PLOS ONE: quimioterapia ou terapia-alvo como segunda linha de tratamento do cancro gástrico avançado. Uma revisão sistemática e meta-análise de estudos publicados

Abstract

A quimioterapia é uma pedra angular em tratamentos de câncer gástrico, mas apesar de seu benefício, menos de 60% dos pacientes recebem terapia de resgate na prática clínica. Foi realizada uma revisão sistemática e meta-análise com base em dados de ensaios sobre o papel do tratamento de segunda linha do cancro gástrico avançado. MEDLINE /PubMed e Biblioteca Cochrane foram pesquisados ​​ensaios clínicos randomizados de fase III que comparou a terapia ativa para melhor cuidado de suporte no cancro gástrico avançado. extração de dados foi realizada de acordo com a declaração PRISMA. Resumo HR para OS foi calculada usando um modelo e subgrupo análise Bayesiana hierárquica foi realizada com base na performance status Eastern Cooperative Oncology Group Desempenho Status (ECOG) da linha de base (0 vs 1 ou mais). Um total de 1.407 pacientes foram avaliados quanto à eficácia, 908 foram tratados nos braços experimentais, com a quimioterapia (231 pts), ou com terapias específicas (677 pts). O risco de morte foi reduzido em 18% (HR = 0,82; 95% CI, 0,79-,85; posterior HR≥1 probabilidade: < 0,00001) com terapias activas. A quimioterapia e ramucirumab foram capazes de diminuir este risco em 27% e 22%, respectivamente. Não foram encontradas diferenças entre a quimioterapia e ramucirumab. Em pacientes com ECOG = 0 foi encontrado um maior benefício para a quimioterapia com uma redução do risco de morte em 43% e nenhum benefício foi encontrado com ramucirumab ou everolimus. Em pacientes com ECOG = 1 ou mais uma redução significativa do risco de morte em 32% foi relatada em pacientes tratados com ramucirumab, mesmo que nenhuma diferença significativa foi relatada entre quimioterapia e ramucirumab. Esta análise reporta que as terapias activas e disponíveis são capazes de prolongar a sobrevivência em pacientes com câncer gástrico avançado com um resultado diferente com base no status do desempenho do paciente inicial. Novos ensaios com base em uma estratificação melhor paciente são aguardados

Citation:. Iacovelli R, Pietrantonio F, Farcomeni A, Maggi C, Palazzo A, Ricchini F, et al. (2014) A quimioterapia ou terapia-alvo como segunda linha de tratamento do cancro gástrico avançado. Uma revisão sistemática e meta-análise de estudos publicados. PLoS ONE 9 (9): e108940. doi: 10.1371 /journal.pone.0108940

editor: Qing-Yi Wei, Cancer Institute, Duke, Estados Unidos da América

Recebido: 16 de maio de 2014; Aceito: 26 de agosto de 2014; Publicação: 30 de setembro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Iacovelli et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. estão disponíveis nas tabelas relatado no artigo todos os dados

Financiamento:.. Os autores não receberam qualquer financiamento específico para este trabalho

Conflito de interesses: Os autores declararam que não existem interesses conflitantes.

Introdução

o câncer gástrico (GC) é a terceira principal causa de morte por câncer em ambos os sexos em todo o mundo (8,8% do total), com as taxas de mortalidade mais alta estimadas na Ásia Oriental eo mais baixo na América do Norte. altas taxas de mortalidade também estão presentes em ambos os sexos na Europa Central e Oriental e na América Central e do Sul [1].

A quimioterapia sistêmica é uma pedra angular em tratamentos de GC, tanto na doença localmente avançada e metastático. Embora nenhum regime padrão para a quimioterapia de primeira linha foram criados em uma escala global, o seu uso está associado com uma redução consistente do risco de morte sobre melhores cuidados de suporte ea quimioterapia de combinação com cisplatina e fluoropirimidina (5-FU) melhora sobrevivência em comparação com um único agente 5-FU [2].

