексируется в общих баз данных. Там не было никаких ограничений языка применяется в данном мета-анализе. Критерии включения приемлемых исследований были следующие: (1) исследование случай-контроль; (2) Случаи были пациенты с histopathologicaly доказали рак желудка; (3) Органы управления были рака желудка, свободных от физических лиц; (4) Сообщил частоты GSTT1 полиморфизма в обоих случаях и управления или отношение шансов (OR) и его 95% доверительный интервал (95% ДИ) ассоциации между GSTT1
нулевого генотипа и риск развития рака желудка. Семья на основе исследования и исследования, содержащие перекрывающиеся данные были исключены.

Извлечение данных
<р> Соответствующие данные были извлечены из всех подходящих исследований независимо друг от друга двумя рецензентами, и разногласия были урегулированы путем обсуждения и консенсуса среди всех рецензентов. Основные данные, извлеченные из приемлемых исследований были следующим образом: первый автор, год издания, страны, этнической принадлежности, характеристики случаев, характеристики управления, общее число случаев и контроля, частота генотипа GSTT1 полиморфизма, скорректированные переменные, и скорректированные ОШ и соответствующие 95% ДИ. Различные этнические группы в основном были классифицированы как кавказцы, азиатов, индейцев, африканцев и смешанные. Если исследование не указать этническую принадлежность или если это было невозможно отделить участников в соответствии с такой фенотип, группа была названа '' смешан ''. Для исследований, в том числе предметы из различных этнических групп населения, данные были собраны отдельно каждый раз, когда это возможно, и признается в качестве самостоятельного изучения.

Оценка качества
<р> Качество приемлемых исследований в настоящем мета-анализа оценивали с использованием Ньюкасл шкала Ottawa (NOS), как это было рекомендовано нерандомизированные исследования Методы Рабочей группы Cochrane. Этот инструмент был разработан для оценки качества нерандомизированных исследований, в частности, когорта и исследования случай-контроль [49]. Эта шкала наград максимум девять звезд в каждом исследовании: четыре звезды за адекватный выбор случаев и контроля, две звезды для сопоставимости случаев и контроля на основе разработки и анализа, а также три звезды для адекватной выяснении воздействия как в случае и контрольных групп. Учитывая изменчивость в качестве приемлемых исследований, найденных на нашем первоначальном поиске литературы, мы рассмотрели исследования, которые встречались 5 или более критериев NOS, как высокое качество.

Статистические методы
<р> Сила ассоциации между GSTT1
нулевым генотипом и рак желудка риск оценивали путем вычисления совместного или с соответствующим 95% CI, и значение Отстоявшийся ИЛИ определяли с помощью Z-теста. Для оценки гетерогенности среди включенных исследований более точно, как тест хи-квадрат на основе Q статистики (Кохрена Q статистики), чтобы проверить на гетерогенность и I 2 статистики для количественного определения доли общего изменения вследствие неоднородности были вычисленного [50], [51]. Если очевидно гетерогенность существовали среди тех включенных исследований (P <суб> Q статистики < 0,05), модель случайного эффекта (DerSimonian и Laird метод) был использован для объединения результатов [52]. Когда не было никакой очевидной разнородности не существовало среди тех включенных исследований (P <суб> Q &статистики Gt; 0,05), модель с фиксированным эффектом (метод Мантеля-Хензела в) был использован для объединения результатов [53]. Анализы подгрупп были выполнены по этническому признаку, скорректированной статус оценок и качества исследований. Виды национальности в основном определяется как кавказцев, азиатов и индейцев. смещения публикации была исследована с воронкой участка и его асимметрия предложил риск систематической ошибки. Асимметрия воронки участков дополнительно оценивали с помощью теста обоих Begg и линейной регрессии тест ЭГГЕР в [54], [55]. Все статистические тесты для этого мета-анализа были выполнены с STATA (версия 11.0; Stata Corporation, College Station, TX). Значение AP менее 0,05 считалось статистически значимым, и все значения P были двусторонними.

Результаты

Выбор исследования и характеристики Приемлемые Исследования
<р> Были 107 соответствующих тезисов которые были определены в поисках слов, и 48 исследования впервые были исключены после тщательного рассмотрения тезисов, в результате чего 59 исследований для полного обзора публикации (рис S1). Из этих 59 исследований, 11 исследований были исключены (5 для содержания наложенных данных, 2 для обзоров, 2 ибо без достаточных данных, и 2 для на GSTM1 полиморфизм). Таким образом, в общей сложности 48 исследований в общей сложности 24,440 особей были в конечном счете, имеют право на мета-анализа [9] - [48], [56] - [63]. Были представлены основные характеристики этих 48 исследований, в таблице 1 (таблица 1). Были 25 исследований из Восточной Азии [12], [13], [16], [19] - [21], [23], [27] - [30], [33], [34], [37] , [38], [44], [48], [56] - [63], 16 из них из кавказцев [9] - [11], [14], [15], [17], [22], [ ,,,0],25], [26], [31], [32], [35], [36], [39], [43], [47], 5 из индейцев [24], [41], [42], [45], [46], а левая два от других популяций [18], [40]. Были 18 исследований, сообщавших скорректированных ОШ и 5 отчетности ОШ с поправкой на инфекции H. пилори (таблица 1). Мультиплекс-полимеразной цепной реакции (мультиплекс-ПЦР) был наиболее распространенным методом генотип GSTT1 полиморфизма (таблица 1). По шкале NOS, было 43 исследования с высоким качеством, и 5 с низким качеством (таблица 1).

