PLoS ONE: Asociacija tarp glutationas S-transferazės T1 Null genotipą ir skrandžio vėžio rizika: metaanalizė 48 Studies

Anotacija

Fonas

Glutationas S transferazės (GSTs) įrodė būti įsitraukti į detoksikuojanti kelių kancerogenų ir gali vaidinti svarbų vaidmenį kancerogenezėje vėžio. Ankstesni tyrimai dėl tarp glutationo S-transferazės T1 asociacijos ( GSTT1
) polimorfizmas ir skrandžio vėžio rizika pranešė negalutinius rezultatus. Norėdami išsiaiškinti galimą asociaciją, mes atlikome metaanalizę tinkamų tyrimų.

Metodai

ieškoma PubMed, EMBASE ir Wangfang Medicina duomenų bazių tyrimai, įvertinantys asociaciją tarp GSTT1
niekinis genotipas ir skrandžio vėžio riziką. Bendrus šansų santykis (ŠS) ir jo 95% pasikliautinasis intervalas (95% PI) buvo apskaičiuojamas įvertinti asociacijos stiprumą. Iš 48 tyrimų dėl 24,440 asmenų Iš viso Iš viso buvo galiausiai gauti metaanalizę.

Rezultatai

Apskritai, GSTT1
niekinis genotipas buvo reikšmingai susijęs su padidėjusia rizika skrandžio vėžys (Atsitiktinės efektas arba = 1.23, 95% PI 1,13-1,35, p _{arba < 0,001, aš ^{2 = 45,5%). Reikšmingas ryšys taip pat buvo nustatyta baltaodžiams, Rytų azijiečiams ir indėnų (P baltaodžiams = 0.010; p Austrumaziāti = 0,003; p Indai = 0,017). Pakoregavus kitų prieštaringų kintamųjų G STT1
niekinis genotipas taip pat buvo reikšmingai susijęs su padidėjusia rizika susirgti skrandžio vėžiu (Random efekto arba = 1,43, 95% PI 1,20-1,71, p arba < 0,001 aš 2 = 48,1%).}}

Išvada

metaanalizė teikia stiprią įrodymus reikšmingas ryšys tarp GSTT1
niekinis genotipas ir padidėjusi rizika skrandžio Vėžys

nurodomoji dalis:. Ma W Zhuang L Han B Tango B (2013) asociacija tarp glutationas S-transferazės T1 Null genotipą ir skrandžio vėžio rizika: metaanalizė 48 studijų. PLoS ONE 8 (4): e60833. Doi: 10,1371 /journal.pone.0060833

redaktorius: Alejandro H. Corvalán, Pontificia Universidad Catolica de Čilė, Čilė

Įstojo: Gruodžio 2, 2012 m Priėmė: Kovo 3, 2013 m Paskelbta: Balandžio 9, 2013

Visos teisės saugomos: © 2013 Ma et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Šie autoriai neturi paramą ar finansavimą pranešti