Considerando o novo tratamento em opções de terapia de primeira linha, ao passo que trastuzumab com fluoropirimidina standard /regime de cisplatina é recomendada em pacientes com HER-2 positivo tumores, dois e regimes de três drogas incluindo 5-FU, cisplatina, com ou sem antraciclinas, bem como regimes de irinotecano ou contendo docetaxel são opções de tratamento razoáveis ​​para HER-2 pacientes negativos [3], [4].

Apesar de a maioria dos pacientes recebem terapia de primeira linha, a análise dos doentes envolvidos nos ensaios clínicos iniciais revelaram que a atitude em relação a quimioterapia de segunda linha diferem entre os estudos europeus e japoneses, com uma percentagem de 14% em rEAL-2 e 75% nos espíritos estudar [5], [6]

Quanto pacientes tratados na prática clínica, estas percentagens são ainda mais baixos -., com apenas cerca de 45% dos que receberam um tratamento de resgate comparado com estudos clínicos japoneses. Apesar do baixo número de pacientes tratados no cenário de segunda linha e vieses intrínsecos, os resultados dos pacientes que receberam um tratamento de resgate parecia ser influenciada de forma positiva, com o tempo de sobrevivência superior a um ano [7], [8].

nos últimos anos, vários estudos relataram que quimioterapia de segunda linha não é a única estratégia eficaz capaz de aumentar a sobrevida em pacientes com GC avançado que focaliza os receptor endotelial vascular factor de crescimento (VEGFR) como novo alvo. Em particular, o VEGFR-2 é sobre-expressa em tecido de GC, em comparação com a mucosa normal e na presença de metástases nodais linfáticas [9]. Estudos recentes relataram tal como um anticorpo monoclonal - ramucirumab - ou um inibidor da tirosina-cinase - apatinib - contra o VEGFR-2 é capaz de aumentar a sobrevivência livre de progressão e da sobrevivência global em doentes tratados com um ou dois linha anterior de terapias [10] , [11].

o objetivo desta meta-análise foi estimar o efeito do tratamento de segunda linha do GC e analisar o papel diferencial da quimioterapia ou agentes direcionados. Também investigamos se diferentes estratégias têm o mesmo papel em pacientes com estado de desempenho diferente, com a intenção de encontrar a melhor estratégia para o tratamento de segunda linha deste tumor.

Métodos

Definição do resultado

Para cada ensaio, quimioterapia ou terapia-alvo como agentes isolados foram consideradas como o tratamento experimental e o placebo ou o melhor cuidado de suporte (BSC) como o controle de um. Os resultados foram apresentados para toda a coorte e por tipo de tratamentos (quimioterapia, everolimus, ramucirumab), separadamente.

Seleção dos estudos

Nós revisados ​​MEDLINE /PubMed e Biblioteca Cochrane para citações a partir de Janeiro de 2004 a fevereiro de 2014. Os critérios de pesquisa foram limitadas a artigos publicados no idioma Inglês e fase III de ensaios clínicos utilizando filtros adequados disponíveis no PubMed. O termo de entrada para a pesquisa foi "tumor gástrico". Durante o processo de seleção, busca foi ainda mais restrita aos ensaios clínicos randomizados em que os agentes de quimioterapia ou agente alvejado foram usados ​​como tratamento de segunda linha da terapia após platina de primeira linha e terapia combinada à base de fluoropirimidina sobre o placebo ou melhores cuidados de suporte para o tratamento de avançado câncer de intestino. Se mais de uma publicação foi encontrado no mesmo julgamento, o mais recente foi considerado para análise

A qualidade dos estudos foi avaliada usando a escala de sete itens Jadad, que incluiu a randomização, cegueira casal e retiradas.; a pontuação final foi relatada entre 0 e 5 [12].

