PLoS ONE: клинико-патологическими и прогностическое значение CD24 сверхэкспрессии у больных с раком желудка: мета-анализ

Абстрактный

Цель
<р> прогностическое значение экспрессии CD24 для выживания у пациентов с раком желудка остается спорным. Мы провели мета-анализ для изучения влияния экспрессии CD24 на клинико-патологическими особенностями и результатами выживаемости при раке желудка.

Методы
<р> Комплексный поиск литературы электронных баз данных PubMed, EMBASE, Паутина Наука и инфраструктура China National знаний (CNKI, до 8 апреля 2014 года) было проведено для соответствующих исследований с использованием нескольких стратегий поиска. Были проанализированы корреляции между экспрессией CD24 и клинико-патологическими особенностями и общей выживаемости (ОВ).

Результаты
<р> В общей сложности 1041 пациентов с раком желудка из 9 исследований были включены. Обобщенные отношения шансов (ОШ) указано выражение CD24 была связана с глубиной опухоли (OR = 0,45, 95% доверительный интервал [ДИ] = 0.32-0.63; P &л; 0,00001), состояние лимфатических узлов (OR = 0,40, 95% ДИ = 0.25-0.64; P = 0,0001) и узел метастазирование опухолей (TNM) стадии (OR = 0,56, 95% ДИ = 0.41-0.77; P = 0,0003). Соотношение складочный опасности (HR) для ОС показала избыточная экспрессия CD24 снижается OS в рак желудка (HR = 1,99, 95% ДИ = 1.29-3.07, P = 0,002). Принимая во внимание, комбинированные ОШ показали, что экспрессия CD24 не было никакой корреляции с дифференцировки опухоли или Lauren классификации.

Заключение
<р> CD24 избыточная экспрессия у больных раком желудка показали худшие результаты выживаемости и было связано с общей клинико-патологическими плохим прогностическим факторы
<р> Образец цитирования: Ву. JX, Чжао YY, Wu X, An HX (2014) и клинико-прогностическое значение CD24 сверхэкспрессии у пациентов с раком желудка: мета-анализ. PLoS ONE 9 (12): e114746. DOI: 10.1371 /journal.pone.0114746
<р> Редактор: Yitao Дин, Нанкин, Китай
<р> Поступило: 25 июня 2014 года; Принято 13 ноября 2014 года; Опубликовано: 12 декабря 2014
<р> Copyright: © 2014 Wu и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник приписывают наличие
<р> Data:. авторы подтверждают, что все данные, лежащие в основе выводы полностью доступны без ограничений. Все соответствующие данные находятся в пределах своих подтверждающей информации, файлов бумаги и
<р> Финансирование:. Авторы не имеют никакой поддержки или финансирования сообщать
<р> Конкурирующие интересы:. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов.

