I medici hanno osservato che oltre il 60% dei pazienti con COVID-19 ha diarrea, nausea, e vomito, e questi sintomi predicono un esito peggiore in generale.
Sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), l'agente eziologico della malattia COVID-19, entra nella cellula ospite umana legandosi all'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) 2, che funge da recettore virale. Questa molecola si trova a concentrazioni più elevate nell'ileo e nel colon e regola l'infiammazione intestinale. ACE2 colpisce direttamente il microbioma intestinale, e indirettamente il rischio cardiopolmonare.
Studio:SARS-CoV-2 infetta in modo produttivo gli enterociti intestinali umani. Microbioma nell'intestino umano. Credito di immagine:Alfa Tauri 3D grafici/Shutterstock Gli individui più anziani e più malati hanno maggiori probabilità di ammalarsi se esposti a questo virus. L'attuale studio indaga il potenziale legame tra il microbioma intestinale e il decorso clinico e le caratteristiche di COVID-19.
I ricercatori hanno selezionato una serie di proteine che potrebbero fungere da biomarcatori per prevedere la progressione verso una malattia grave. Però, hanno anche esaminato se queste proteine potessero aiutare a capire cosa rende una persona più o meno suscettibile alla malattia, e quale ruolo svolge il microbiota intestinale nella regolazione dei livelli di questi biomarcatori nelle persone sane.
Sono stati utilizzati i dati di proteomica del sangue di 31 pazienti con COVID-19, insieme ai dati multi-omici di 2, 400 individui non infetti. Il primo set di dati è stato utilizzato per creare un punteggio di rischio per prevedere se un caso di COVID-19 sarebbe progredito a un livello grave o critico. Questo è chiamato punteggio di rischio proteomico del sangue (PRS).
Il PRS del sangue è stato quindi correlato ai biomarcatori infiammatori per vedere se il PRS era in grado di predire la suscettibilità alla malattia in individui sani. Hanno usato biomarcatori sia proteomici che ematici per l'infiammazione, da 990 persone, per questa indagine.
Il passo successivo è stato quello di identificare le caratteristiche specifiche del microbiota intestinale, che predice i biomarcatori proteomici significativi per COVID-19, utilizzando l'apprendimento automatico. È stato anche analizzato il profilo metabolico delle feci per scoprire altri meccanismi che potrebbero essere fondamentali per il collegamento del microbioma intestinale alla vulnerabilità alle malattie.
L'ultimo passo è stato valutare come 40 diversi fattori dell'ospite e fattori ambientali hanno modellato questi fattori del microbioma intestinale.
In precedenti lavori sui pazienti COVID-19, i ricercatori hanno identificato 22 biomarcatori proteomici sierici che hanno aiutato a prevedere la progressione verso una malattia grave. Questo set di biomarcatori è stato ridotto a 20, tralasciando due che non erano disponibili per i pazienti sani.
Questo set è stato utilizzato per impostare un PRS del sangue per i 31 pazienti del presente studio. Diciotto dei casi non erano gravi, mentre 13 erano gravi.
Poiché il PRS è aumentato del 10%, il rischio di malattie gravi è aumentato del 57%. I ricercatori hanno interpretato questo come una prova che il punteggio di rischio potrebbe prevedere la progressione di COVID-19.
In un'estensione del loro lavoro, hanno creato il PRS utilizzando le stesse 20 proteine ma basandosi su un database di partecipanti sani, includendo sia la proteomica che i marcatori infiammatori. I dati proteomici del sangue provenivano dai campioni di siero prelevati al basale. I marcatori infiammatori includevano IL-1β, IL-6, TNF-α, e hsCRP.
Hanno scoperto che il PRS era correlato positivamente con hsCRP e TNF-α in questo set. In un'analisi di sottogruppo stratificata per età, hanno trovato un legame significativo tra un PRS più elevato e livelli ematici più elevati di tutti i marker infiammatori nei sottogruppi più anziani ma non nei più giovani (sopra e sotto i 58 anni, rispettivamente).
La domanda che i ricercatori devono affrontare è se i cambiamenti in queste proteine siano alla base dell'attivazione immunitaria osservata in questi pazienti, o ne sono i risultati. Qualunque sia la risposta, lo studio mostra un chiaro legame tra squilibrio immunitario e un PRS più elevato, soprattutto negli anziani, sostenere il suo ruolo di biomarcatore.