Os dados de extração

extração de dados foi realizada de forma independente por dois co-autores (RI e CM) de acordo com os itens de relatório preferido para Sistemática rever e Meta-Analysis (PRISMA) declaração (Checklist S1) [13]; quaisquer discrepâncias foram resolvidas por consenso entre os dois autores. Os dados obtidos para cada ensaio foram relatados nas tabelas apresentadas, estes eram: primeiro nome do autor, ano de publicação, a fase de teste, o número de pacientes avaliáveis, o número de braços, drogas utilizadas no experimental e no braço de controlo, de dosagem , a taxa de pacientes com Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG-PS) de 0, 1 ou 2; ea sobrevida global mediana (OS) com a taxa de risco relativo e IC 95%.

Método estatístico

O HR para OS com as relativas IC 95% foi extraído de cada estudo. Resumo HR para OS foi calculado utilizando um modelo hierárquico Bayesiana [14], onde foi assumido logaritmo do estudo de RH para ser distribuído normalmente [15], foi assumido cada efeito estudo para surgir de um Gaussian centrado em um log-HR específicas de estudo e o erro padrão extraído, inflado em 25% para obter uma indicação conservadora. O log-HR específico do estudo foi assumido ser Gaussian, centrado em um log-HR em pool, que é o principal objeto de interesse. Um informativo antes é utilizado para a variância da AR reunidas, como um Gama inversa centrada sobre um estimador obtido com uma abordagem baseada no momento (insuflado até 25% para se obter uma indicação conservadora). indirectos comparações foram realizadas por meio de um modelo semelhante, assumindo uma mudança de aditivo para a diferença de efeitos sobre a escala log-RH
.

Um valor de p bicaudal de menos de 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todos os dados foram coletados usando o Microsoft Office Excel 2007; análises estatísticas foram realizadas utilizando o software R [16].

Resultados

A busca eletrônica revelou 72 citações. Após a triagem, 49 artigos foram eliminados por 23 eram estudos sobre terapia adjuvante ou neoadjuvante, 6 eram estudos cirúrgicos e 20 estavam relacionadas com outros aspectos do câncer gástrico. Entre os restantes 23 estudos em pacientes com doença avançada, 18 foram eliminados por tratamentos foram administrados como de primeira linha. No final do processo de revisão, apenas cinco artigos foram incluídos na meta-análise devido à sua qualidade e disponibilidade de dados adequados (Figura 1) [11], [17] - [20]. Entre estes, apenas quatro foram considerados positivos, porque atingiu o ponto final primário [11], [18] - [20]. As características de cada estudo são apresentados na Tabela 1.

população geral

Um total de 1.424 pacientes estavam disponíveis para esta meta-análise baseada em tentativa e entre estes 1.407 foram avaliáveis ​​para eficácia. A maioria dos pacientes tinham um estatuto de 0 ou 1 desempenho ECOG, sendo os 95% e 83% no grupo experimental e de controlo, respectivamente. Um total de 908 pacientes foram tratados no braço experimental, e entre estes 231 receberam quimioterapia e 677 receberam terapias direcionadas. No braço experimental, do tipo de quimioterapia utilizado foi o docetaxel (150 pacientes) ou irinotecano (81 pacientes), enquanto que as terapias específicas foram o anti-VEGFR-2 ramucirumab terapia (238 pacientes) ou o alvo de mamífero de inibidor de rapamicina (mTORi) everolimus (439 pacientes). No grupo de controle, os pacientes foram todos tratados com BSC com ou sem placebo

Na população em geral, o tratamento ativo diminui o risco de morte em 18% (HR = 0,82;. IC 95% 0,79-0,85; probabilidade posterior de HR≥1: < 0,00001) (Tabela 2). Quando a análise foi limitada a estudos de alcançar o ponto final primário a redução do risco de morte foi de 27% (HR = 0,73; IC 95% 0,61-0,86; probabilidade posterior de HR≥1: p < 0,00001), conforme relatado na Tabela 2.

