PLOS ONE: La quimioterapia o la terapia dirigida como tratamiento de segunda línea del cáncer gástrico avanzado. Una revisión sistemática y meta-análisis de Studies

Extracto

La quimioterapia publicado es una piedra angular en los tratamientos de cáncer gástrico, pero a pesar de sus beneficios, menos del 60% de los pacientes que reciben terapia de rescate en la práctica clínica. Se realizó una revisión sistemática y meta-análisis basado en datos de ensayos sobre el papel del tratamiento de segunda línea del cáncer gástrico avanzado. MEDLINE /PubMed y Cochrane Library Se realizaron búsquedas de ensayos aleatorios de fase III que compararon el tratamiento activo para mejor tratamiento de apoyo en el cáncer gástrico avanzado. Extracción de los datos se llevó a cabo de acuerdo con la declaración PRISMA. Resumen de recursos humanos para el sistema operativo se calculó utilizando un modelo jerárquico y subgrupo de análisis bayesiano se realizó en base a su estado basal de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) rendimiento (0 vs 1 o más). Un total de 1.407 pacientes fueron evaluables para la eficacia, 908 fueron tratados en los grupos experimentales, con quimioterapia (231 pts) o con terapias dirigidas (677 pts). El riesgo de muerte se redujo en un 18% (HR = 0,82; IC del 95%, 0,79-0,85; HR≥1 posterior de probabilidad: < 0,00001) con tratamientos activos. La quimioterapia y la ramucirumab fueron capaces de disminuir este riesgo en un 27% y 22%, respectivamente. No se encontraron diferencias entre la quimioterapia y ramucirumab. En los pacientes con ECOG = 0 se encontró un mayor beneficio de la quimioterapia con una reducción del riesgo de muerte en un 43% y no se encontraron beneficios para ramucirumab o everolimus. En los pacientes con ECOG = 1 o más se informó de una reducción significativa del riesgo de muerte en un 32% en los pacientes tratados con ramucirumab, incluso si no se informaron diferencias significativas entre la quimioterapia y ramucirumab. Este análisis indica que las terapias activas y disponibles son capaces de prolongar la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico avanzado con un resultado diferente, basado en el estado funcional del paciente inicial. Se esperan nuevos ensayos basados ​​en una estratificación mejor paciente

Visto:. Iacovelli R, F Pietrantonio, Farcomeni A, C Maggi, Palazzo A, Ricchini F, et al. (2014) La quimioterapia o la terapia dirigida como tratamiento de segunda línea del cáncer gástrico avanzado. Una revisión sistemática y meta-análisis de estudios publicados. PLoS ONE 9 (9): e108940. doi: 10.1371 /journal.pone.0108940

Editor: Qing Yi-Wei, el Instituto del Cáncer de Duke, Estados Unidos de América

Recibido: 16 de mayo de 2014; Aceptado: August 26, 2014; Publicado: 30 de septiembre 2014

Derechos de Autor © 2014 Iacovelli et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. están disponibles en los cuadros publicados en el artículo Todos los datos

Financiación:.. Los autores no recibieron ninguna financiación específica para este trabajo

Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en competencia.

Introducción

el cáncer gástrico (CG) es la tercera causa principal de muerte por cáncer en ambos sexos en todo el mundo (8,8% del total), con las tasas de mortalidad más alta estima que en Asia oriental y el más bajo en el norte de América. Las altas tasas de mortalidad también están presentes en ambos sexos en Europa central y oriental, y en América Central y del Sur [1].

La quimioterapia sistémica es una piedra angular en el tratamiento de GC, tanto en la enfermedad localmente avanzada y metastásica. Aunque no hay un régimen estándar para la quimioterapia de primera línea se han establecido a escala mundial, su uso se asocia con una reducción consistente del riesgo de muerte sobre el mejor tratamiento sintomático y la quimioterapia de combinación con cisplatino y fluoropirimidinas (5-FU) mejora supervivencia en comparación con un solo fármaco 5-FU [2].