konkuruojančių interesų. autoriai paskelbė, kad konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Skrandžio vėžys yra antra dažniausia vėžio. mirtis visame pasaulyje, ir pasaulinė našta skrandžio vėžio ir toliau didės daugiausia ekonomiškai besivystančiose šalyse [1], [2]. Nors yra daug pasiekimai skrandžio vėžio gydymo požiūriu Kombinuotosios terapijos, naujų antinavikinio agentai ir asmeniniams apdorojimo būdų, skrandžio vėžiu sergančių pacientų išgyvenimo yra dar prasta [3], [4]. Šiuo metu prevencija intervencija yra laikomas geriausias pasirinkimas būtų sumažintos didelės vardinę skrandžio vėžio mirtingumo. Efektyvūs prevencijos strategijos turėtų būti pagrįsti konkrečiais rizikos profilių skrandžio vėžio, įskaitant Helicobacter pylori, aplinkos veiksnių, ir priimančiųjų genetinių polimorfizmas [2]. Be to, genetinį imlumą skrandžio vėžio buvo mokslinių tyrimų dėmesys, ir nustatymas rizikos veiksnių skrandžio vėžiu yra mums svarbu suprasti skrandžio kancerogenezėje biologija ir plėtoti keletą Veiksmingą intervenciją. Glutationo S-transferazės (GSTs) įrodė būti įtraukti į detoksikuojanti kelių kancerogenų ir gali vaidinti svarbų vaidmenį kancerogenezėje vėžio [5] - [7]. Teta klasė GSTs užkoduotas glutationo S-transferazės T1 ( GSTT1
) genas ant ilgojo peties chromosomos 22 (22q11.23), o homozigotiškas išbraukta (niekinis genotipas) ir GSTT1
genas sukelia visiškai nebuvo GST fermentų aktyvumą [8]. Ankstesni tyrimai dėl tarp glutationo S-transferazės T1 (GSTT1) polimorfizmo ir skrandžio vėžio rizika asociacijos pranešė negalutinius rezultatus [9] - [48]. Norėdami išsiaiškinti galimą asociaciją, mes atlikome metaanalizę tinkamų tyrimų ieškodami tris elektronines duomenų bazes.

metodų

Cheminės Tinkamos Tyrimai

ieškoma PubMed, EMBASE ir Wangfang Medicina duomenų bazių tyrimai, įvertinantys tarp asociaciją, GSTT1
niekinis genotipas ir skrandžio vėžio riziką. Literatūroje strategija naudojama šiuos raktažodžius: ( "glutationo S-transferazės T1 '', '' GSTT1
'' arba '' GSTT
'') ir (" skrandžio vėžys " ',' 'skrandžio karcinoma' ',' 'skrandžio vėžys' 'arba' 'skrandžio karcinoma' '). Iš nuskaitytų straipsnių nuorodos taip pat buvo rankomis ieškoma tuo pačiu metu nustatyti papildomus publikuotų straipsnių. Reikalavimus atitinkančių tyrimų ir atitinkamų nuomonių nuorodos taip pat buvo tikrinama, ar kitos literatūros neindeksuotas į bendrų duomenų bazių. Nebuvo kalba apribojimas taikomas ir šioje meta-analizės. Įtraukimo kriterijai gali klinikinių tyrimų metu buvo taip: (1) atvejo ir kontrolės tyrimas; (2) Šios bylos buvo pacientai su histopathologicaly įrodė skrandžio vėžiu; (3) kontrolė yra skrandžio vėžys be asmenys; (4) pranešė apie GSTT1 polimorfizmo dažnius abiem atvejais ir kontrolės arba šansų santykis (OR) ir jo 95% pasikliautinasis intervalas (95% PI) asociacijos tarp GSTT1
niekinis genotipo ir skrandžio vėžio riziką. Visai remiantis tyrimai ir studijos, kurių sudėtyje yra sutampančių duomenis visi buvo atmesti.

Duomenų gavyba

Svarbios duomenys buvo paimti iš visų finansavimo reikalavimus atitinkančių studijų nepriklausomai dviejų recenzentų ir nesutarimai buvo sprendžiami diskusijos ir sutarimo tarp visų recenzentų. Pagrindiniai duomenys, gauti iš tinkamų klinikinių tyrimų metu buvo taip: pirmoji autoriaus, publikavimo metus, šalį, tautybę, charakteristikos atvejais charakteristikos kontrolės, bendras atvejų skaičius ir kontrolės, genotipas dažnis GSTT1 polimorfizmo, koreguotos kintamieji ir pakoreguotas AR ir atitinkami 95% NVS. Įvairūs tautybių daugiausia buvo klasifikuojama kaip baltaodžių, Rytų Azijos, indų, afrikiečių, ir sumaišyti. Jeigu studijų nenurodė etniškumas arba jei jis nebuvo įmanoma atskirti dalyvius pagal tokį fenotipo, grupė buvo pavadinta "sumaišyti". Studijoms, įskaitant subjektus skirtingų etninių populiacijų, duomenys buvo renkami atskirai, kai tik įmanoma ir pripažinta nepriklausomu tyrimu.

