PLoS ONE: Gene Polymorfismen van microRNA's bij Helicobacter pylori-geïnduceerde hoog risico atrofische gastritis en maagkanker

De abstracte

Achtergrond en doelstellingen

MicroRNAs (miRNAs) staan ​​bekend om hun functie als translationele regulators van de tumor suppressor of oncogenen. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in miRNAs genen is aangetoond dat de regulerende capaciteit van miRNAs beïnvloeden en werden gekoppeld aan maagkanker (GC) en premaligne maagaandoeningen. Het doel van dit onderzoek was om potentiële associaties tussen miRNA-gerelateerde gen polymorfismen (evalueren miR-27a
, miR-146a
, miR-196a-2
, miR-492 Kopen en miR-608
) en de aanwezigheid van GC of een hoog risico atrofische gastritis (HRAG) in de Europese bevolking.

Methods

Gene polymorfismen werden geanalyseerd in 995 patiënten (controles: n = 351; GC: n = 363; HRAG: n = 281) van Europese afkomst. MiR-27a
T > C (rs895819), miR-146a
G > C (rs2910164), miR-196a-2
C > T (rs11614913), miR-492
G > C (rs2289030) en miR-608
C >. G (rs4919510) SNPs werden gegenotypeerd door middel van RT-PCR

Resultaten

Kortom, SNPs van miRNAs waren niet geassocieerd met de aanwezigheid van GC of HRAG. We zagen een tendens voor miR-196a-2
CT genotype geassocieerd te worden met een hoger risico van GC in vergelijking met CC genotype had echter het verschil niet bereiken de aangepaste P
-waarde (odds ratio (OR) - 1,46, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 1,03-2,07, P
= 0,032). MiR-608
GG genotype was vaker in GC in vergelijking met controles (OR -2,34, 95% CI 1,08-5,04), maar betekenis bleef marginaal ( P
= 0,029). Een soortgelijke trend werd waargenomen in een recessief model voor de miR-608
, waarbij CC + CG vs GG genotype vergelijking leverde een tendens tot een verhoogd risico op GC met OR van 2,44 (95% CI 1,14-5,22, P
= 0,021). De genotypen en allelen van miR-27a
, miR-146a
, miR-196a-2
, miR-492 Kopen en miR-608
SNPs hadden soortgelijke verdeling tussen histologische subtypes van GC en waren niet verbonden met de aanwezigheid van diffuse of intestinale-type GC.

Conclusies

Gene polymorfismen van miR -27a
, miR-146a
, miR-196a-2
, miR-492
, miR-492A Kopen en miR-608
waren niet geassocieerd met de aanwezigheid van HRAG, GC of verschillende histologische subtypes van GC in Europese onderwerpen

Visum:. KUPČINSKAS J, Wex T, Link A, Leja M, Bruzaite I, Steponaitiene R, et al. (2014) Gene Polymorfismen van microRNA's bij Helicobacter pylori
geïnduceerde High Risk atrofische gastritis en maagkanker. PLoS ONE 9 (1): e87467. doi: 10.1371 /journal.pone.0087467

Editor: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan

Ontvangen: 14 september 2013; Aanvaard: 26 december 2013; Gepubliceerd: 27 januari 2014