Teniendo en cuenta el nuevo tratamiento en las opciones de terapia de primera línea, mientras que trastuzumab con fluoropirimidinas estándar /régimen de cisplatino, se recomienda en pacientes con tumores HER-2 positivos, dos y regímenes de tres fármacos, incluyendo 5-FU, cisplatino, con o sin antraciclinas, así como los regímenes de irinotecán o con adición de docetaxel son las opciones de tratamiento razonables para HER-2 negativo pacientes [3], [4].

a pesar de que la mayoría de los pacientes reciben terapia de primera línea, el análisis de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos iniciales revelaron que la actitud hacia la quimioterapia de segunda línea se diferencia entre los estudios europeos y japoneses, con un porcentaje del 14% en bienes-2 y el 75% en los espíritus estudiar [5], [6]

con respecto a los pacientes tratados en la práctica clínica, estos porcentajes son aún más bajos -. con sólo el 45% de recibir un tratamiento de rescate en comparación con los estudios clínicos japoneses. A pesar del bajo número de pacientes tratados en el entorno de segunda línea y sesgos intrínsecos, los resultados de los pacientes que reciben un tratamiento de rescate parecían ser influenciados positivamente, con tiempos de supervivencia superior a un año [7], [8].

en los últimos años, varios estudios informaron que la quimioterapia de segunda línea no es la única estrategia eficaz capaz de aumentar la supervivencia en pacientes con CG avanzado se centra en los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) como nuevo objetivo. En particular, VEGFR-2 se sobre-expresa en el tejido GC en comparación con mucosa normal y en presencia de ganglios metástasis nodales [9]. Los recientes ensayos informaron tal como un anticuerpo monoclonal - ramucirumab - o un inhibidor de la tirosina quinasa - apatinib - contra el VEGFR-2 son capaces de aumentar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en pacientes tratados con uno o dos línea anterior de terapias [10] , [11].

el objetivo de este meta-análisis fue estimar el efecto del tratamiento de segunda línea del GC y analizar el papel diferencial de la quimioterapia o agentes dirigidos. También se investigó si las diferentes estrategias tienen la misma función en pacientes con diferentes estados de funcionamiento, con la intención de encontrar la mejor estrategia para el tratamiento de segunda línea de este tumor.

Métodos

Definición de la resultado

Para cada ensayo, la quimioterapia o la terapia dirigida como agentes únicos fueron considerados como el tratamiento experimental y el placebo o el mejor tratamiento de soporte (BSC) como la de control. Los resultados se informaron para toda la cohorte y por tipo de tratamientos (quimioterapia, everolimus, ramucirumab), por separado.

Selección de los estudios

Se revisaron MEDLINE /PubMed y Cochrane Library para las citas a partir de enero 2004 y febrero de 2014. Los criterios de búsqueda se limitan a artículos publicados en idioma Inglés y la fase III de ensayos clínicos utilizando filtros adecuados disponibles en PubMed. El término entrada para la búsqueda fue "tumor gástrico". Durante el proceso de selección, la búsqueda se restringió aún más a los ensayos controlados aleatorios en los que se utilizaron agentes de quimioterapia o agente dirigido como segunda línea de terapia después de platino de primera línea y la terapia de combinación basada en fluoropirimidinas sobre mejor tratamiento de soporte placebo o para el tratamiento de avanzada cáncer gástrico. Si se encuentra más de una publicación para el mismo ensayo, la más reciente fue considerado para el análisis

La calidad del estudio se evaluó utilizando la escala de Jadad de siete puntos que incluía la asignación al azar, doble ciego y los retiros.; Se informó de la puntuación final entre 0 y 5 [12].

Datos de extracción

extracción de datos fue realizada de forma independiente por dos coautores (RI) y CM de acuerdo con los Artículos de Información preferidos para Sistemática revisión y meta-análisis (PRISMA) declaración (Lista de verificación S1) [13]; las discrepancias se resolvieron por consenso entre los dos autores. Se informó de los datos obtenidos para cada ensayo en las tablas que se presentan, estos fueron: en primer lugar, nombre del autor, año de publicación, fase de prueba, el número de pacientes evaluables, el número de armas, drogas usadas en el grupo experimental y en el grupo control, la dosificación , tasa de pacientes con estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) de 0, 1 ó 2; y la mediana de supervivencia global (SG) con el índice de riesgo relativo y el 95% CI.