Мета-анализ
<р> Был некоторый гетерогенности среди этих 48 исследований (I 2 = 45,5%; p <суб> Q статистика ≪ 0,001), при этом модель случайных эффект (DerSimonian и Laird метод) был использован для объединения результатов (таблица 2). В целом, GSTT1
нулевой генотип в значительной степени связано с повышенным риском развития рака желудка (Random-эффект OR = 1,23, 95% ДИ 1.13-1.35, P <суб> OR &л; 0,001) (рисунок 1, таблица 2 ). В анализе подгрупп по признаку этнической принадлежности (кавказцы, жители Восточной Азии, жители Африки и индейцев), там была значимая связь между GSTT1
нулевой генотип и повышенный риск развития рака желудка у европеоидов (Random-эффект OR = 1,30, 95 % ДИ 1.06-1.59, P <суб> OR = 0,010), жители Восточной Азии (случайный эффект OR = 1,16, 95% ДИ 1.05-1.29, P <суб> OR = 0,003), и индийцы (Fixed-эффект OR = 1,37 , 95% ДИ 1.06-1.77, P <суб> OR = 0,017) (таблица 2). При анализе подгрупп исследований с высоким качеством, существует очевидная связь между GSTT1
нулевой генотип и повышенный риск развития рака желудка (Random-эффект OR = 1,23, 95% ДИ 1.12-1.35, P <суб> OR &л;. 0,001) (таблица 2)
<р> После поправки на другие вмешивающиеся переменные, G STT1
нулевой генотип по-прежнему в значительной степени связано с повышенным риском развития рака желудка (Random-эффект OR = 1,43 , 95% ДИ 1.20-1.71, P <суб> OR &л; 0,001, I 2 = 48,1%) (рисунок 2, таблица 2). Мета-анализ ОШ с поправкой на инфекции H.pylori также показали статистически значимую связь между GSTT1
нулевого генотипа и повышенный риск рака желудка (OR = 1,34, 95% ДИ 1.09-1.64, р = 0,006) (таблица 2).

Публикация Уклон
<р> В мета-анализе всего 48 исследований, форма воронки участка не выявлено никаких признаков явной асимметрии (рисунок 3). Кроме того, как тест Begg и тест Egger, при условии, статистические данные для симметрии воронки участка (P <югу> Begg = 0,333, р <к югу> Egger = 0,145). Таким образом, не было никакого явного риска систематической ошибки публикации в данном мета-анализе.

Обсуждение
<р> Предыдущие исследования на ассоциации между GSTT1
полиморфизм и риск развития рака желудка сообщили неубедительными Результаты. Для выяснения возможной связи, мы провели мета-анализ в общей сложности 48 исследований с 24,440 лиц [9] - [48], [56] - [63]. В целом, GSTT1
нулевой генотип в значительной степени связано с повышенным риском развития рака желудка (Random-эффект OR = 1,23, 95% ДИ 1.13-1.35, P <суб> OR &л; 0,001, I 2 = 45,5%). Значимая связь была найдена и в кавказцев, азиатов и индейцев (Р <подразделам> кавказцы = 0,010; P <югу> восточные азиаты = 0,003; р <к югу> Индейцы = 0,017). После поправки на другие вмешивающиеся переменные, G STT1
нулевой генотип также в значительной степени связано с повышенным риском развития рака желудка (Random-эффект OR = 1,43, 95% ДИ 1.20-1.71, P <суб> OR < 0,001 , I 2 = 48,1%). Таким образом, мета-анализ дает убедительные доказательства для значимой связи между GSTT1
нулевой генотип и повышенный риск развития рака желудка.
<Р> Эндогенные продукты и факторы окружающей среды может привести к образованию активных форм кислорода (ROS) и азота метаболитов, вызывающих повреждение клеток и генетической нестабильности [64], [65]. GSTs являются наиболее важным семейством изоферментов, ФАЗА II, известных детоксикацию различных электрофильных соединений, в том числе канцерогенов, химиотерапевтических лекарственных средств, токсинов окружающей среды, а также продуктов, ДНК, полученные реактивным повреждения форм кислорода к внутриклеточным молекул, главным образом, путем конъюгации их с глутатиона [66] , GSTs играют важную роль в клеточном антимутагеном и антиоксидантных защитных механизмов, и эти ферменты могут регулировать пути, которые предотвращают повреждение от нескольких канцерогенов. GSTs оказались вовлечены в детоксифицирующих несколько канцерогенов и может играть важную роль в процессе канцерогенеза рака [66]. Эти ферменты также играют важную роль в защите ДНК от окислительного повреждения ROS [66]. Таким образом, полиморфизм в GSTT1
ген может приводит к дисфункции GSTS и привести к снижению защиты ДНК от повреждений, вызванных ROS [8]. Нулевой генотип GSTT1
гена может вызвать полное отсутствие GST активности ферментов, что может повысить восприимчивость хозяина к повреждению ДНК и некоторых видов рака. Таким образом, очевидно, биохимическое доказательство соотношения GSTT1
полиморфизма с риском рака [8].
<Р> В настоящее время, большое количество исследований были опубликованы, чтобы оценить связь между GSTT1
нулевой генотип и риск некоторых видов рака. В настоящее время GSTT1
нулевой генотип было доказано, что связано с риском развития некоторых видов рака, таких как рак легких и гепатоцеллюлярной карциномы [67], [68]. Значимые ассоциации также полагают, что GSTT1
нулевой генотип может влиять на индивидуальную чувствительность к общим злокачественных опухолей, а также имеет важную роль в канцерогенез некоторых видов рака.