Kokybės vertinimas

Kokybės reikalavimus atitinkančių studijų šio metaanalizę buvo įvertintas naudojant Newcastle Otava skalė (NOS), kaip rekomenduoja Cochrane neatsitiktiniai studijų institucijoms metodikos darbo grupės. Ši priemonė buvo sukurta siekiant įvertinti nonrandomized studijų kokybę, ypač kohortos ir atvejo-kontrolės tyrimai [49]. Ši skalė apdovanojimai didžiausias iš devynių žvaigždžių kiekviename Tyrimas: keturi žvaigždžių tinkamo atvejų atranka ir kontrolę, dvi žvaigždes palyginamumo atvejų ir kontrolės dėl projektavimo ir analizės pagrindu, ir trys žvaigždės tinkamo įsitikinti, ar pozicijos tiek atveju ir kontrolinės grupių. Atsižvelgiant į kintamumą kokybę, rasti mūsų pradinio literatūros tinkamų tyrimų, mūsų nuomone, studijas, kurie atitiko 5 ar daugiau AOS kriterijus kaip aukštos kokybės.

statistinius metodus

asociacijos stiprumas tarp GSTT1
niekinis genotipas ir skrandžio vėžio rizika buvo įvertinta apskaičiuojant bendrus arba atitinkamų jos 95% PI, ir bendrus reikšmė ARBA nulėmė Z-testą. Siekiant įvertinti heterogeniškumas tarp įtrauktų tyrimų tiksliau, tiek chi kvadrato remiantis Klausimas statistika testą (Cochran anketa Klausimas statistika), kad testas heterogeniškumo ir aš ^{2 statistinis kiekybiškai viso keistis dėl heterogeniškumo dalį buvo apskaičiuotas [50], [51]. Jei akivaizdu, heterogeniškumas egzistavo tarp tų įtrauktų tyrimų (p _{Klausimas statistinių < 0,05), atsitiktinis efektas modelis (DerSimonian ir Laird metodas) buvo naudojamas sujungti rezultatus [52]. Kai nebuvo akivaizdaus heterogeniškumas egzistavo tarp tų įtrauktų tyrimų (p Klausimas statistinių > 0,05), fiksuoto poveikis modelis (Mantel-Haenzel metodas) buvo naudojamas sujungti rezultatus [53]. Pogrupių analizė buvo atlikta pagal tautybę, pakoreguotą statuso skaičiavimais ir studijų kokybę. Etniškumo rūšių daugiausia buvo apibrėžiamas kaip baltaodžių, Rytų Azijos ir indėnų. Leidinys šališkumo buvo tiriama su piltuvėlio sklypo ir jo asimetriją pasiūlė rizikos paskelbimo šališkumo. Iš kanalo sklypų asimetrija buvo toliau vertinami tiek Begg testo ir EGGER anketa tiesinės regresijos kriterijaus [54], [55]. Visi statistiniai testai ši metaanalizė buvo atliekami su Stata (versija 11.0; Stata Corporation ", College Station, TX). A. vertė mažesnė nei 0,05 buvo laikomas statistiškai reikšmingas, ir visi P vertes buvo du sided.}}