Método estadístico

El HR para el sistema operativo con los relativos IC del 95% se extrajo de cada estudio. Resumen de recursos humanos para el sistema operativo se calculó utilizando un modelo jerárquico bayesiano [14], donde se supone que se distribuye normalmente logaritmo de HR estudio [15], se asumió cada efecto estudio para surgir de una gaussiana centrada en un tronco-HR específicos del estudio y el error estándar extraída, inflado por 25% para obtener una declaración conservadora. El diario de recursos humanos específicos de cada estudio se supone que es gaussiana, centrada en un tronco-CR agrupado, que es el principal objeto de interés. Un informativo previo se utiliza para la varianza de la CRI agrupado, como una inversa Gamma centrado en un estimador obtenido con un enfoque basado en el momento (inflado en un 25% para obtener una declaración conservadora). Las comparaciones indirectas se llevaron a cabo por medio de un modelo similar, suponiendo un cambio aditivo para la diferencia de los efectos sobre la escala log-HR.

Un valor de p de dos colas de menos de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Todos los datos fueron recolectados a través de Microsoft Office Excel 2007; los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software R [16].

Resultados

La búsqueda electrónica revelaron 72 citas. Después de la selección, 49 artículos fueron eliminados porque 23 eran estudios sobre adyuvante o neoadyuvante, 6 eran estudios quirúrgicos y 20 estaban relacionados con otros aspectos del cáncer gástrico. Entre los 23 estudios restantes en pacientes con enfermedad avanzada, 18 fueron eliminados porque los tratamientos se administraron en forma de primera línea. Al final del proceso de revisión, sólo cinco artículos fueron incluidos en el meta-análisis debido a su adecuada calidad y disponibilidad de datos (Figura 1) [11], [17] - [20]. Entre ellas, sólo cuatro fueron considerados positivos debido alcanzado el punto final primario [11], [18] - [20]. Las características de cada estudio se presentan en la Tabla 1.

población general

Un total de 1.424 pacientes estaban disponibles para este meta-análisis basado en el juicio y, entre ellas 1.407 fueron evaluables para la eficacia. La mayoría de los pacientes presentaba un estado funcional ECOG de 0 ó 1, siendo el 95% y el 83% en el grupo experimental y de control, respectivamente. Un total de 908 pacientes fueron tratados en el grupo experimental, y entre ellos 231 recibieron quimioterapia y terapias dirigidas 677 recibidos. En el grupo experimental, del tipo de quimioterapia utilizada fue docetaxel (150 pacientes) o irinotecan (81 pacientes), mientras que las terapias dirigidas fueron los anti-VEGFR-2 ramucirumab terapia (238 pacientes) o el objetivo mamífero de inhibidor de la rapamicina (mTORi) everolimus (439 pacientes). En el grupo de control, los pacientes fueron tratados con BSC con o sin placebo

En la población general, el tratamiento activo disminuye el riesgo de muerte en un 18% (HR = 0,82;. IC 95% 0,79-0,85; probabilidad posterior de HR≥1: < 0,00001) (Tabla 2). Cuando el análisis se limitó a estudios que alcanzan el punto final primario de la reducción del riesgo de muerte fue un 27% (HR = 0,73; IC del 95%: 0,61 a 0,86; probabilidad posterior de HR≥1: p < 0,00001), como se informa en la Tabla 2.

Supervivencia según el tipo de terapia

Cuando las poblaciones se dividieron en función del tipo de tratamiento (quimioterapia contra el anti-VEGFR vs. mTORi), la quimioterapia fue capaz de disminuir el riesgo de muerte por 27% (HR = 0,73; IC del 95%, 0,58-0,96; probabilidad posterior de HR≥1: 0,00942). Por otro lado, el tratamiento con ramucirumab fue capaz de disminuir el riesgo de muerte en un 22% (HR = 0,78; IC del 95%, 0,60-1,00), mientras que no tiene efecto significativo sobre la SG fue visto con everolimus (HR = 0,90; 95% CI, 0,75 a 1,08).