Введение
<р> рак желудка (GC) является четвертым наиболее распространенным видом рака и второй ведущей причиной рака, связанных смерти во всем мире [1]. Несмотря на то, претерпев радикальная резекция и послеоперационной адъювантной терапии, большинство пациентов с ГК умирают от рецидива и метастазирования. Несколько клинико-патологические параметры, такие как размер опухоли, гистологического типа, дифференцировки опухоли, глубина инвазии опухоли, поражения регионарных лимфатических узлов, отдаленных метастазов и стадии опухоли, были зарегистрированы в качестве важных прогностических факторов для GC [2] - [6]. Тем не менее, прогресс в лечении GC был относительно небольшим в течение последних нескольких десятилетий. Понимание молекулярных механизмов, которые приводят к развитию и прогрессированию GC остается важной задачей в трансляционных исследований.
<Р> CD24, A glycosylphosphatidylinositol (GPI) -anchored мембранный белок, представляет собой лиганд Р-селектина, который является адгезив молекулы на активированных эндотелиальных клеток и тромбоцитов [7] - [10]. CD24 экспрессируется В-лимфоциты, Т-клеток, нейтрофилов, нервной ткани, кератиноциты и почечных канальцев эпителиальных клеток [11] - [13]. Несколько исследований показали, что CD24 сыграли важную роль в регуляции В-клеточного апоптоза, лейкоциты трансдукции сигнала, адгезии лейкоцитов и клеточной селекции или созревания в течение кроветворения [8] -. [10], [14], [15]
<р> с помощью иммуногистохимии, ряд исследований показал, что выражалось CD24 в различных злокачественных опухолей человека, таких, как карциномы носоглотки, рак легких, не-мелкоклеточный, рак молочной железы, гепатоцеллюлярный рак, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, почечно-клеточный рак рак, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак предстательной железы и внутрипеченочный холангиокарциному [16], [17]. Экспрессия CD24 может облегчить взаимодействие раковых клеток с эндотелиальных клеток и тромбоцитов, что способствует распространению CD24-экспрессирующих раковых клеток [18], [19]. Предыдущие исследования показали, что экспрессия CD24 коррелирует с прогрессией опухоли и неблагоприятным прогнозом в различных карцином [20]
<р> Несмотря на то, что существуют доказательства того, CD24 является важным фактором, замешан в клинико-патологическими особенностями [21] -. [29 ] и прогноз GC [22], [23], были зарегистрированы некоторые противоречивые результаты. Исследование, проведенное на CD24 в GC сообщил, что положительное выражение CD24, как правило, показывают худшие результаты выживания, но разница не была статистически значимой [27]. Кроме того, два других недавних исследований на панели опухолевых маркеров показали, что экспрессия CD24 не была независимым прогностическим фактором для пациентов с GC [25], [28]. Является ли расхождение в этих данных было из-за ограниченных размеров выборки или подлинной гетерогенности до сих пор неизвестна. Для решения спорных вопросов, мета-анализ был проведен, чтобы определить связь между CD24 и клинико-патологическими параметрами, а также значение выражения CD24 в прогнозировании клинических исходов в GC.

Материалы и методы <бр>

Стратегия поиска
<р> Комплексный поиск литературы электронных баз данных PubMed, EMBASE, веб науки и инфраструктуры China National знаний (CNKI) была выполнена до 8 апреля 2014 г. Исследования были выбраны с использованием следующих условия поиска: 'желудка или желудка "и" рак или новообразования или рак "и" CD24 ". Ссылки статей и обзоров были также вручную искали дополнительные исследования. Приемлемыми доклады были определены двумя рецензентами (JX.W. и YY.Z.) и противоречивых исследований были отстаиваться третьего рецензента (HX.A.).

Исследование Выбор
<р> We собраны все правомочные статьи о взаимосвязи между CD24 и клинико-патологическими особенностями и клинических исходов в ГХ в мета-анализ. были включены исследования, отвечающие следующим критериям включения: выражение (1) CD24 оценивали в тканях первичной GC; (2) Экспрессия CD24 исследовали с помощью иммуногистохимии (IHC); (3) исследования выявили взаимосвязь между экспрессией CD24 и клинико-патологическими параметрами ГХ или прогноза; (4) исследования в отношении прогноза при условии достаточной информации для оценки соотношения рисков (часы) для общей выживаемости (OS) и 95% confidenceintervals (United Kingdom); (5) если бы было несколько статей, основанных на подобных пациентов, были включены только крупнейшие или наиболее недавно опубликованной статье. Критерии исключения, используемые в данном мета-анализе были: (1) письма, обзоры, доклады, тематические конференции, тезисы передовицы и мнения экспертов; и (2) пациенты, которые ранее получали химиотерапию или лучевую терапию.

Извлечение данных
<р> Два исследователя (J-X.W. и H-X.A.) независимо друг от друга извлекали данные из подходящих исследований. Разногласия были урегулированы путем обсуждения и консенсуса. Два исследователя рассмотрели все исследования, которые удовлетворяли критериям включения и исключения. Следующая информация была записана для каждого исследования: имя первого автора, год издания, источника выборки, количество случаев, клинико-патологическими параметрами, Лорен классификации для желудка аденокарциномы [30], узел метастазирование опухолей (TNM) стадии, иммуногистохимического метода, определение положительного CD24, и выживаемость больных. Если HR или стандартные ошибки (SES) не сообщалось во включенных исследованиях, мы рассчитали или оценивали HR из имеющихся данных или кривых Каплана-Мейера с использованием методов, сообщенные Тирни и др. [31]