Copyright: © 2014 KUPČINSKAS et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Dit werk werd gesteund door het Europees Sociaal Fonds (No. VP1-3.1-Å MM-07-K-01-156) en deels door een subsidie ​​van het BMBF (BMBF-0315905D) in het kader van ERA-Net PathoGenoMics project. De rekrutering van patiënten in Letland werd ondersteund in het kader van het project van het Europees Fonds voor Regionale Ontwikkeling (nr 2010/0302 /2DP /2.1.1.1.0 /10 /APIA /VIAA /158). De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Ondanks de dalende incidentie van maagkanker (GC) in de meeste ontwikkelde landen, GC goed voor een totaal van 989.600 nieuwe gevallen en 738.000 sterfgevallen in 2008 over de hele wereld [1]. Helicobacter pylori
( H. Pylori
) infectie maagslijmvlies kan leiden tot de ontwikkeling van atrofische gastritis (AG) en intestinale metaplasie (IM) en een hoofd risicofactor voor de ontwikkeling van GC [2]. Toch kan de ontwikkeling van adenocarcinoom van de maag niet verklaard worden door de aanwezigheid van H. pylori
alleen. Synergistische effecten van milieu, gastheer, voedings- en bacteriële factoren worden verondersteld om maagkanker te activeren, maar de mechanismen en interactie zijn nog slecht begrepen [3]. Een aantal veranderingen in genexpressie zijn betrokken bij maagkanker, maar geen daarvan nog overgeheveld naar de dagelijkse klinische praktijk vanwege het ontbreken van associatie sterkte [4]. Recente gegevens wijzen op een mogelijke invloed van enkelvoudige nucleotide polymorfismen (SNPs) van microRNA-genen (miRNAs) het risico op kankerontwikkeling [5].

MiRNAs zijn alleen ~22 bp lang, en vanwege de unieke biogenese zijn zeer stabiel in verschillende weefsels of monsters, waardoor ze een aantrekkelijk doelwit in biomarker onderzoek gebied [6], [7]. Een groeiend aantal functionele studies suggereren dat miRNAs betrokken kan zijn bij de verschillende stadia van de maag carcinogenese [8]. Deze overeenstemming komt ook tot uiting in miRNA profilering studies die specifieke veranderingen in expressie patroon onthuld in slijmvlies van GC patiënten. Bovendien miRNA expressie veranderingen zijn al waarneembaar in de vroege stadia van maag carcinogenese inclusief H.
pylori geïnduceerde AG [8].

Vergroten van het begrip van de functionele rol van miRNAs heeft een nieuwe capitel geopend polymorfisme onderzoek bij kanker [7], [9]. Één miRNA kan richten meerdere genen; Daarom kan het belang van de SNPs in miRNA gensequentie mogelijk gepaard met een opmerkelijke veranderingen in regulatie van genexpressie en modificatie van het risico voor ontwikkeling van bepaalde menselijke ziekten, met inbegrip van GC [8]. Verschillende studies hebben aangetoond dat bepaalde SNPs van miRNA-coderende genen kunnen miRNA expressie of zijn functionele rol veranderen en zo invloed op het risico op kankerontwikkeling of progressie [10], [11]. Steeds case-control studies hebben aangetoond verband tussen de polymorfismen van de genen die coderen miRNAs en het risico van maligniteiten [5]. Gene polymorfismen van de vijf-miRNA-gerelateerde genen, miR-27a
T > C (rs895819), miR-146a
G > C (rs2910164), miR-196a-2
C > T (rs11614913), miR-492
G > C (rs2289030) en miR-608
C > G (rs4919510), zijn gekozen voor de huidige studie als gevolg van eerder gesuggereerd associatie met kanker risico [5], [12] - [14]