Supervivencia por el estado funcional

cuando las poblaciones se dividieron en base a ECOG-PS, los 461 pacientes con ECOG 0 tuvo un mayor beneficio cuando son tratados con quimioterapia durante BSC, con una reducción del riesgo de muerte en un 43% (HR = 0,57; IC del 95%, 0,36-0,91; probabilidad posterior de HR≥1: 0,0092). En este grupo de pacientes, se encontró ningún beneficio para ramucirumab o everolimus sobre BSC; comparación indirecta encontró un mejor resultado para los pacientes tratados con quimioterapia en comparación con ramucirumab (probabilidad posterior de la quimioterapia o peor que equivale a ramucirumab: 0,00439). (Tabla 3)

En los 912 pacientes con ECOG-PS = 1 o más, una tendencia a una mayor eficacia se confirmó para los tratados con quimioterapia en comparación con los pacientes tratados con BSC, pero la diferencia no era fuerte (HR = 0,80; IC del 95%, 0,34-1,89; probabilidad posterior de HR≥1: 0,07). En el mismo grupo de pacientes, se encontró un efecto significativo para los tratados con ramucirumab sobre BSC con una reducción del riesgo de muerte en un 32% (HR = 0,68; IC del 95%, 0,51-0,92; p = 0,04) (Tabla 4 ). La comparación indirecta no informó diferencias entre los pacientes tratados con quimioterapia o ramucirumab (probabilidad posterior de la quimioterapia o peor que equivale a ramucirumab: 0,7622).

En resumen, independientemente del tratamiento, se encontró muy poca evidencia de la eficacia en los pacientes con ECOG-PS = 0 (HR = 0,88; IC del 95%, 0,61-1,28; probabilidad posterior de HR≥1: 0,174), debido al hecho de que ramucirumab y everolimus no reportan una disminución significativa del riesgo de muerte, mientras un beneficio se encontró para la quimioterapia. Por otro lado, se encontró una evidencia leve de eficacia para pacientes con PS = 1 o más, con una reducción de 21% (HR = 0,79; IC del 95%, 0,64 a 0,98; probabilidad posterior de HR≥1: 0.015). La comparación indirecta indicó que cualquier terapia activos en BSC fue más eficaz en pacientes con ECOG-PS = 1 o más en comparación con ECOG-PS = 0 (probabilidad posterior de HR en ECOG = 0 mejor que HR en ECOG = 1: < 0,0001) , lo que sugiere que los pacientes con enfermedad sintomática no deben ser excluidos inmediatamente por otras líneas de tratamiento

Calidad de los estudios

Jadad 'puntuaciones de cada ensayo se muestran en la Tabla 1.; la puntuación media fue de 3,2, lo que confirma la buena calidad de los ensayos incluidos.

Discusión

El tratamiento de primera línea de CG avanzado con regímenes modernos confiere un beneficio del sistema operativo superior a diez meses. Incluso si la adición de trastuzumab a la quimioterapia basada en cisplatino mejoró significativamente la SG en HER-2 positivo GC [21], el resultado de la mayoría de los pacientes sigue siendo pobre y progresión de la enfermedad se produce invariablemente.

En la fase metastásica, el papel de la segunda línea se debatió en gran medida debido a que el riesgo de exponer a los pacientes a la toxicidad del tratamiento es alta debido al deterioro del estado de funcionamiento y los síntomas relacionados con la enfermedad.

hasta la fecha, este análisis es la más grande de informar que la segunda tratamiento -line es capaz de disminuir el riesgo de muerte en un 18%, con un efecto más evidente en favor de la quimioterapia llegar a una reducción del riesgo del 27%. A pesar de la mayor beneficio absoluto de la quimioterapia, no somos capaces de encontrar una relativa superioridad de esta estrategia sobre el ramucirumab agente dirigido.

