Cependant, la tolérance de l'hôte à l'infection par des agents pathogènes n'est pas également développée dans tous les organismes. Par exemple, il est connu que le microbiome intestinal des souris protège plus efficacement contre l'infection par certains agents pathogènes, comme la bactérie Salmonella typhimurium, que le microbiome intestinal humain.
Cela soulève la possibilité intéressante que l'analyse des différences entre les interactions hôte-microbiome chez l'homme et d'autres espèces, comme les souris, et identifier des types individuels de bactéries qui protègent ou sensibilisent contre certains agents pathogènes, pourrait conduire à des types d'approches thérapeutiques entièrement nouveaux.
Cependant, tandis que la composition du microbiome intestinal et son effet sur les réponses immunitaires de l'hôte ont été bien étudiés chez la souris, il n'est pas possible d'étudier comment le microbiome interagit directement avec les cellules épithéliales tapissant l'intestin dans des conditions très définies, et ainsi découvrir des souches bactériennes spécifiques qui peuvent induire une tolérance de l'hôte aux agents pathogènes infectieux.
Maintenant, une équipe collaborative dirigée par le directeur fondateur de Wyss, Donald Ingber, MARYLAND., doctorat au Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de Harvard et Dennis Kasper, Le docteur en médecine de la Harvard Medical School (HMS) a exploité la technologie des organes sur puce microfluidiques de Wyss pour modéliser les différentes sections anatomiques de l'intestin de la souris et leur symbiose avec un microbiome vivant complexe in vitro.
Les chercheurs ont récapitulé les effets destructeurs de S. typhimurium sur la surface épithéliale intestinale dans une puce de colon de souris modifiée, et dans une analyse comparative des microbiomes murins et humains ont pu confirmer que la bactérie commensale Enterococcus faecium contribue à la tolérance de l'hôte à l'infection par S. typhimurium. L'étude est publiée dans Frontières en microbiologie cellulaire et infectieuse .
Le projet a été lancé dans le cadre d'un projet "Technologies for Host Resilience" (THoR) soutenu par la DARPA au Wyss Institute, dont le but était de découvrir des contributions clés à la tolérance à l'infection en étudiant les différences observées chez certaines espèces animales et chez l'homme. À l'aide d'une puce du côlon humain, Le groupe d'Ingber avait montré dans une étude précédente comment les métabolites produits par les microbes dérivés des excréments de souris et humains ont un potentiel différent d'impact sur la susceptibilité à l'infection par un agent pathogène entérohémorragique E. coli.
La recherche biomédicale dépend fortement de modèles animaux tels que les souris, qui ont sans aucun doute d'énormes avantages, mais ne donnent pas l'occasion d'étudier les processus normaux et pathologiques au sein d'un organe particulier, comme l'intestin, gros plan et en temps réel. Cette importante étude de preuve de concept avec le groupe de Dennis Kasper met en évidence que notre plate-forme de puces intestinales de souris modifiées offre exactement cette capacité et offre la possibilité d'étudier les interactions hôte-microbiome avec des microbiomes de différentes espèces dans des conditions hautement contrôlables in vitro. ."
Donald Ingber, MARYLAND, Doctorat, Directeur fondateur, Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering à Harvard
"Compte tenu du niveau profond de caractérisation de l'immunologie de la souris, cette capacité pourrait grandement aider à faire avancer le travail des chercheurs qui utilisent actuellement ces animaux pour faire des recherches sur le microbiome et les réponses de l'hôte. Cela leur permet de comparer leurs résultats qu'ils obtiennent directement avec les puces intestinales humaines à l'avenir afin que l'accent puisse être mis sur l'identification des caractéristiques de la réponse de l'hôte qui sont les plus pertinentes pour les humains. Hôpital pour enfants de Boston, et professeur de bio-ingénierie à la Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.
Dans leur nouvelle étude, l'équipe s'est concentrée sur le tractus intestinal de la souris. « Il a toujours été extrêmement difficile de modéliser les interactions hôte-microbiome en dehors de tout organisme, car de nombreuses bactéries sont strictement anaérobies et meurent dans des conditions atmosphériques normales d'oxygène. La technologie des puces d'organes peut recréer ces conditions, et il est beaucoup plus facile d'obtenir des cellules intestinales et immunitaires primaires de souris que de se fier à des biopsies humaines, " a déclaré la première auteur Francesca Gazzaniga, Doctorat., un boursier postdoctoral qui travaille entre les groupes d'Ingber et de Kasper et a dirigé le projet.