De bovengenoemde miRNAs zijn betrokken bij diverse kankergerelateerde trajecten.. Liu et al. toonde aan dat miR-27a
is up-gereguleerd in GC en fungeert als een oncogen door zich te richten prohibitine [15]. SNP van miR-27a
(rs895819) draagt ​​bij aan de GC gevoeligheid door middel van invloed zijn op de expressie van de miR-27a Kopen en richt gen zinkvinger en BTB domein met 10 ( ZBTB10
) [16]. MiR-146a
werd aangetoond dat het moduleren H.
pylori geïnduceerde ontstekingsreactie in humane maagepitheelcellen doelwit IL-1 geassocieerde kinase 1 ( IRAK1
) en TNF-receptor geassocieerde factor 6 ( TRAF6
) [17]. Bovendien, miR-146a
SNP (rs2910164) is geassocieerd met AG bij Japanse proefpersonen [18]. Eerdere studies hebben afwijkende overexpressie van miR-196a-2
en de daaruit voortvloeiende neerwaartse regulatie van p27 (Kip1) aangetoond in GC [16]. Een andere studie heeft aangetoond dat gen polymorfisme van miR-196a-2
(rs11614913) werd geassocieerd met een verhoogd risico op GC [19], [20], terwijl een studie van Ahn et al. (2012) kon deze associatie te bevestigen, maar dit SNP is toegevoegd met overleving bij patiënten GC [21]. MiR-492
werd geïdentificeerd als een belangrijke rol spelen in de progressie van maligne embryonale levertumoren [22] en gedereguleerd in colorectaal kanker in vergelijking met normale colon mucosa [23]. Een verslag in de Chinese bevolking toonde aan dat SNP van miR-608
(rs4919510) van invloed kunnen zijn HER2-positieve borstkanker risico en tumor proliferatie [14].

De meeste van de momenteel gepubliceerde genotypering studies gerelateerde om miRNA genen in GC werden uitgevoerd alleen in de Aziatische proefpersonen, worden beperkt door kleine steekproeven en het verslag gedeeltelijk tegenstrijdige resultaten. Verder zijn er zeer weinig studies die eerder gericht de rol van deze miRNA-gerelateerde SNPs in premalignant maag voorwaarden. Op basis van de hierboven gegeven aanwijzingen, voerden we een systematische genotypering analyse voor miR-27a
, miR-146a
, miR-196a-2
, buitenspiegels 492 Kopen en miR-608
SNPs bij patiënten met GC, een hoog risico atrofische gastritis en controles met behulp van drie groepen patiënten uit Duitsland, Litouwen en Letland van Europese afkomst.

Methods

Ethics statement

het onderzoek werd goedgekeurd door de ethische commissies van de Otto-von-Guericke University Magdeburg, Litouwse University of Health Sciences en Centraal medisch ethische Commissie van Letland. Alle patiënten hebben een formulier voor geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek hebben ondertekend.

Studiepopulatie

Onderwerpen opgenomen in de studie komen uit onze eerdere onderzoeksprojecten op SNPs in GC en premaligne maag voorwaarden [24] , [25]. Patiënten en controles werden aangeworven in de jaren 2005-2012 op drie gastro-enterologie in Duitsland (Department of Gastroenterology, Hepatology en Infectieziekten, Otto-von-Guericke University, Magdeburg), Litouwen (Afdeling Maag-, de Litouwse University of Health Sciences, Kaunas) en Letland (Riga East University Hospital en de Maag Lever Darm Centre GASTRO, Riga). Patiënten met HRAG en controles werden opgenomen uit de ambulante afdelingen, die waren verwezen voor endoscopie wegens dyspeptische symptomen. De opname criteria van HRAG en controles waren geen voorgeschiedenis van maligniteit, gastro-intestinale ziekte of operatie. GC patiënten hadden histologische verificatie van maagdarmkanker en werden gerekruteerd uit ambulante en stationaire afdelingen. In totaal 995 mensen, voor wie materiaal met geschikte DNA kwaliteit beschikbaar was (351 controles, 281 en 363 HRAG GC) werden opgenomen in de studie. Er waren 310 onderwerpen uit de Duitse groep (63 controles, 106 GC en 141 HRAG), 340 onderwerpen uit de Letse groep (142 controles, 139 GC en 59 HRAG) en 345 onderwerpen uit de Litouwse groep (146 controles, 118 GC en 81 HRAG). Alle patiënten waren van Europese afkomst.

Histologische analyse en H. pylori
toestand

Gedetailleerde histologische evaluatie van het maagslijmvlies werd uitgevoerd in controles en HRAG groepen volgens de gemodificeerde Sydney indeling [26]. HRAG werd gedefinieerd als pan-gastritis (vergelijkbaar inflammatoire scores in antrum en corpus) corpus-predominant gastritis met of zonder de aanwezigheid van gastrische atrofie en IM hetzij in antrum of corpus van de maag [27]. H. pylori
status werd bepaald door het testen van anti- H. pylori
IgG-antilichamen in sera. Histologische subtypering van GC werd volgens de Laurén classificatie in darm- en diffuus-type [28] uitgevoerd.