Rezultatai

Studijos atranka ir Charakteristikos Tinkamos Tyrimai

buvo 107 atitinkami santraukos identifikuojama ieško žodžių, o 48 tyrimai buvo pirmiausia atmesti po kruopščiai peržiūros tezės, paliekant 59 studijas pilną leidinio peržiūrą (S1 paveiksle). Iš tų 59 studijų, 11 tyrimai buvo atmesti (5, viduje turintys sutapimo duomenis, 2 už nuomones, 2 nes be tinkamų duomenų ir 2 už ant GSTM1 polimorfizmo). Todėl 48 tyrimų dėl 24,440 asmenų Iš viso Iš viso buvo galiausiai gauti metaanalizę [9] - [48], [56] - [63]. Pagrindinės charakteristikos minėtas 48 tyrimų buvo pateikti 1 lentelėje (1 lentelė). Nebuvo 25 tyrimai iš rytų azijiečių [12], [13], [16], [19] - [21], [23], [27] - [30], [33], [34], [37] , [38], [44], [48], [56] - [63], 16 tie iš baltųjų [9] - [11], [14], [15], [17], [22], [ ,,,0],25], [26], [31], [32], [35], [36], [39], [43], [47], 5 iš indų [24], [41], [42], [45], [46], ir į kairę dvi iš kitų gyventojų [18], [40]. Nebuvo 18 tyrimų ataskaitų pakoreguotas atokiausių regionų ir 5 ataskaitų atokiausi regionai suderintas H. pylori infekcija (1 lentelė). Daugkartinės polimerazės grandininė reakcija (daugkartinės PGR) buvo dažniausia genotipas metodas GSTT1 polimorfizmo (1 lentelė). Pasak NOS mastu, ten buvo 43 tyrimai su aukštos kokybės ir 5 su žemos kokybės (1 lentelė).

metaanalizė

buvo kai tarp tų 48 studijų heterogeniškumas (Aš ^{2 = 45,5%; p _{Klausimas statistika < 0,001), tokiu būdu atsitiktinis efektas modelis (DerSimonian ir Laird metodas) buvo naudojamas sujungti rezultatus (2 lentelė). Apskritai, GSTT1
niekinis genotipas buvo reikšmingai susijęs su padidėjusia rizika susirgti skrandžio vėžiu (Random efekto arba = 1,23, 95% PI 1.13-1.35, p arba < 0,001) (1 pav 2 lentelėje ). Į pogrupių analizės pagal tautybę (baltųjų, Austrumaziāti, afrikiečiams ir indėnai), ten buvo reikšmingas ryšys tarp GSTT1
niekinis genotipas ir padidėjusi rizika skrandžio vėžio baltaodžiams (Random efekto arba = 1.30, 95 % PI 1,06-1,59, p arba = 0,010), Rytų Azijos (Atsitiktinės efektas arba = 1.16, 95% PI 1,05-1,29, p arba = 0,003), o indėnai (fiksuoto poveikis arba = 1.37 , 95% PI 1,06-1,77, p arba = 0,017) (2 lentelė). Į pogrupio analizės tyrimų su aukštos kokybės, ten buvo akivaizdus ryšys tarp GSTT1
niekinis genotipas ir padidėjusi rizika skrandžio vėžio (Random efekto arba = 1,23, 95% PI 1,12-1,35, p AR. < 0,001) (2 lentelė)}}

Pakoregavus kitų prieštaringų kintamųjų G STT1
niekinis genotipas buvo dar gerokai susijęs su padidėjusia rizika susirgti skrandžio vėžiu (Random efekto arba = 1,43 , 95% PI 1,20-1,71, p _{arba < 0,001, aš ^{2 = 48,1%) (2 pav 2 lentelė). Metaanalizė AR pakoreguotą dėl H.pylori infekcijos taip pat parodė reikšmingas ryšys tarp GSTT1
niekinis genotipo ir padidėjusia rizika skrandžio vėžio (OR = 1,34, 95% PI 1,09-1,64, p = 0,006) (lentelėje 2).}}

Leidinys Paklaida

metaanalizės viso 48 tyrimų, piltuvo sklypo forma neatskleidė jokios akivaizdžios asimetrijos (3 paveikslas) įrodymus. Be to, tiek Begg testas ir EGGER testas statistinius įrodymus piltuvo sklypo simetrijos (p _{Begg = 0.333; p Egger = 0,145). Todėl nebuvo akivaizdaus pavojaus paskelbimo šališkumo šioje metaanalizę.}

