Os médicos observaram que mais de 60% dos pacientes com COVID-19 têm diarreia, náusea, e vômito, e esses sintomas predizem um resultado geral pior.
Síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), o agente causador da doença COVID-19, entra na célula hospedeira humana ligando-se à enzima conversora de angiotensina (ACE) 2, que atua como o receptor viral. Esta molécula é encontrada em concentrações mais altas no íleo e no cólon e regula a inflamação intestinal. ACE2 afeta diretamente o microbioma intestinal, e indiretamente o risco cardiopulmonar.
Estudo:O SARS-CoV-2 infecta produtivamente enterócitos intestinais humanos. Microbiome in human gut. Crédito da imagem:Alpha Tauri 3D Graphics / Shutterstock Indivíduos idosos e doentes têm maior probabilidade de adoecer quando expostos a esse vírus. O presente estudo investiga a ligação potencial entre o microbioma intestinal e o curso clínico e as características do COVID-19.
Os pesquisadores selecionaram um conjunto de proteínas que poderiam atuar como biomarcadores para prever a progressão para doenças graves. Contudo, eles também examinaram se essas proteínas poderiam ajudar a entender o que torna uma pessoa mais ou menos suscetível à doença, e que papel a microbiota intestinal desempenha na regulação dos níveis desses biomarcadores em pessoas saudáveis.
Foram usados dados de proteômica do sangue de 31 pacientes com COVID-19, junto com dados multi-omics de 2, 400 indivíduos não infectados. O conjunto de dados anterior foi usado para criar uma pontuação de risco para prever se um caso de COVID-19 progrediria para um nível grave ou crítico. Isso é chamado de pontuação de risco proteômico do sangue (PRS).
O PRS sanguíneo foi então relacionado a biomarcadores inflamatórios para verificar se o PRS era capaz de predizer a susceptibilidade à doença em indivíduos saudáveis. Eles usaram biomarcadores proteômicos e sanguíneos para inflamação, de 990 pessoas, para esta investigação.
A próxima etapa foi identificar as características específicas da microbiota intestinal, que preveria os biomarcadores proteômicos significativos para COVID-19, usando aprendizado de máquina. O perfil metabólico das fezes também foi analisado para descobrir outros mecanismos que podem ser a chave para a ligação do microbioma intestinal à vulnerabilidade a doenças.
A última etapa foi avaliar como 40 diferentes fatores do hospedeiro e fatores ambientais moldaram esses fatores do microbioma intestinal.
Em trabalhos anteriores em pacientes COVID-19, os pesquisadores identificaram 22 biomarcadores proteômicos séricos que ajudaram a prever a progressão para doença grave. Este conjunto de biomarcadores foi reduzido para 20, deixando de fora dois que não estavam disponíveis para os pacientes saudáveis.
Este conjunto foi usado para configurar um PRS de sangue para os 31 pacientes no estudo atual. Dezoito dos casos não foram graves, enquanto 13 foram graves.
À medida que o PRS aumentou 10%, o risco de doença grave aumentou 57%. Os pesquisadores interpretaram isso como uma evidência de que o escore de risco poderia predizer a progressão do COVID-19.
Em uma extensão de seu trabalho, eles criaram o PRS usando as mesmas 20 proteínas, mas com base em um banco de dados de participantes saudáveis, incluindo marcadores proteômicos e inflamatórios. Os dados proteômicos do sangue vieram das amostras de soro colhidas no início do estudo. Os marcadores inflamatórios incluíram IL-1β, IL-6, TNF-α, e hsCRP.
Eles descobriram que o PRS foi positivamente correlacionado com hsCRP e TNF-α entre este conjunto. Em uma análise de subgrupo estratificada por idade, eles encontraram uma ligação significativa entre um PRS mais alto e níveis sanguíneos mais altos de todos os marcadores inflamatórios em subgrupos mais velhos, mas não em subgrupos mais jovens (acima e abaixo de 58 anos, respectivamente).
A questão que os pesquisadores enfrentam é se as mudanças nessas proteínas estão subjacentes à ativação imunológica observada nesses pacientes, ou são os resultados disso. Seja qual for a resposta, o estudo mostra uma ligação clara entre o desequilíbrio imunológico e um PRS mais alto, especialmente em adultos mais velhos, apoiando seu papel como um biomarcador.