La fase successiva è stata eseguita su una coorte di circa 300 partecipanti. I ricercatori hanno misurato la correlazione tra il profilo microbico del microbiota intestinale e la proteomica del sangue. Hanno eseguito uno studio trasversale o istantaneo dei partecipanti in un campione (n=132), mentre un altro studio prospettico è stato condotto su 169 partecipanti. Qui, la proteomica è stata analizzata circa tre anni dopo la raccolta delle feci.
Nel primo caso, l'apprendimento automatico è stato utilizzato per rivelare i primi 20 cluster batterici (unità tassonomiche operative, OTU) per prevedere la suscettibilità al COVID-19. La maggior parte delle OTU proveniva dai seguenti generi e famiglie: batterioidi, Streptococco, lattobacilli, Ruminococcaceae 119, Lachnospiraceae, e Clostridiali. Usando questo, oltre un quinto della variabilità della PRS potrebbe essere spiegata.
L'analisi ha mostrato una correlazione superiore tra il PRS principale previsto dall'OTU e il PRS effettivo. C'era anche una stretta associazione tra le 20 OTU principali e i 20 biomarcatori proteomici che predicevano il COVID-19 grave. Quando stratificato per età, l'associazione è risultata significativa solo nei gruppi di età più avanzata.
I risultati sono stati duplicati nello studio prospettico. Ciò dimostra che i cambiamenti del microbioma intestinale si verificano prima del cambiamento nella proteomica del sangue. Se è così, potrebbero avere un ruolo causale.
Uno studio di conferma in una sottocoorte più ampia di 366 partecipanti ha mostrato che 11 OTU avevano un'associazione significativa con le citochine infiammatorie, o negativo ( batterioidi , Streptococco, e Clostridiali ), o positivo ( Ruminococco , Blautia, e Lattobacilli ).
I ricercatori hanno esaminato il legame tra il profilo microbico intestinale centrale e i metaboliti fecali tra circa 1, 000 partecipanti. Hanno scoperto che 45 metaboliti nelle urine erano significativamente associati a oltre la metà delle OTU principali.
La maggior parte di loro erano amminoacidi, acidi grassi, o acidi biliari, coinvolti in tre percorsi. Il livello di aminoacidi nei tessuti è vitale per mantenere un'immunità sana perché dipende dalle vie metaboliche dello stress e dalla disponibilità di nutrienti. Livelli ridotti di aminoacidi specifici sopprimono l'infiammazione.
Così, queste vie metaboliche, modulata dalla dieta e dalle popolazioni batteriche dipendenti, può guidare gli effetti del microbiota intestinale sul metabolismo dell'ospite e sull'infiammazione.
L'abbondanza relativa di ACE2 e la sua funzione nella regolazione dei livelli di aminoacidi in risposta all'assunzione alimentare, e nell'immunità innata, potrebbe essere un secondo legame tra il microbioma intestinale e l'infiammazione, che a sua volta predice la gravità del COVID-19.
Lo studio mostra anche che il 2,4% della differenza di suscettibilità alla malattia è spiegato da 9 fattori legati alle caratteristiche demografiche e cliniche del campione, come il livello di istruzione, sesso, e vari parametri fisiologici come la pressione sanguigna e la biochimica. Questi modulano indirettamente la composizione del microbioma intestinale.
I ricercatori suggeriscono che nelle persone sane, la composizione del microbioma intestinale è altamente predittiva dei biomarcatori proteomici del sangue collegati al grave COVID-19.
La "tempesta di citochine" (livelli eccessivi di sostanze chimiche pro-infiammatorie nel corpo) associata a un grave COVID-19 dovrebbe essere trattata efficacemente per ridurre la mortalità della condizione. L'associazione di biomarcatori proteomici con molecole infiammatorie, soprattutto nei gruppi di età più avanzata, indica che la tempesta di citochine è il risultato dell'infiammazione sottostante considerata più comune in questo sottogruppo.
I ricercatori riassumono:"Le caratteristiche microbiche intestinali principali scoperte e i relativi metaboliti possono servire come potenziale obiettivo preventivo/trattamento per l'intervento, soprattutto tra coloro che sono suscettibili all'infezione da SARS-CoV-2. Potrebbero anche servire come potenziali bersagli terapeutici per lo sviluppo di farmaci”.
medRxiv pubblica rapporti scientifici preliminari non sottoposti a revisione paritaria e, perciò, non essere considerato conclusivo, guidare la pratica clinica/comportamento relativo alla salute, o trattati come informazioni stabilite.
bioRxiv pubblica rapporti scientifici preliminari che non sono sottoposti a revisione paritaria e, perciò, non essere considerato conclusivo, guidare la pratica clinica/comportamento relativo alla salute, o trattati come informazioni stabilite.
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