Diskusijos

Ankstesni tyrimai dėl tarp asociacijos GSTT1
polimorfizmas ir skrandžio vėžio rizika pranešė negalutiniai rezultatai. Norėdami išsiaiškinti galimą asociaciją, mes atlikome metaanalizę iš 48 studijų iš viso su 24,440 asmenys [9] - [48], [56] - [63]. Apskritai, GSTT1
niekinis genotipas buvo reikšmingai susijęs su padidėjusia rizika susirgti skrandžio vėžiu (Random efekto arba = 1,23, 95% PI 1.13-1.35, p _{arba < 0,001, aš ^{2 = 45,5%). Reikšmingas ryšys taip pat buvo nustatyta baltaodžiams, Rytų azijiečiams ir indėnų (P baltaodžiams = 0.010; p Austrumaziāti = 0,003; p Indai = 0,017). Pakoregavus kitų prieštaringų kintamųjų G STT1
niekinis genotipas taip pat buvo reikšmingai susijęs su padidėjusia rizika susirgti skrandžio vėžiu (Random efekto arba = 1,43, 95% PI 1,20-1,71, p arba < 0,001 aš 2 = 48,1%). Todėl metaanalizė teikia stiprią įrodymus reikšmingas ryšys tarp GSTT1
niekinis genotipas ir padidinta rizika skrandžio vėžio.}}

Vidiniai produktai ir aplinkos veiksniai gali sukelti reaktyviųjų deguonies formų gamyba (ROS) ir azoto metabolitų sukelia ląstelių sužalojimą ir genetinis nestabilumas [64], [65]. GSTs yra svarbiausia šeima II etapas izofermentų žinomų detoksikuoti iš elektrofiliniais junginių, įskaitant kancerogenų, chemoterapiniais vaistais, aplinkos toksinų ir DNR produktų generuoja reaktyviosios deguonies žalos ląstelėje molekulių įvairovė, dažniausiai juos derinti su glutationo [66] , GSTs vaidina svarbų vaidmenį ląstelių antimutagen ir antioksidantų apsaugos mechanizmų, ir šie fermentai gali reguliuoti kelius, kad būtų užkirstas kelias žalos iš kelių kancerogenai. GSTs įrodė būti įtraukti į detoksikuojanti kelių kancerogenų ir gali vaidinti svarbų vaidmenį kancerogenezėje vėžio [66]. Šie fermentai taip pat vaidina svarbų vaidmenį apsaugos DNR oksidacijos žalos ROS [66]. Todėl į polimorfizmas, GSTT1
genas gali sukelia GSTs disfunkcijos ir sukelti mažesnę apsaugą DNR nuo žalos, padarytos ROS [8]. Null genotipas GSTT1
geno gali sukelti visišką nebuvimą GST fermentų aktyvumą, todėl gali padidėti šeimininko jautrumą DNR pažeidimus ir kai kurių vėžio formų. Taigi, yra akivaizdu, biocheminių įrodymų dėl santykių, GSTT1
polimorfizmas su vėžio rizika [8].

Šiandien buvo paskelbta gana daug tyrimų, siekiant įvertinti asociaciją tarp GSTT1
null genotipą ir riziką kai kurių vėžio formų. Šiuo metu GSTT1
niekinis genotipas buvo įrodyta, kad būti susijęs su rizika, kai kurių vėžio formų, pavyzdžiui, plaučių vėžio ir kepenų vėžio [67], [68]. Reikšmingos asociacijos toliau manyti, kad GSTT1
niekinis genotipas gali paveikti individualiai jautrumą bendrų piktybinių navikų, ir turi svarbų vaidmenį kai kurių vėžio kancerogenezės.