DNA-extractie en genotypering

Genomisch DNA uit Duitse groep werd uit perifere mononucleaire bloedcellen gebruik van de QIAamp DNA bloed kit (Qiagen, Hilden, Duitsland) volgens de instructies van de fabrikant. Genomisch DNA uit monsters van Litouwse en Lets groepen werd geëxtraheerd met behulp van fenol-chloroform extractie methode uit perifere mononucleaire bloedcellen. DNA monsters werden opgeslagen bij -20 ° C tot analyse. SNPs van miR-27a
C > G (rs895819), miR-146a
C > G (rs2910164), miR-196a-2
C > T (rs11614913 ), miR-492
C > G (rs2289030) en miR-608
C > G (rs4919510) werden gegenotypeerd met behulp van vooraf ontworpen TaqMan® assays met een 7500 ™ real-time cycler, volgens de instructies van de fabrikant (Life Technologies, CA, USA). Genotype opdrachten werden met de hand bevestigd door visuele inspectie met de SDS 2.0.5 software die compatibel is met de TaqMan® systeem.

genotypering kwaliteitscontrole

De procedures voor kwaliteitscontrole werden gedurende genotypering van de monsters worden toegepast. Na genotypering werden ongeveer 10% van de monsters in elke genotype groep gekozen voor herhaalde analyse 100% concordantie. Dubieuze monsters hadden triplet repetitieve analyse. Alle bij genotypering partijen werden verblind voor de zaak of de controle status van de monsters. Monsters die niet genotype werden geregistreerd als onbepaald

Statistische analyse

Alle proefpersonen werden ingedeeld in drie studiegroepen. Controles (n = 351), HRAG (n = 281), GC (n = 363). Leeftijd weergegeven als gemiddelde en standaardafwijking en vergeleken met ANOVA en ongepaarde t-test van Student. Categorische data (bijv. Geslacht, H pylori
infectie, histologische GC subtypes, de distributie van genotypen of allelen.) Worden gepresenteerd als de frequenties; vergelijkingen werden uitgevoerd met behulp van de Chi-kwadraat test.

Kwaliteit evaluaties en statistische analyse van de genotypering gegevens werden uitgevoerd met behulp van Plink softwareversie 1.07 [29]. Personen met meer dan 10% ontbrekende genotypes en SNPs met een call-tarief onder de 90% of afwijking van Hardy-Weinberg evenwicht (HWE) in de controlegroep ( P Restaurant < 0,05) werden uitgesloten van verdere analyse. De gemiddelde genotypering tarief voor alle monsters bedroeg 99,6%. Verschillen in allel frequenties tussen patiënten en controles werden berekend in de gecombineerde Duitse, de Litouwse en Letse steekproef, met behulp van de Breslow-Day test voor heterogeniteit van de UPR's. Slechts één SNP ( miR-608
C > G rs4919510) toonden heterogeniteit van ultraperifere regio's tussen de drie GC studiegroepen ( P
_{BD < 0,05) en daarom het land van geboorte is opgenomen als covariaat verdere analyse. Associatie tussen HRAG en GC met gen polymorfismen werd berekend met behulp van logistische regressie-analyse met correctie voor leeftijd, geslacht en land van geboorte met 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI). De relatieve risico's voor de mutaties werden bestudeerd met behulp van recessief en dominant model dat leidde tot een vergelijking tussen wild type + heterozygote vs. homozygote en wild type vs.
Heterozygoot + homozygote, respectievelijk. Aan te passen voor meerdere testen berekenden we een gecorrigeerde betekenis drempel α = 0,01 (0,05 /5).}