Los estudios incluidos en este análisis informó de que la quimioterapia de segunda línea aumentó la mediana de SG de unos dos meses en comparación con el BSC. En este contexto, la elección de los mejores medicamentos para uso de acuerdo con la eficacia, toxicidad y características de los pacientes individuales siguen siendo una cuestión abierta. Un reciente meta-análisis mostró que las diferentes drogas tales como docetaxel o irinotecán o diferentes esquemas de administración no tienen ninguna influencia sobre los resultados [22]. En los hechos, la tasa de respuesta objetiva y la tasa de control de la enfermedad fueron similares y los riesgos disminuidos de la muerte fueron del 29% para el docetaxel (HR = 0,71; IC del 95%, 0,56 a 0,90) y 45% para el irinotecán (HR = 0,55; 95% CI, 0,40 a 0,77) a través de BSC, respectivamente [22]. A pesar de esta diferencia, un estudio prospectivo de fase III comparando paclitaxel semanal de irinotecán como segunda línea de tratamiento en pacientes con cáncer gástrico no mostró diferencias significativas. Los resultados fueron una mediana de SG de 8,4 y 9,5 meses (HR 1,132, IC 95%, 0,86-1,49; p = 0,38), una mediana de SLP de 2,3 y 3,6 meses (HR 1,14; IC del 95%, 0,88 a 1,49; p = 0,33), y un PRO de 13,6% y 20,9% (p = 0,20) para irinotecan y paclitaxel, respectivamente [23]. Otro estudio de fase II que comparó la formulación liposómica una novela de irinotecán (PEP02) a irinotecán estándar o docetaxel confirmó la falta de ninguna ventaja significativa a favor de cualquier terapia en comparación con otros [24].

Si el papel de la quimioterapia en el tratamiento de segunda línea del GC se demostró claramente, el papel de la quimioterapia de combinación sobre un único agente permanezca una cuestión abierta. Al menos dos estudios probaron esta hipótesis comparando dos regímenes diferentes. El primero comparó la actividad de irinotecán y 5-FU (régimen FOLFIRI) sobre irinotecán solo, que no informó diferencias significativas en términos de tasa de respuesta (20,0 vs. 17,2%; p = 0,525), la mediana de SLP (3,0 frente a 2,2 meses; p = 0,481) o OS (6.7 vs. 5.8 meses; p = 0,514) [25]. La segunda comparación de docetaxel + 5'DFUR a docetaxel solo, informó un beneficio significativo de supervivencia para la combinación (7,6 vs. 4,0; p < 0,05) [26], el aumento de la confusión en esta área. Probablemente, la nueva gran fase III serán indispensables para comprender mejor el papel de la quimioterapia de combinación en el entorno de rescate

Hasta ahora, dos estrategias basadas en la evidencia están disponibles para los pacientes después de la primera línea de terapia.: la quimioterapia sola agente o terapia dirigida como ramucirumab. Incluso si la disminución del riesgo de muerte parece ser mayor con el uso de la quimioterapia en pacientes con ECOG-PS = 0 y para ramucirumab en pacientes con ECOG-PS = 1 o más, teniendo en cuenta la naturaleza de este análisis, no hay ninguna conclusión definitiva puede llevar a favor de una u otra estrategia, mientras que un ensayo prospectivo puede responder mejor a esta pregunta fascinante.

es importante mencionar los resultados de un reciente ensayo controlado con placebo, aleatorizado de fase III que compararon paclitaxel semanal y ramucirumab más paclitaxel semanal solo (estudio IRIS). Por primera vez, en el entorno de segunda línea, la adición de un agente dirigido a la quimioterapia estándar demostró una ventaja significativa de supervivencia aumento de la mediana de SG desde 7,36 9,63 meses (p = 0,0169) y la mediana de la SLP de 2,9 a 4,4 meses [ ,,,0],27]. Este resultado positivo fue notificada en ambos PS = 0 y PS = 1, los pacientes incluso si un beneficio estadísticamente significativo se alcanzó sólo en los PS = 1, los pacientes [27].