Оценка Качество исследования
<р> Два автора (J-X.W и Y-Y.Z..) Независимо друг от друга оценивали качество всех исследований на основе системы 9-балльной. т.е. Ньюкасл-Ottawa шкала (NOS) [32]. В этой балльной системе, каждое исследование были включены в мета-анализ был оценен на трех широких точек зрения: подбор случаев исследование (четырех предметов, один балл по каждому пункту), сопоставимость исследованных группах населения (один пункт, до двух оценки) и установление либо воздействия или результата интереса (три предмета, один балл для каждого элемента). Десятки предметов были добавлены и использованы для сравнения качества исследования в количественном выражении. Более высокий балл указано индивидуальное исследование было более высокого качества. Расхождения в счете были решены путем обсуждения между авторами.

Статистические методы
<р> Мета-анализ проводили с использованием Stata 12.0 (Stata Corporation, Колледж Стейшн, штат Техас, США) и Review Manager 5.2 программы (Cochrane Collaboration, Оксфорд, Великобритания). Сравнения экспрессии CD24 в группах с различными клиникопатологическими особенностями были выполнены объединенных оценок шансов (ОШ), а также 95% ДИ. Статистическую значимость определяли при а = 0,05. При рассмотрении возможности гетерогенности среди исследований, статистический тест на гетерогенность была рассмотрена хи-квадрат на основе Q-теста, и уровень значимости был установлен на уровне P < 0,10. Индекс несогласованность I 2 была также рассчитана для оценки вариации, вызванные неоднородностью. Высокое значение I 2 указывает на более высокую вероятность существования гетерогенности. Случайных эффектов модели DerSimonian и Laird [33] был использован, если была обнаружена значительная гетерогенность (Q-статистики: P &лт; 0,10; I 2 > 50%). В противном случае, модель фиксированных эффектов от каминной Хензела [34] был применен при отсутствии между исследованиями гетерогенности (Q-статистики: P > 0,10; I 2 &л; 50%). предвзятость публикации оценивали ранговой корреляции тестом Begg и регрессионный асимметрии теста Egger в [35], [36].

Результаты

Результаты поиска
<р> были определены двадцать девять статей с использованием стратегии поиска, описанный выше. Двадцать из них были исключены из-за того не имеют отношения к текущему анализу, неоригинальные статьи (обзор) или имеющих недостаточные данные первичного исхода. Были девять исследований, наконец, включены в текущем мета-анализа (рис. 1).

Исследование характеристики
<р> Девять изданий с 2004 по 2014 год имели право на мета-анализа. Их характеристики приведены в таблице 1. В общей сложности 1041 пациентов из Китая, Кореи, Турции и Японии были зарегистрированы, в том числе 707 мужчин и 334 женщин. CD24 избыточная экспрессия была обнаружена в 521 пациентов (50,0%). Иммуногистохимическое был единственным методом, используемым для оценки экспрессии CD24 в образцах GC. Определение CD24 положительное окрашивание неодинаковы исследований. Шесть исследований, определенные выражения CD24 по различным процентным содержанием положительных клеток, в то время как только одно исследование определяется выражением CD24 обоими оценка интенсивности окрашивания и процент положительных клеток.

Качественная оценка
<р> Качество исследования оценивали с помощью шкала оценки качества Ньюкасл-Оттава, производя оценки в диапазоне от 5 до 8 (со средним значением 6.56), с более высоким значением, указывающим лучшую методологию. Результаты оценки качества приведены в таблице 1.