Survival por tipo de terapia

Quando as populações foram divididos com base no tipo de terapia (quimioterapia vs. anti-VEGFR vs. mTORi), a quimioterapia foi capaz de diminuir o risco de morte por 27% (HR = 0,73; IC 95%, 0,58-0,96; probabilidade posterior de HR≥1: 0,00942). Por outro lado, o tratamento com ramucirumab foi capaz de diminuir o risco de morte em 22% (HR = 0,78; IC de 95%, 0,60-1,00), enquanto nenhum efeito significativo sobre o sistema operacional foi visto com everolimus (HR = 0,90; 95% CI, 0,75-1,08).

Survival pela performance status

quando as populações foram divididos com base em ECOG-PS, 461 pacientes com ECOG 0 teve um benefício maior quando tratados com quimioterapia mais BSC, com uma redução do risco de morte em 43% (HR = 0,57; IC 95%, 0,36-0,91; probabilidade posterior de HR≥1: 0,0092). Neste grupo de pacientes, nenhum benefício foi encontrado para ramucirumab ou everolimus sobre BSC; comparação indireta encontrado melhor resultado para os pacientes tratados com quimioterapia comparativamente com ramucirumab (probabilidade posterior da quimioterapia ou pior do que o equivalente a ramucirumab: 0,00439). (Tabela 3)

Nos 912 pacientes com ECOG-PS = 1 ou mais, uma tendência para uma maior eficácia foi confirmada para aqueles tratados com quimioterapia, em comparação com doentes tratados com BSC, mas a diferença não era forte (HR = 0,80; IC 95%, 0,34-1,89; probabilidade posterior de HR≥1: 0,07). No mesmo grupo de doentes, um efeito significativo foi encontrado para os doentes tratados com ramucirumab sobre BSC com uma redução do risco de morte de 32% (HR = 0,68; IC de 95%, 0,51-0,92; p = 0,04) (Tabela 4 ). comparação indireta não relataram diferenças entre os pacientes tratados com quimioterapia ou ramucirumab (probabilidade posterior da quimioterapia ou pior do que o equivalente a ramucirumab: 0,7622).

Em resumo, independentemente do tratamento, foi encontrado muito pouca evidência de eficácia em pacientes com ECOG-PS = 0 (HR = 0,88; IC 95%, 0,61-1,28; probabilidade posterior de HR≥1: 0,174), devido ao fato de que ramucirumab e everolimus não relatam uma redução significativa do risco de morte, enquanto um benefício foi encontrado para a quimioterapia. Por outro lado, um leve evidência da eficácia foi encontrada para os pacientes com PS = 1 ou mais, com uma redução de 21% (HR = 0,79; IC de 95%, 0,64-0,98; probabilidade posterior de HR≥1: 0,015). comparação indireta indicaram que qualquer terapia ativos BSC foi mais eficaz em pacientes com ECOG-PS = 1 ou mais versus ECOG-PS = 0 (probabilidade posterior de RH em ECOG = 0 melhor do HR no ECOG = 1: < 0,0001) , o que sugere que os pacientes com doença sintomática não deve ser imediatamente excluídos por outras linhas de terapia

qualidade dos estudos

pontuações Jadad 'para cada ensaio estão listados na Tabela 1.; a pontuação média foi de 3,2, confirmando a boa qualidade dos estudos incluídos.

Discussão

O tratamento de primeira linha de CG avançado com regimes modernos confere uma vantagem do OS superior a dez meses. Mesmo se a adição de trastuzumab à quimioterapia baseada em cisplatina melhorado significativamente OS em HER-2 positivo GC [21], o resultado da maioria dos pacientes ainda é pobre e progressão da doença ocorre invariavelmente.

Na fase metastática, o papel de segunda linha foi amplamente debatido, porque o risco de expor os pacientes a toxicidade do tratamento é elevado, devido à deterioração do estado de desempenho e sintomas relacionados com a doença.

até à data, esta análise é o maior de relatar que o segundo tratamento -line é capaz de diminuir o risco de morte em 18%, com um efeito mais evidente a favor da quimioterapia alcançando uma redução de risco de 27%. Apesar do maior benefício absoluto da quimioterapia, mas não foi possível encontrar uma superioridade relativa desta estratégia sobre a ramucirumab agente alvejado.

