Une nouvelle étude aide à développer des traitements ciblant l'inflammation sans affecter la fonction intestinale

Un type de cellule immunitaire qui contribue aux maladies inflammatoires de l'intestin existe sous deux formes, 'bon et mauvais'. Une nouvelle étude dirigée par Crick en Immunité a caractérisé ces populations distinctes, ce qui pourrait aider les scientifiques à développer des traitements ciblant l'inflammation tout en préservant une fonction intestinale saine.

Ces deux populations s'apparentent aux fourmis ouvrières et soldats, jouant des rôles différents selon leur contexte.

La population de « fourmis ouvrières » de cellules immunitaires se trouve naturellement dans l'intestin et aide à maintenir la muqueuse intestinale en bonne santé. L'autre population est déclenchée en réponse à une infection par un agent pathogène. Semblable aux fourmis soldats, ces cellules immunitaires sont appelées à combattre l'infection, voyager des ganglions lymphatiques - où ils sont produits - à l'intestin et à d'autres parties du corps pour attaquer les agents pathogènes envahissants. Bien qu'ils soient nécessaires pour lutter contre l'infection, ces cellules peuvent provoquer une inflammation excessive.

En étudiant les différences entre ces deux populations cellulaires chez la souris, une équipe de recherche multidisciplinaire a révélé des voies potentielles pour cibler les cellules associées aux maladies immuno-inflammatoires, tout en épargnant ceux qui aident à garder l'intestin en bonne santé.

"Nos résultats peuvent aider à garantir que les futures thérapies pour les maladies inflammatoires qui ciblent ces cellules n'endommagent pas par inadvertance la population intestinale résidente importante pour la santé intestinale, " dit Gitta Stockinger, Chef de groupe Crick et auteur principal de l'article.

Les résultats pourraient également expliquer pourquoi les tentatives visant à cibler les molécules libérées par ces cellules ont réussi dans des conditions inflammatoires affectant la peau (comme le psoriasis) et le système nerveux (comme la sclérose en plaques) mais ont échoué dans des conditions spécifiques à l'intestin comme la maladie de Crohn.

Les cellules T helper 17 (Th17) ont un rôle connu dans les troubles inflammatoires, mais aussi aider à garder la muqueuse intestinale en bonne santé. Des études antérieures tentant de distinguer ces deux fonctions ont étudié des cellules Th17 isolées dans des boîtes de culture, à défaut d'imiter la biologie complexe du système immunitaire et du microbiome à l'intérieur du corps.

Dans cette étude, des chercheurs du Crick and King's College de Londres ont étudié les cellules Th17 chez des souris activées par des microbes inoffensifs normalement présents dans l'intestin (flore intestinale), ou un agent pathogène intestinal équivalent à un type d'E.coli chez l'homme. Ils ont utilisé des souris génétiquement modifiées dans lesquelles les cellules Th17 activées sont marquées par fluorescence, les marquer pour une analyse plus approfondie.

Les cellules Th17 activées par la flore intestinale ont conservé leur fonction de barrière protectrice et n'ont pas provoqué d'inflammation. Par contre, les cellules Th17 activées par des agents pathogènes ont vigoureusement libéré des signaux pro-inflammatoires et provoqué une inflammation généralisée.

Pour montrer que les deux populations sont distinctes dans l'intestin, l'équipe a infecté des souris Th17 activées par la flore intestinale avec l'agent pathogène et a utilisé un médicament pour empêcher toute nouvelle cellule Th17 de se déplacer vers l'intestin. Les cellules Th17 analysées étaient non inflammatoires, confirmant que les Th17 résidents sont distincts des cellules Th17 activées par des agents pathogènes et ont un rôle différent dans le corps. Cependant, bloquer l'invasion des cellules combattantes Th17 dans l'intestin a empêché les souris de lutter avec succès contre l'infection.

"Les cellules Th17 ont clairement de nombreux rôles dans le corps - et nous en avons besoin pour combattre les infections et garder nos intestins en bonne santé, " dit Gitta. " Tout traitement pour une maladie inflammatoire devrait atténuer l'attaque anormale des cellules Th17 sur les tissus sains, sans causer de complications digestives ou une incapacité à combattre les germes. »

Analyse informatique par le groupe de Saeed Shoaie au King's College de Londres, combiné avec l'analyse de biologie cellulaire par le groupe de Max Gutierrez au Crick, ont révélé que les deux populations cellulaires métabolisaient également les nutriments différemment. Les cellules Th17 activées par la flore avaient une activité métabolique minimale, similaire à celle des cellules immunitaires qui restent dormantes jusqu'à ce qu'elles aient besoin de répondre. En revanche, les cellules Th17 activées par des agents pathogènes étaient très actives sur le plan métabolique, présentant un profil métabolique typique des cellules qui provoquent l'inflammation.

Les différences que nous avons détectées dans le métabolisme de ces deux populations cellulaires nous offrent une nouvelle opportunité de cibler sélectivement les cellules pathogènes, tout en laissant intactes celles qui résident dans l'intestin. Cela pourrait constituer la base de traitements plus efficaces pour la maladie de Crohn et d'autres affections, où cibler les cellules Th17 dans l'intestin peut en fait aggraver les symptômes."

Sara Omenetti, Postdoc Crick et premier auteur de l'article

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