Количественный синтез

Корреляция экспрессии CD24 и клинико-патологическими особенностями.
<Р> Связь между CD24 и гистологической дифференцировки была исследована в восьми исследования. Результаты были значительно гетерогенный (Р = 0,0001, I ^{2 = 76%). Таким образом, модель случайных эффектов была использована для мета-анализа. Комбинированными или показал выражение CD24 не было связано с дифференцировки опухоли (OR = 0,81, 95% ДИ = 0.43-1.53, P = 0,52, рис. 2А).
<Р> Пять исследований описано выражение CD24 согласно классификации Lauren. Было установлено, что экспрессия CD24 не отличалась в кишечно-типа и диффузного типа аденокарциномы желудка. (OR = 1,78, 95% ДИ = 0.66-4.83, P = 0,26, рис. 2В). Значительная гетерогенность была обнаружена среди исследований (р = 0,0006, I 2 = 79%).
<Р> семь, восемь и шесть из девяти исследований исследовали взаимосвязь экспрессии CD24 с инвазивными глубины опухоли, статус лимфатических узлов и метастазирования стадии TNM, соответственно. Результаты мета-анализа показали экспрессию CD24 была связана с глубиной опухоли (OR = 0,45, 95% ДИ = 0.32-0.63; P &л;. 0.00001, Рис 2С), состояние лимфатических узлов (OR = 0,40, 95% ДИ = 0.25-0.64;. P = 0,0001, рис 2D) и стадии TNM (OR = 0,56, 95% ДИ = 0.41-0.77; P = 0,0003, рис 2E).. Неоднородность наблюдалась при анализе экспрессии CD24 со статусом лимфоузлов (р = 0,05; I 2 = 51%). И, следовательно, модель случайных эффектов использовали}

CD24 в качестве прогностического фактор развития рака желудка.
<р> Четыре из девяти исследований, включенных оценило связь между ОС и выражения CD24. Неоднородность среди исследований было статистически значимым, поэтому использовалась модель случайных эффектов. Объединенную HR для OS показала избыточная экспрессия CD24 была в значительной степени связано со снижением в ОС GC (HR = 1,99, 95% ДИ 1.29-3.07, р = 0,002, рис. 3).

Чувствительность Анализ и публикация Уклон
<р> анализ чувствительности, в котором одно исследование было удалено, в то время, выполняли для оценки стабильности результатов. Соответствующие объединенные ОШ и HRs не были значительно изменены, предполагая стабильность наших результатов.
<Р> Эггера и тесты Begg в указывает на отсутствие систематической ошибки среди этих исследований относительно HR для ОС с P значениями 0,272 и 0,734 соответственно. Воронка участки были в основном симметричны (рис. 4), который также не предложил никаких доказательств систематической ошибки в мета-анализ.