A próxima etapa foi realizada em uma coorte de aproximadamente 300 participantes. Os pesquisadores mediram a correlação entre o perfil microbiano da microbiota intestinal e a proteômica do sangue. Eles realizaram um estudo transversal ou instantâneo dos participantes em uma amostra (n =132), enquanto outro estudo prospectivo foi realizado em 169 participantes. Aqui, a proteômica foi analisada cerca de três anos depois da coleta de fezes.
No primeiro caso, o aprendizado de máquina foi usado para revelar os 20 principais clusters bacterianos (unidades taxonômicas operacionais, OTUs) para prever a susceptibilidade a COVID-19. A maioria das OTUs veio dos seguintes gêneros e famílias: Bacteroides, Streptococcus, Lactobacillus, Ruminococcaceae 119, Lachnospiraceae, e Clostridiales. Usando isso, mais de um quinto da variabilidade no PRS poderia ser explicado.
A análise mostrou uma correlação superior entre o PRS principal previsto pela OTU e o PRS real. Houve também uma estreita associação entre as 20 OTUs principais e os 20 biomarcadores proteômicos que prevêem COVID-19 grave. Quando estratificado por idade, a associação foi considerada significativa apenas em grupos de idade mais avançada.
Os resultados foram duplicados no estudo prospectivo. Isso mostra que as mudanças no microbioma intestinal ocorrem antes da mudança na proteômica do sangue. Se então, eles poderiam ter um papel causal.
Um estudo confirmatório em um subcoorte maior de 366 participantes mostrou que 11 OTUs tiveram uma associação significativa com as citocinas inflamatórias, ou negativo ( Bacteroides , Streptococcus, e Clostridiales ), ou positivo ( Ruminococcus , Blautia, e Lactobacillus )
Os pesquisadores examinaram a ligação entre o perfil microbiano intestinal central e os metabólitos fecais entre aproximadamente 1, 000 participantes. Eles descobriram que 45 metabólitos na urina estavam significativamente associados a mais da metade das OTUs principais.
A maioria deles eram aminoácidos, ácidos graxos, ou ácidos biliares, envolvidos em três vias. O nível de aminoácidos nos tecidos é vital para manter a imunidade saudável porque depende das vias metabólicas do estresse e da disponibilidade de nutrientes. Níveis reduzidos de aminoácidos específicos suprimem a inflamação.
Assim, essas vias metabólicas, modulado pela dieta e as populações bacterianas dependentes, pode conduzir os efeitos da microbiota intestinal no metabolismo do hospedeiro e na inflamação.
A abundância relativa de ACE2 e sua função na regulação dos níveis de aminoácidos em resposta à ingestão alimentar, e na imunidade inata, pode ser um segundo elo entre o microbioma intestinal e a inflamação, que, por sua vez, prevê a gravidade do COVID-19.
O estudo mostra ainda que 2,4% da diferença na suscetibilidade à doença é explicada por 9 fatores relacionados à demografia e características clínicas da amostra, como nível educacional, sexo, e vários parâmetros fisiológicos como pressão arterial e bioquímica. Estes modulam indiretamente a composição do microbioma intestinal.
Os pesquisadores sugerem que, em pessoas saudáveis, a composição do microbioma intestinal é altamente preditiva dos biomarcadores proteômicos do sangue que estão ligados a COVID-19 grave.
A "tempestade de citocinas" (níveis excessivos de produtos químicos pró-inflamatórios no corpo) associada a COVID-19 grave deve ser tratada de forma eficaz para reduzir a fatalidade da doença. A associação de biomarcadores proteômicos com moléculas inflamatórias, especialmente em grupos de idade mais avançada, indica que a tempestade de citocinas é resultado da inflamação subjacente vista como mais comum neste subgrupo.
Os pesquisadores resumem:“As principais características microbianas intestinais descobertas e metabólitos relacionados podem servir como um potencial alvo preventivo / de tratamento para intervenção, especialmente entre aqueles que são suscetíveis à infecção por SARS-CoV-2. Eles também podem servir como potenciais alvos terapêuticos para o desenvolvimento de medicamentos ”.
medRxiv publica relatórios científicos preliminares que não são revisados por pares e, Portanto, não ser considerado conclusivo, orientar a prática clínica / comportamento relacionado à saúde, ou tratadas como informações estabelecidas.
bioRxiv publica relatórios científicos preliminares que não são revisados por pares e, Portanto, não ser considerado conclusivo, orientar a prática clínica / comportamento relacionado à saúde, ou tratadas como informações estabelecidas.
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