Resultaten

Kenmerken van de proefpersonen

De kenmerken van de controle, GC en HRAG groepen zijn weergegeven in Tabel 1. overeenkomstig echte leeftijd, onderwerpen verschilde aanzienlijk naar leeftijd en geslacht verdeling tussen de groepen. Zoals verwacht, mannetjes goed voor 63,6% in GC-groep, terwijl in de controle en HRAG groepen dit geslacht vormde 26,8% en 37,7% respectievelijk. Controlepersonen waren significant jonger dan HRAG groep (3 jaar) en GC groep (5 jaar). 52,6% van de patiënten waren positief voor H. pylori
in GC-groep, echter, in ongeveer 27% van de personen in GC groep H. pylori
IgG-status kon niet worden verkregen. Meer dan 47% van de proefpersonen in de controlegroep en 42,7% in HRAG groep waren H. pylori
positief. Histologische classificatie diffuse en intestinale GC types is opgehaald voor 62,0% van de patiënten GC (tabel 1).

verenigingen van miRNA SNPs en risico van GC en HRAG

genotypevariatie voor alle vijf polymorfismen in de studie waren vergelijkbaar met die verwacht voor Hardy-Weinberg: rs895819 (p = 0,94); rs2910164 (p = 0,44); rs11614913 (p = 0,95); rs2289030 (p = 0,44); rs4919510 (p = 0,39). Genotype en allel distributies voor miR-27a
C > G (rs895819), miR-146a
C > G (rs2910164), miR-196a-2
C > T (rs11614913), miR-492
C > G (rs2289030) en miR-608
C > G (rs4919510) gen polymorfismen in GC en HRAG studiegroepen zijn weergegeven in tabel 2. geen significante associaties werden waargenomen voor ziekten in het kader van onderzoek na correctie voor meerdere testen. Wij namen een neiging miR-196a-2
CT genotype geassocieerd met een hoger risico van GC ten opzichte van CC genotype echter niet het verschil de aangepaste betekenis hebben bereikt (OR - 1,46, 95% CI 1,03-2,07, P
= 0,032). MiR-608
GG genotype was marginaal geassocieerd met een hoger risico op GC ten opzichte van CC genotype (OR - 2,34, 95% CI 1,08-5,04, P
= 0,029). Een soortgelijke trend werd waargenomen in een recessief model voor de miR-608
, waarbij CC + CG vs GG genotype vergelijking resulteerde in een OR - 2,44 (95% CI 1,14-5,22), ( P
= 0,021).

Verenigingen van miRNA SNPs en risico van darm- en diffuse-type GC

miR-27a
, miR-146a
, miR-196a-2
, miR-492 Kopen en miR-608
SNP associaties werden getest met twee histologische types van GC (diffuse of intestinale type GC). Genotype en allel frequenties voor de studiegroepen worden weergegeven in Tabel 3. Dominant model miR-27a
vertoonde een neiging allel T vs C worden gekoppeld aan een hoger risico op diffuse type GC (OR - 2,07 , 95% CI 1,13-3,79, P
= 0,018). MiR-196-a2
SNP vertoonde een tendens tot een verminderd risico van intestinale soort GC recessief model (CC + CT TT vs), maar de vereniging kracht geen statistische significantie (OR bereiken - 0,47, 95 % CI 0,20-1,08, P
= 0,077). Soortgelijke opmerking werd gemaakt in een dominante model voor de miR-492
SNP (OR - 1,95, 95% CI 1,01-3,75), waar GG versus GC vergelijking leidde tot een verhoogd risico op diffuse-type GC, maar de P
waarde niet bereiken vereiste significantieniveau ( P
= 0,046). Alle andere vergelijkingen tussen controle en diffuse of intestinale-type GC groepen geen significante associaties of trends te onthullen vijf SNPs van miRNAs.