Gazzaniga et ses collègues ont isolé des cryptes intestinales de différentes régions du tractus intestinal de la souris, y compris le duodénum, jéjunum, iléon, et du côlon, ont fait passer leurs cellules par une étape intermédiaire "organoïde" de culture dans laquelle de petits fragments de tissus se forment et se développent, qu'ils ont ensuite ensemencés dans l'un des deux canaux parallèles perfusés microfluidiquement des puces d'organe de Wyss pour créer des puces d'intestin spécifiques à une région.
Le deuxième canal perfusé indépendamment imite le système vasculaire sanguin, et est séparé du premier par une membrane poreuse qui permet l'échange de nutriments, métabolites, et des molécules sécrétées que les cellules épithéliales intestinales utilisent pour communiquer avec les cellules vasculaires et immunitaires.
L'équipe s'est ensuite penchée sur S. typhimurium en tant qu'agent pathogène. D'abord, ils ont introduit l'agent pathogène dans la lumière épithéliale de la puce du côlon de souris modifiée et ont récapitulé les principales caractéristiques associées à la dégradation de l'intégrité du tissu intestinal connues d'après les études sur la souris, y compris la rupture des adhérences normalement serrées entre les cellules épithéliales voisines, diminution de la production de mucus, un pic de sécrétion d'une chimiokine inflammatoire clé (l'homologue murin de l'IL-8 humaine), et des changements dans l'expression des gènes épithéliaux. En parallèle, ils ont montré que la puce du colon de souris soutenait la croissance et la viabilité de consortiums bactériens complexes normalement présents dans les microbiomes intestinaux de la souris et de l'homme.
En rassemblant ces capacités, les chercheurs ont comparé les effets de consortiums microbiens spécifiques de souris et d'humains qui avaient auparavant été maintenus de manière stable dans les intestins de souris « gnotobiotiques » qui étaient hébergées dans des conditions exemptes de germes par l'équipe de Kasper. En collectant des microbiomes complexes dans les selles de ces souris, puis les inoculer dans les Colon Chips, les chercheurs ont observé une variabilité puce à puce dans la composition du consortium, ce qui leur a permis de relier la composition microbienne aux effets fonctionnels sur l'épithélium de l'hôte.
"L'utilisation du séquençage 16s nous a donné une bonne idée des compositions microbiennes des deux consortiums, et un grand nombre d'une espèce individuelle, Enterococcus faecium, généré par un seul d'entre eux dans le Colon Chip, a permis au tissu intestinal de mieux tolérer l'infection, " a déclaré Gazzaniga. " Cela a bien confirmé les découvertes passées et validé notre approche en tant que nouvelle plate-forme de découverte que nous pouvons maintenant utiliser pour étudier les mécanismes qui sous-tendent ces effets ainsi que la contribution des cellules immunitaires vitales à la tolérance de l'hôte, ainsi que des processus infectieux impliquant d'autres agents pathogènes.
« La technologie de l'intestin de la souris sur puce offre une approche unique pour comprendre la relation entre le microbiote intestinal, immunité de l'hôte, et un agent pathogène microbien. Cette interrelation importante est difficile à étudier chez l'animal vivant car il y a tellement de facteurs incontrôlables.
La beauté de ce système est qu'essentiellement tous les paramètres que vous souhaitez étudier sont contrôlables et peuvent être facilement surveillés. Ce système est un pas en avant très utile, " dit Kasper, qui est le professeur de médecine William Ellery Channing et professeur d'immunologie au HMS.
Les chercheurs pensent que leur approche comparative in vitro pourrait révéler une interaction spécifique entre les agents pathogènes et les bactéries commensales avec les cellules épithéliales et immunitaires intestinales, et que les bactéries identifiées améliorant la tolérance pourraient être utilisées dans de futures thérapies, ce qui peut contourner le problème en augmentant la résistance antimicrobienne des souches bactériennes pathogènes.
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