Les bactéries qui résident dans notre tractus gastro-intestinal, appelé microbiome intestinal, produire de nombreuses molécules capables d'influencer la santé et la maladie. La fonction du microbiome intestinal est connue pour être régulée à la fois par le régime alimentaire et par des médicaments tels que le médicament metformine, qui est utilisé pour traiter le diabète de type 2 et qui prolonge la durée de vie de plusieurs organismes. Cependant, comprendre le compliqué, relations multidirectionnelles entre alimentation, médicaments et le microbiome intestinal représente un défi considérable. "Démêler ce réseau d'interactions est de la plus haute importance car le mécanisme d'action spécifique de la metformine n'est pas encore clair, " dit Filipe Cabreiro.
Cabreiro et son équipe ont développé une technique innovante de criblage à haut débit à quatre voies pour mieux comprendre comment l'alimentation, les médicaments et le microbiome intestinal interagissent pour influencer la physiologie de l'hôte. Ils ont utilisé le ver nématode C. elegans colonisé par la bactérie intestinale humaine E. coli en tant que modèle hôte-microbiome simplifié et l'a exposé à la metformine en présence de centaines de composés nutritionnels différents.
Ils ont découvert que le traitement à la metformine modifiait le métabolisme et la durée de vie des C. elegans hôte et que ces effets pourraient être renforcés ou supprimés par des nutriments spécifiques. Surtout, il a été révélé que les bactéries intestinales jouaient un rôle clé dans la médiation de ce phénomène.
L'importance de l'alimentation et des bactéries intestinales explique pourquoi la metformine n'avait auparavant aucun effet sur la durée de vie d'un autre organisme couramment étudié, la mouche des fruits. Hélène Cochemé, qui a collaboré à cette étude a déclaré :« Il s'est avéré que la nourriture de laboratoire typique des mouches des fruits est riche en sucres. Après avoir retiré le sucre, nous avons également constaté des effets positifs de la metformine chez les mouches des fruits colonisées par E. coli. »
Une analyse plus poussée a révélé que les bactéries possèdent un mécanisme sophistiqué qui leur permet de coordonner les signaux nutritionnels et de la metformine et de reprogrammer leur propre métabolisme en conséquence. À la suite de cette adaptation, les bactéries accumulent un métabolite appelé agmatine qui s'est avéré nécessaire pour les effets positifs de la metformine sur la santé de l'hôte.
Cabreiro a collaboré avec Christoph Kaleta de l'Université de Kiel pour déterminer si les résultats trouvés dans C. elegans pourrait également être observée dans le microbiote plus complexe de l'homme. Ils ont analysé les données liées au microbiome, statut nutritionnel et médicamenteux d'une large cohorte de patients diabétiques de type 2 et de témoins sains. « Curieusement, nous avons constaté que le traitement à la metformine était fortement associé à une capacité accrue de production bactérienne d'agmatine, " dit Kaleta. Surtout, ils pourraient reproduire leurs résultats dans plusieurs cohortes indépendantes de patients diabétiques de type 2 à travers l'Europe. De plus, les espèces bactériennes qui se sont avérées être les principaux producteurs d'agmatine étaient celles connues pour être augmentées dans le microbiome intestinal des patients diabétiques de type 2 traités à la metformine.
Nos résultats mettent en lumière comment le réseau complexe d'interactions entre l'alimentation, le microbiote et l'hôte ont un impact sur l'efficacité des médicaments. Avec notre approche de criblage à haut débit, nous avons enfin un outil à portée de main qui nous permet de faire face à cette complexité".
Filipe Cabreiro du MRC London Institute of Medical Sciences
Les résultats de cette étude peuvent aider à éclairer les directives alimentaires ou le développement de bactéries génétiquement modifiées qui pourraient être utilisées pour améliorer les effets bénéfiques de la metformine. Ils peuvent également fournir un aperçu précieux des preuves suggérant que les patients diabétiques de type 2 traités à la metformine sont en meilleure santé et vivent plus longtemps que les personnes non diabétiques.