Discussie

In de huidige studie hebben we een genotypering analyse uitgevoerd miR-27a
(rs895819), miR-146a
(rs2910164), miR-196a-2
(rs11614913), miR-492
(rs2289030) en miR-608
(rs4919510) gen polymorfismen in een case-control studie met 351 controles, 281 HRAG en 363 GC patiënten uit drie Europese studiegroepen. Deze polymorfismen zijn geassocieerd met het risico van GC of de totale risico op kanker; Maar gerapporteerde gegevens zijn deels tegenstrijdige of op basis van slechts enkele studies met betrekking tot de Aziatische groepen. Ondanks enkele kleine verschillen, hebben onze resultaten ondersteunen het verband tussen miR-27a
, miR-146a
, miR-196a-2
, buitenspiegels 492 Kopen en miR-608
gen polymorfismen en de aanwezigheid van GC of HRAG. Bovendien konden we niet een associatie tussen SNPs van miRNAs en de aanwezigheid van verschillende histologische subtypes van GC te vinden. Omdat miRNAs is aangetoond dat grote invloed op maagkanker [8] hebben, verwachten we dat deze polymorfismen het risico van GC of precursoren kunnen wijzigen. Naar ons beste weten is dit de eerste studie die de samenhang tussen dit miRNA polymorfismen en het risico van GC of HRAG bij personen van Europese afkomst onderzocht. Meer dan dat, SNPs van de miR-492
(rs2289030) en miR-608
(rs4919510) zijn niet onderzocht in relatie tot GC of premaligne maag voorwaarden eerder.

polymorfisme van miR-27a is momenteel een van de meest bestudeerde SNPs in kankergerelateerde case-control studies. We hadden verwacht dat dragers van C allel voor miR-27a
SNP kan een verminderd risico van GC hebben zoals door een aantal onderzoeksgroepen voorgesteld. Een Chinese case-control studie met 311 patiënten GC en 425 kanker-vrije controles bleek dat kleinere allel C van rs895819 in de miR-27a aanzienlijk
verminderd risico op GC met OR - 0,77 [30]. Een andere studie toonde een significant verhoogd risico van GC (OR - 1,48) voor de miR-27a
SNP en de verdere functionele analyses gaven aan dat variant genotypes verantwoordelijk zijn voor verhoogde miR-27a
niveaus en verminderde zou kunnen zijn ZBTB10
mRNA-niveaus [16]. Daarentegen vertoonde een studie bij 2380 deelnemers met diverse maaglesies geen verhoogd risico op gastrische dysplasie IM of voor rs895819 [12] vinden. Een meta-analyse een samenvatting van de bevindingen van de verschillende case-control studies bleek dat rs895819 polymorfisme was significant geassocieerd met een verminderde risico op kanker in het wit, maar niet in Aziaten [31]. De resultaten van onze studie ondersteunen het mogelijk beschermende effect van C allel voor GC ontwikkeling in Europese onderwerpen. Onze studie is de eerste die de rol van de miR-27a
rs895819 in GC en HRAG bij personen van Europese afkomst, echter geen significante associaties waargenomen geëvalueerd.

Gezien de bestaande bewijsmateriaal over miR-146a
SNP (rs2910164) voor de ontwikkeling van kanker wilden we de mogelijke associatie in onze groep van patiënten met GC en HRAG beoordelen. Song et al. gevonden dat CC dragers van rs2910164 hadden een significant verhoogd risico IM (OR - 1,42) en dysplasie (OR - 1,54) vergeleken met GG dragers [12]. Een soortgelijke waarneming werd gedaan in een ander onderzoek, waar gecombineerde effect van miR-146a
(rs2910164) G /G en TLR4 SNP op het verhoogde risico van ernstige AG onder Japanse proefpersonen werd waargenomen [18]. Een papieren door Okubo et al. [32] gemeld dat het vervoer van rs2910164 CC genotype was geassocieerd met een significant hoger risico op GC in vergelijking met niet-kankerpatiënten (OR - 1,30). Een meta-analyse van Wang et al. [33] op de miR-146a
rs2910164 met inbegrip van 19 case-control studies bleek dat rs2910164 was gekoppeld met een verhoogde gevoeligheid voor kanker in Aziaten met het algemene OR - 1.18, maar dezelfde meta-analyse dringt aan op verdere goed opgezette studies met grote steekproef voor verdere risico-identificatie. De resultaten van onze case-control studie leverde een significant verband tussen rs2910164 en het risico van GC of HRAG niet onthullen