Мета-анализ в 2010 году было проведено с целью оценки связь между GSTT1 нулевым генотипом и риском развития рака желудка путем включения тридцать шесть исследований с 4,357 желудка случаев рака и 9,796 в контрольной группе [69]. В предыдущем мета-анализа был сделан вывод, что GSTT1 полиморфизм гена может быть не связано с повышенным риском развития рака желудка среди европейцев, американцев и жителей Восточной Азии, и необходимы более масштабные исследования, основанные на той же самой расовой группы [69]. В настоящем мета-анализа, мы провели обновленный поиск литературы и включала в себя 12 новых исследований, а общий размер выборки (24, 440 человек) был почти в два раза больше, чем от предыдущего мета-анализа. Для лучшего наших знаний, наш мета-анализ является крупнейшим мета-анализ ассоциации между GSTT1
нулевой генотип и риск развития рака желудка. Таким образом, по сравнению с предыдущим мета-анализа, в настоящем мета-анализ обладает большей статистической мощности и может обеспечить более точную оценку на ассоциацию между GSTT1
нулевой генотип и риск развития рака желудка.
<Р> Некоторые ограничения этого исследования следует признать. Во-первых, была некоторая гетерогенность как в мета-анализе всего 48 исследований и анализ подгрупп по признаку этнической принадлежности. Отличия от критериев отбора дел или управления, скорректированные искажающие переменные и результат этнической принадлежности в разнородности. Во-вторых, большинство исследований в мета-анализе были ретроспективный дизайн, который может пострадать больше риск смещения вследствие дефицита методологической ретроспективных исследований. Те, не было явного риска систематической ошибки в настоящем мета-анализ, риски другого потенциального смещения не могли быть исключены. Некоторые смещения неправильной классификации было возможно потому, что большинство исследований не может исключить скрытые случаи рака желудка в контрольной группе. Таким образом, дальнейшие исследования с перспективной конструкции и низким риском другого смещения необходимы, чтобы обеспечить более точную оценку ассоциации между GSTT1
нулевой генотип и риск развития рака желудка. Наконец, мы не могли обратиться ген-ген и ген-экологического взаимодействия в ассоциации между GSTT1
нулевой генотип и риск развития рака желудка. Последнее может иметь важное значение для генов, которые кодируют белки с дезинтоксикационной функции, но будет необходима более подробная информация о подверженности различных потенциальных канцерогенов и данных на индивидуальном уровне и будут наиболее значимыми только для общих экспозиций, которые признаны быть сильными факторами риска развития заболевания , Таким образом, дальнейшие исследования анализов на взаимодействии генов-генов и генов-экологического необходимы.
<Р> В заключение отметим, что мета-анализ дает убедительные доказательства для значимой связи между GSTT1
нулевой генотип и увеличение риск развития рака желудка. Кроме того, дополнительные исследования с хорошо дизайн необходимы для дальнейшей оценки возможных генов-ген и ген-экологического взаимодействия в ассоциации между GSTT1
нулевого генотипа и желудка риск рака.

подтверждающей информации,
Рисунок S1. Диаграмма
Flow в мета-анализе ассоциации между GSTT1 нулевым генотипом и риском развития рака желудка.
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0060833.s001
(TIF)

Выражение признательности
<р> Мы благодарим всех людей, которые дают техническую поддержку и полезное обсуждение бумаги

• PLoS ONE: Неинвазивная визуализация микроРНК-16 в химиорезистентность рака желудка с использованием системы Dual Re…
• PLoS ONE: полиморфизм (rs2295080) в MTOR промоторной области и его ассоциации с рака желудка в китайской популяции