Обсуждение
<р> CD24 является молекулой клеточной поверхности, которая играет важную роль в миграции и адгезии клеток [19]. Корреляция между экспрессией CD24 и GC был изучен ряд исследователей. Некоторые из них показали, избыточная экспрессия CD24 ассоциируется с несколькими клиникопатологическими особенностями и плохим прогнозом [21] - [29]. Однако клиническая значимость CD24 в качестве прогностического фактора в GC остается спорным. Для закупающая разумное заключение, мы объединили 9 подходящих исследований, включая 1041 случаев для выполнения этого мета-анализ.
<Р> Глубина инвазии опухоли, метастазов в лимфатических узлах и отдаленных метастазов являются основными прогностическими факторами в GC. Сообщалось, что экспрессия CD24 увеличивает пролиферацию опухолевых клеток, индуцирует клеточную подвижность и инвазию и способствует распространения клеток [11]. CD24 был идентифицирован в качестве лиганда с Р-селектина, который представляет собой молекулу поверхности, выраженной активированными эндотелиальными клетками и тромбоцитами. Опухолевые клетки с повышенной экспрессией CD24 приобрели способность образовывать стабилизированный тромбы тромбоцитов опухоли, а затем присоединились к эндотелиальные клетки на дистальных метастазами, которые защищали опухолевые клетки от разрушения и способствует проникновению ткани и опухоли кровоизлияние [11], [16], [ ,,,0],22], [37]. С другой стороны, с помощью вычитательной техники, CD24 было обнаружено, как один из метастаз генов, ассоциированных и подтвердил сверхэкспрессируется в метастатического фенотипа [23]. Предыдущий мета-анализ исследования соотношения между экспрессией CD24 и прогностическими параметрами в различных карцином предложил экспрессию CD24 была связана с метастазов в лимфатических узлах при раке молочной железы и расширенные клинические стадии в уротелиальных карцином. Ограничена недостаточных случаев (151 пациентов были включены), было обнаружено, что экспрессия CD24, чтобы быть не связан с метастазов в лимфатических узлах в GC [20]. В настоящем мета-анализе, мы нашли выражение CD24 была связана с опухолевой инвазии, состояния лимфатических узлов и TNM постановка в расширенном образце. В соответствии с фундаментальными исследованиями, результаты наших исследований при поддержке, что CD24 участвует в межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействий. Хотя механизм прогрессирования рака, вызванного экспрессивных изменений остается неизвестным, CD24 избыточная экспрессия может рассматриваться в качестве маркера, который указывает GC инвазивность. Дальнейшее функциональное исследование CD24 активности в GC может прояснить важность CD24 в прогрессии заболевания.
<Р> В предыдущих исследованиях, только один из четырех исследований предложил статистически значимых подголовников для OS повышенной экспрессии CD24 [23] и остальные три исследования показали тенденцию к снижению результатов выживаемости [22], [27], [28]. Размер выборки, как сильный предиктор эпидемиологических исследований, могут играть важную роль в этом споре. В текущем мета-анализа, мы объединили данные этих исследований вместе, и продемонстрировали замечательную связь между экспрессией CD24 и OS пациентов с GC.
<Р> В соответствии с системой классификации Lauren [30], желудка аденокарциномы были подразделяют на диффузный или кишечного типа. Диффузный тип, который встречается чаще у молодых женщин, имеет диффузный инфильтративный характер роста и, как правило, слабо дифференцированы аденокарциномы. В противоположность этому, тип кишечного встречается чаще у пожилых мужчин и характеризуется четко определенными железистых структур и всегда ассоциируется с атрофическим гастритом и кишечной метаплазией в прилегающей слизистой оболочке [38]. Диффузный тип GC имеет тенденцию семейной, относится к снижению Е-кадгерина, и имеет менее благоприятный прогноз, в то время как тип кишечном связано с экологической этиологии, нестабильность микросателлитных и аденоматозный полипоз палочка (APC) мутации [39]. Эти данные свидетельствуют о том, что диффузный и кишечные typesof GC имеют различные молекулярные пути. Предыдущие исследования показали, существует потенциальная связь между Lauren классификации и выражения CD24. Тем не менее, наш мета-анализ этих пациентов пула, показали, что избыточная экспрессия CD24 не была связана с диффузным или кишечных типов GC.

Были предприняты усилия для проведения всестороннего анализа, но некоторые ограничения должны быть признаны , Во-первых, анализ выживаемости не проводили многофакторный анализ в большинстве опубликованных исследований. Поэтому мы рассчитали HR для OS из имеющихся данных или кривых Каплана-Мейера. Во-вторых, стало ясно, что эти два типа GC могут иметь различные биологические поведения. Хотя наше исследование показало, экспрессия CD24 не было связано с Lauren классификации, играл ли CD24 различную роль в кишечном типа и диффузного типа GC до сих пор неизвестно. Ограничена недостаточной информации для оценки взаимосвязи между CD24 и клиникопатологическими особенности в различных типах GC, необходимо приложить больше усилий в будущем. В-третьих, различные концентрации антител и определения переменных экспрессии CD24, используемые в исследованиях, включенных могли бы оказать влияние на результаты нашего мета-анализа. В-четвертых, большинство включенных исследований были проведены в Восточной Азии, и результаты могут быть разными в западных странах.
<Р> Наша мета-анализ показал, что избыточная экспрессия CD24 в GC был связан не только с опухолью внешней экспансии, лимфатического узел метастаз и продвинутой стадии TNM, но и был биомаркером плохим прогнозом. Дальнейшие клинические исследования могут быть выполнены, чтобы уточнить точную прогностическую значимость CD24 в GC.

Поддержка Информация
S1 Таблица.
Исключены исследования и причины исключения
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0114746.s001
(DOC)
S1 Контрольный список.
ПРИЗМА Контрольный список
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0114746.s002
(DOC)

• PLoS ONE: Клиническое значение и факторы риска уединенных лимфатического узла Метастазы в желудочном Cancer
• PLoS ONE: прогностическое значение Соотношение Нейтрофильная лимфоцитов у пациентов с раком желудка: мета-Analysis