MiR-196a-2
C >. T SNP (rs11614913) is een van de best onderzochte miRNA SNPs in overeenstemming met verschillende maligniteiten. Een rapport van Wang et al. (2013) toonden aan dat CC genotype was geassocieerd met een significant verminderd risico op maagkanker (OR - 0,78) in vergelijking met de CT en TT genotypen in een grote case-control studie [33]. Een meta-analyse van Wang et al. (2013) vonden een significant verhoogd GC risico, maar de vereniging werd pas in homozygote vergelijking waargenomen. Deze meta-analyse toonde aan dat rs11614913 polymorfisme significant geassocieerd met totale risico op maagdarmkanker [34]. Okubo et al. [32] heeft een link voor deze SNP en GC niet vinden, echter, in hun studie rs11614913 werd geassocieerd met de mate van H. pylori
geïnduceerde mononucleaire cel infiltratie. Interessant was een meta-analyse op dezelfde SNP niet tussen rs11614913 en GC ontwikkeling [35] bepalen. De resultaten van ons onderzoek zijn in lijn met de conclusie van deze laatste meta-analyse als we niet significant verband tussen SNP van miR-196a-2 Kopen en GC risico leverde acht te nemen.

polymorfisme van miR-492
(rs2289030) wordt verondersteld dat het risico op kanker te bemiddelen, maar de gegevens over de mogelijke associaties voor deze SNP en het risico op kanker zijn nog steeds schaars. Een studie door Yoon et al. (2012) heeft een associatie tussen SNP van het niet vinden miR-492 Kopen en het risico of de overleving bij patiënten met niet-kleincellige longkanker [36]. Een andere studie op colorectale kanker heeft aangetoond dat progressievrije overleving van de patiënten met de gecombineerde miR-492
CG en GG genotype was significant slechter dan die van de patiënten met de miR-492
CC genotype [13]. Onze resultaten geven aan dat rs2289030 van miR-492
werd geen verband met de aanwezigheid van GC of HRAG. Naar ons beste weten is dit de eerste studie waarin de relatie tussen miR-492
SNP en premaligne maag voorwaarden of GC en kan daarom geen vergelijking voor onze data gemaakt.

SNP van onderzoekt miR-608
(rs4919510) werd niet onderzocht in relatie tot GC risico's eerder. Onze studie is de eerste nul associatie tussen dit polymorfisme en het risico van GC of premaligne maagaandoeningen melden. Bij patiënten met darmkanker werd rs4919510 significant verband gebracht met kanker herhaling en de dood [37]. Een andere case-control studie over darmkankerpatiënten heeft een associatie met het risico op kanker niet vinden, maar hun resultaten toonden aan dat GG genotype was geassocieerd met een verhoogd risico op overlijden in de blanke bevolking en minder risico op overlijden bij Afro-Amerikanen [38]. Verdere grotere schaal studies zou de rol miR-608
rs4919510 SNP in de maag en andere maligniteiten te bepalen.