Ambos estudios confirman tales como el anti-VEGFR2 monoclonal anticuerpo parece ser más activa en comparación con los anti-VEGF o a los inhibidores de la tirosina quinasa anti-VEGFR. Por desgracia, la razón de estas diferencias es un reto actual y otros estudios puede dilucidar las diferencias farmacológicas y, probablemente, para mejorar el resultado clínico [28]

Teniendo en cuenta el diferente perfil de toxicidad -. De cualquier grado - que cuenta, como ramucirumab se caracteriza principalmente por: fatiga (36%), dolor abdominal (29%), disminución de apetito (24%) y vómitos (20%) y por toxicidades hematológicas tales como la hipertensión arterial (16%) y el sangrado o hemorragia (13% ) [11]. Por otro lado, el docetaxel se caracterizó por los hematológicas tales como anemia (28%), neutropenia (16%), excepto por gastrointestinal específico (86%), dermatológicos (42%), o neurológica (30%) toxicidades [18 ], [20]. Por otra parte, la elección de irinotecán no parece mejorar el perfil de toxicidad de la quimioterapia basada en taxanos según lo informado por los estudios comparativos [19], [23], [24].

Incluso si están disponibles acerca del mejor hay datos definitivos estrategia de tratamiento para estos pacientes, es evidente que las condiciones de los pacientes clínicos y comorbilidades, así como los efectos tóxicos residuales y la magnitud de los beneficios del tratamiento de primera línea, todos pueden tener un papel en la elección de la terapia de segunda línea.

en este estudio, se analizó la actividad de los diferentes tipos de terapia en relación con el paciente 'estado funcional al inicio del tratamiento y descubrimos que el beneficio de la quimioterapia fue más evidente en los pacientes asintomáticos con ECOG = 0 , con una reducción del riesgo de muerte en un 43% (HR = 0,57) en comparación con los pacientes con enfermedad sintomática (HR = 0,80). En esta población con el estado funcional óptimo, el beneficio de cualquier tipo de terapia en términos de disminución del riesgo de muerte es sólo un 21%, aunque puede incrementarse hasta el 32% con el uso de ramucirumab. Probablemente, una buena condición clínica inicial aumenta la tolerancia a la quimioterapia y a su toxicidad relacionada, por el contrario, el uso de un enfoque menos tóxico puede ser preferible en los pacientes con condiciones clínicas peores con el fin de mejorar la calidad de vida.

Este análisis puede estar influenciada por varios factores tales como el bajo número de pacientes - menos del 35% - con ECOG = 0 en comparación con los pacientes con ECOG = 1 o más en los estudios incluidos

Sin embargo. , algunas otras limitaciones pueden afectar a los resultados. En primer lugar, y ante todo, se trata de un meta-análisis de primera instancia sobre la base de estudios y no en los datos de pacientes individuales. Las variables de confusión tales como las comorbilidades del paciente, grado de la enfermedad y las diferencias en otros factores pronósticos posibles no podían ser incorporados en dicho análisis. En segundo lugar, se llevaron a cabo todos los estudios incluidos en pacientes seleccionados con la función del órgano adecuado y no hay severas comorbilidades en el momento del ingreso al estudio. En tercer lugar, los datos sobre la correlación entre PS ECOG y los resultados derivados de los análisis de subgrupos de los estudios publicados.

Conclusiones

Por último, este estudio confirma un beneficio significativo en términos de sistema operativo cuando activa de segunda línea los tratamientos se administran a los pacientes con cáncer gástrico avanzado tras el fracaso de una línea anterior de la terapia, incluso en pacientes con deterioro de la situación funcional.

Si la falta de diferencia entre los agentes de quimioterapia fue reportado por otros estudios, se sugiere una falta de diferencia entre la quimioterapia y la ramucirumab. Se requieren estudios adicionales con urgencia para entender mejor la característica clínica o molecular para la selección de los pacientes '.

Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
Preferido elementos de información para la revisión sistemática y meta-análisis comunicado (PRISMA)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0108940.s001 gratis (DOC)

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