buvo atliekama metaanalizė 2010 vertinti tarp GSTT1 null genotipo ir rizikos skrandžio vėžio asociacija įtraukiant trisdešimt šeši tyrimai su 4,357 skrandžio vėžio atvejų ir 9,796 kontrolės [69]. Ankstesnis metaanalizė padarė išvadą, kad GSTT1 geno polimorfizmas gali būti nesusijęs su padidėjusiu skrandžio vėžio rizika tarp europiečiai, amerikiečiai ir Rytų Azijos, ir reikėjo daugiau didelio masto tyrimus, remiantis to paties rasinės grupės [69]. Šioje metaanalizę, mes atlikome atnaujintą literatūros paiešką ir įtraukti 12 naujus tyrimus, o bendras imties dydis (24, 440 asmenys) buvo beveik du kartus tos nuo ankstesnio meta-analizė. Geriausiems mūsų žiniomis, mūsų metaanalizė yra didžiausia metaanalizė tarp asociacijos GSTT1
niekinis genotipas ir skrandžio vėžio riziką. Todėl, palyginti su ankstesniu metaanalizę, dabartinė metaanalizė turi didesnę statistinę galią ir gali pateikti tikslesnę vertinimą tarp asociacijos GSTT1
niekinis genotipas ir skrandžio vėžio riziką.

Kai kurios šio tyrimo apribojimai turėtų būti pripažintas. Pirma, ten buvo keletas tiek meta-analizės viso 48 tyrimų skirtumai ir pogrupių analizės pagal tautybę. Skirtumai iš atrankos kriterijų atvejais ar kontrolės, kurios pakoreguota Trikdantys kintamieji, ir etniškumas rezultatas į įvairiapusiškumą. Antra, dauguma tyrimų meta-analizės buvo retrospektyva dizainas, kuris gali būti padaryta daugiau rizikos šališkumo dėl metodinės trūkumas retrospektyvinių tyrimų. Tie nebuvo akivaizdaus pavojaus paskelbimo šališkumo šioje metaanalizę, kitų potencialų šališkumo rizika negalėjome atmesti. Kai klaidingas klasifikavimas šališkumo buvo įmanoma, nes dauguma tyrimų negalėjo neįtraukti nematomus skrandžio vėžio atvejų kontrolinėje grupėje. Todėl, vis daugiau tyrimų su potencialiais dizaino ir mažo pavojaus kitų šališkumo reikia teikti tikslesnę sąmatą tarp asociacijos GSTT1
niekinis genotipas ir skrandžio vėžio riziką. Galiausiai, mes negalėjome spręsti genų geną ir genų ir aplinkos sąveika tarp asociacijos GSTT1
niekinis genotipas ir skrandžio vėžio riziką. Pastarieji gali būti svarbus genų kodas baltymai su detoksikuojanti funkcija, tačiau būtų reikalingas išsamią informaciją apie pozicijas įvairių galimų kancerogenų ir individualaus lygio duomenis ir būtų labai prasminga tik bendrų pozicijų, kad yra nustatyta, kad stiprūs rizikos veiksniai ligos , Taigi, vis daugiau tyrimų analizę genų genų ir genų-aplinkos sąveika yra būtina.

Taigi, metaanalizė suteikia svarių įrodymų, kad reikšmingas ryšys tarp GSTT1
niekinis genotipas ir padidėjo rizikos skrandžio vėžio. Be to, vis daugiau tyrimų su gerai dizainą reikia toliau vertinti galimus genas genas ir genų-aplinkos sąveikos asociaciją tarp GSTT1
niekinis genotipo ir skrandžio vėžio riziką.

Pagalbinė informacija
S1 paveiksle.
Srauto diagrama meta-analizė tarp GSTT1 null genotipo ir skrandžio vėžio rizika asociacijos.
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0060833.s001
(TIF)

Padėka

Mes dėkojame visiems žmonėms, kurie suteiks techninę pagalbą ir naudingą diskusiją popieriaus

• PLoS ONE: Neinvazinė vizualizacija MicroRNA-16 skrandžio vėžiu Atsparumas cheminėms Naudojant Dvigubas Žurnalistė Genų vizualizavimo sistema
• PLoS ONE: a polimorfizmas (rs2295080) į mTOR Rėmėjas regione ir jų asociacijos su skrandžio vėžio Kinijos gyventojų