Intestinale en diffuse-type GC hebben aangetoond dat verschillende pathogene pathways hebben [3]. Sommige studies hebben aangetoond dat miRNA polymorfismen verschillende effecten voor histologische subtypes GC kunnen hebben. Na stratificatie van de patiënten in intestinale als diffuse type GC groepen, miR-499
rs3746444 werd aangetoond dat het risico van diffuse type GC in Korean populatie [21] beïnvloeden. Hoewel het aantal individuen binnen darm- en diffuus-type GC groepen was niet zo hoog in ons onderzoek, analyse waarbij deze twee verschillende histologische typen GC werd uitgevoerd. Over het algemeen, miR-27a
, miR-146a
, miR-196a-2
, miR-492 Kopen en miR-608
SNPs werden geen verband met de aanwezigheid van verschillende histologische subtypes van GC. Hoewel sommige tendensen in de sectie resultaten beschreven zijn waargenomen tussen de histologische subgroep van GC, de verschillen in genotype en allel frequenties leverde vereiste significantie niveau niet bereiken.

De resultaten van onze studie ondersteunen duidelijk het belang van een zorgvuldige evaluatie van gen polymorfismen in verschillende etnische groepen. Eerder gesuggereerd miRNA-gerelateerde SNPs bleken geen ernstige GC verschillen in onze Europese populatie vertonen. Niettemin erkennen we dat er een aantal beperkingen met betrekking tot het ontwerp van onze studie. Er waren sekseverdeling verschillen tussen GC, HRAG en controlegroepen; Echter, wanneer het uitvoeren van statistische analyse omvatte we gender als covariaat, waardoor de mogelijke invloed van het geslacht op de uitkomst van onze resultaten te minimaliseren. Hier in deze studie hebben we binnen histologische veranderingen in plaats van de aanwezigheid van H. pylori
; derhalve extra tests behalve serum IgG-antilichamen voor detectie deze bacterie zijn niet toegepast. Bovendien is het goed dat chronische atrofische gastritis veroorzaakt door H. pylori
infectie. We hebben niet aan te passen of te H. pylori
IgG antistoffen, CagA golfreizen of VacA
de status, omdat deze informatie was niet beschikbaar voor alle vakken. We konden associatie analyse voor SNPs van miRNAs niet uit te voeren met betrekking tot de overleving van patiënten GC, zodra de informatie beschikbaar was slechts voor een klein deel van de proefpersonen. Vanwege dezelfde reden we niet analyses uit te voeren volgens de anatomische locatie van de in de maag (proximaal versus distaal). In deze studie uitgevoerd we enkel polymorfisme analyse zonder het probleem miRNA expressie verschillen in kankerachtige en niet-kankerachtige weefsels en derhalve kunnen wij veronderstellen wanneer deze polymorfismen een functionele rol kan hebben. Nader onderzoek moet de rol van SNPs voor miRNA niveaus in GC weefsel te evalueren en potentieel doelwit genen bepalen in functionele studies. Het aantal individuen in de subgroepen in onze studie van darm- en diffuus-type GC groepen is relatief klein en kan worden underpowered specifieke associaties detecteren. We vonden een aantal verschillen voor miR-196 bis-2 en miR-608 SNPs tussen de groepen met de P Restaurant < 0,05; Maar we denken dat we een significante associatie niet kan melden, omdat ze onze aangepast P
waarde niet heeft bereikt. Meervoudige vergelijkingen voor genetische associatie tests zijn toegepast in dit document en wij geloven dat we de aangepaste P
waarde moet gebruiken voor het trekken van conclusies.

Conclusies

Onze studie toont aan dat gen polymorfismen van miR-27a
, miR-146a
, miR-196a-2
, miR-492 Kopen en miR -608
zijn niet geassocieerd met het risico van GC en HRAG bij personen van Europese afkomst. Deze SNPs lijken niet als potentiële biomarkers voor het identificeren van individuen met een verhoogd risico voor GC.

Dankwoord

Wij willen Lina Baldauskiene bedanken voor de uitstekende hulp met genotypering experimenten in het lab.

• PLoS ONE: MicroRNA-10a neerwaarts gereguleerd door DNA-methylatie en functies als een tumor suppressor bij maagkanker Cells
• PLoS ONE: associatie tussen polymorfismen in XRCC1 Gene en de resultaten van de behandeling van patiënten met gevorderde maagkanker: een systematische review en meta-Analysis