Os estudos incluídos nesta análise relatou que quimioterapia de segunda linha aumentou o OS mediana de cerca de dois meses em comparação com o BSC. Neste contexto, a escolha dos melhores fármacos para usar de acordo com eficácia, toxicidade e características dos pacientes individuais permanecem uma questão em aberto. Uma recente meta-análise mostrou que diferentes drogas como docetaxel ou irinotecano, ou diferentes esquemas de administração não tem qualquer influência sobre os resultados [22]. Em fatos, a taxa de resposta objectiva ea taxa de controlo da doença foram semelhantes e os riscos reduzidos de morte foi de 29% para o docetaxel (HR = 0,71; IC 95%, 0,56-0,90) e 45% para irinotecan (HR = 0,55; 95% CI, 0,40-0,77) ao longo de BSC, respectivamente [22]. Apesar desta diferença, um estudo prospectivo de fase III comparando paclitaxel semanalmente para irinotecano como tratamento de segunda linha da terapia em pacientes do GC não apresentaram diferenças significativas. Os resultados foram uma OS mediana de 8,4 e 9,5 meses (HR 1,132, IC 95%, 0,86-1,49; p = 0,38), a PFS mediana de 2,3 e 3,6 meses (HR 1,14; IC 95%, 0,88-1,49; p = 0,33), e uma TRG de 13,6% e 20,9% (p = 0,20) para o irinotecano e paclitaxel, respectivamente [23]. Outro estudo de fase II que, em comparação a formulação lipossomal um romance de irinotecano (PEP02) para irinotecan padrão ou docetaxel confirmou a inexistência de qualquer vantagem significativa em favor de qualquer terapia, quando comparado a outros [24].

Se o papel da quimioterapia no tratamento de segunda linha do GC foi claramente demonstrado, o papel da quimioterapia combinada sobre um agente único continuam a ser uma questão em aberto. Pelo menos dois estudos testaram esta hipótese comparando dois regimes diferentes. A primeira comparou a actividade de irinotecano e 5-FU (tratamento Folfiri) ao longo de irinotecano por si só, o relato de nenhuma diferença significativa em termos de taxa de resposta (20,0 versus 17,2%; p = 0,525), PFS mediana (3,0 vs 2,2 meses; p = 0,481) ou OS (6.7 vs. 5,8 meses, p = 0,514) [25]. O segundo uma comparação docetaxel + 5'DFUR de docetaxel, relataram uma vantagem de sobrevida significativa para a combinação (7,6 vs 4,0; p < 0,05) [26], aumentando a confusão nesta área. Provavelmente, novos estudos de fase III grande será indispensável, a fim de melhor compreender o papel da quimioterapia combinada no cenário de salvamento

Até agora, duas estratégias baseadas em evidências estão disponíveis para pacientes após primeira linha de terapia.: quimioterapia monoterapia ou terapia-alvo, como ramucirumab. Mesmo que a diminuição do risco de morte parece ser maior com a utilização de quimioterapia em doentes com ECOG-PS = 0 e para ramucirumab em pacientes com ECOG-PS = 1 ou mais, considerando a natureza desta análise, nenhuma conclusão definitiva pode levar em favor de uma estratégia ou outra, enquanto um estudo prospectivo poderão responder melhor a esta pergunta fascinante.

é importante mencionar os resultados de um placebo-controlado recente, ensaio de fase III randomizado que comparou paclitaxel semanal e ramucirumab mais paclitaxel semanal só (estudo RAINBOW). Pela primeira vez, na zona de segunda linha, a adição de um agente de alvo para a quimioterapia padrão demonstraram uma vantagem de sobrevida significativa aumentar a sobrevida média de 7,36 para 9,63 meses (p = 0,0169) e o PFS mediana de 2,9 a 4,4 meses [ ,,,0],27]. Este resultado positivo foi relatado tanto em PS = 0 e PS = 1 doentes, mesmo se um benefício significativo estatística foi alcançada apenas nos PS = 1 doentes [27].

Ambos os estudos confirmam como a VEGFR2 anti-monoclonal anticorpo parece ser mais activa em comparação com os anti-VEGF ou inibidores anti-VEGFR cinase de tirosina. Infelizmente, a razão para estas diferenças é um desafio atual e novos estudos podem elucidar as diferenças farmacológicas e, provavelmente, para melhorar o resultado clínico [28]

Considerando o diferente perfil de toxicidade -. De qualquer grau - que conta, como ramucirumab foi caracterizado principalmente por: a fadiga (36%), dor abdominal (29%), diminuição de apetite (24%) e vómitos (20%) e por toxicidade hematológica, tais como hipertensão arterial (16%) e sangramento ou hemorragia (13% ) [11]. Por outro lado, o docetaxel foi caracterizado por os hematológicas, tais como toxicidades anemia (28%), neutropenia (16%), excepto por gastrintestinal específica (86%), dermatológicas (42%), ou neurológica (30%) [18 ], [20]. Além disso, a escolha do irinotecano não parece melhorar o perfil de toxicidade da quimioterapia taxanos baseada como relatado por estudos comparativos [19], [23], [24].

Mesmo que estão disponíveis sobre a melhor há dados definitivos estratégia de tratamento para estes pacientes, é evidente que as condições dos pacientes clínicos e co-morbidades, bem como as toxicidades residuais e a magnitude dos benefícios do tratamento de primeira linha, podem todos ter um papel na escolha da terapia de segunda linha.

neste estudo, analisou-se a actividade de tipo diferente de tratamento em relação com o paciente 'status de desempenho no início do tratamento e descobrimos que o benefício da quimioterapia foi mais evidente em pacientes assintomáticos com ECOG = 0 , com uma redução do risco de morte de 43% (HR = 0,57) em comparação com pacientes com doença sintomática (HR = 0,80). Nesta população com nível de desempenho abaixo do ideal, o benefício de qualquer tipo de terapia em termos de diminuição do risco de morte é apenas de 21%, embora possa ser aumentada para 32% com o uso de ramucirumab. Provavelmente, uma boa condição clínica de base aumenta a tolerabilidade à quimioterapia e à sua toxicidade relacionada, por outro lado, a utilização de uma abordagem menos tóxico pode ser preferida em pacientes com piores condições clínicas, a fim de melhorar a qualidade de vida.

Esta análise pode ser influenciada por vários fatores, tais como o baixo número de pacientes - menos de 35% - com ECOG = 0 em comparação com pacientes com ECOG = 1 ou mais nos estudos incluídos

no entanto. , algumas outras limitações podem afetar esses resultados. Em primeiro lugar, e mais importante, este é um nível de ensaio de meta-análise com base em estudos e não em dados de pacientes individuais. variáveis ​​de confusão, tais como pacientes co-morbidades, a extensão da doença e as diferenças de outros fatores prognósticos possíveis não poderia ser incorporado em tal análise. Em segundo lugar, todos os estudos incluídos foram conduzidos em pacientes selecionados com a função do órgão adequado e sem co-morbidades graves no momento da entrada no estudo. Em terceiro lugar, os dados sobre a correlação entre o PS e os resultados ECOG derivados de análises de subgrupos de estudos publicados.

Conclusões

Finalmente, este estudo confirma um benefício significativo em termos de OS, quando de segunda linha ativa tratamentos são administrados a doentes com cancro gástrico avançado, após falha de uma linha anterior da terapia, mesmo em pacientes com status de desempenho prejudicado.

Se a falta de diferença entre agentes de quimioterapia foi relatada por outros estudos, que sugerem uma falta de diferença entre quimioterapia e ramucirumab. Mais estudos são urgentemente necessárias para entender melhor a característica clínica ou molecular para seleção de pacientes ".

Informações de Apoio
Checklist S1.
Preferred Artigos para a avaliação sistemática e declaração Meta-Analysis (PRISMA) Relatórios
doi:. 10.1371 /journal.pone.0108940.s001
(DOC)

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