Sin embargo, La tolerancia del huésped a la infección por patógenos no se desarrolla por igual en todos los organismos. Por ejemplo, se sabe que el microbioma intestinal de los ratones protege más eficazmente contra la infección con ciertos patógenos, como la bacteria Salmonella typhimurium, que el microbioma intestinal humano.
Esto plantea la interesante posibilidad de que el análisis de las diferencias entre las interacciones huésped-microbioma en humanos y otras especies, como ratones, e identificar tipos individuales de bacterias que protegen o sensibilizan contra ciertos patógenos, podría conducir a tipos completamente nuevos de enfoques terapéuticos.
Sin embargo, mientras que la composición del microbioma intestinal y su efecto sobre las respuestas inmunitarias del huésped se han investigado bien en ratones, No es posible estudiar cómo el microbioma interactúa directamente con las células epiteliales que recubren el intestino en condiciones muy definidas. y así descubrir cepas bacterianas específicas que pueden inducir tolerancia del huésped a patógenos infecciosos.
Ahora, un equipo colaborativo dirigido por el director fundador de Wyss, Donald Ingber, MARYLAND., Doctor. en el Instituto Wyss de Harvard para Ingeniería de Inspiración Biológica y Dennis Kasper, M.D. de la Escuela de Medicina de Harvard (HMS) ha aprovechado la tecnología microfluídica de órganos en chip (Organ Chip) de Wyss para modelar las diferentes secciones anatómicas del intestino del ratón y su simbiosis con un microbioma vivo complejo in vitro.
Los investigadores recapitularon los efectos destructivos de S. typhimurium en la superficie epitelial intestinal en un Colon Chip de ratón diseñado, y en un análisis comparativo de microbiomas humanos y de ratón pudieron confirmar que la bacteria comensal Enterococcus faecium contribuye a la tolerancia del huésped a la infección por S. typhimurium. El estudio se publica en Fronteras en microbiología celular e infecciosa .
El proyecto se inició en el marco de un proyecto de "Tecnologías para la resiliencia del anfitrión" (THoR) respaldado por DARPA en el Instituto Wyss. cuyo objetivo era descubrir contribuciones clave a la tolerancia a la infección mediante el estudio de las diferencias observadas en ciertas especies animales y humanos. Usando un chip de colon humano, El grupo de Ingber había demostrado en un estudio anterior cómo los metabolitos producidos por microbios derivados de heces de ratones y humanos tienen un potencial diferente para afectar la susceptibilidad a la infección con un patógeno de E. coli enterohemorrágico.
La investigación biomédica depende en gran medida de modelos animales como ratones, que sin duda tienen tremendos beneficios, pero no brindan la oportunidad de estudiar procesos normales y patológicos dentro de un órgano en particular, como el intestino, primer plano y en tiempo real. Este importante estudio de prueba de concepto con el grupo de Dennis Kasper destaca que nuestra plataforma Intestine Chip de ratón diseñada ofrece exactamente esta capacidad y brinda la posibilidad de estudiar las interacciones huésped-microbioma con microbiomas de diferentes especies en condiciones altamente controlables in vitro. . "
Donald Ingber, MARYLAND, Doctor, Director fundador, Instituto Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica en Harvard
"Dado el profundo nivel de caracterización de la inmunología del ratón, esta capacidad podría ayudar en gran medida a avanzar en el trabajo de los investigadores que actualmente utilizan estos animales para investigar el microbioma y las respuestas del huésped. Les permite comparar los resultados que obtienen directamente con chips intestinales humanos en el futuro, de modo que el enfoque pueda centrarse en identificar las características de la respuesta del huésped que son más relevantes para los humanos ". Ingber también es profesor de Biología Vascular Judah Folkman en HMS y Hospital de Niños de Boston, y profesor de bioingeniería en la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard.
En su nuevo estudio, el equipo se centró en el tracto intestinal del ratón. "Tradicionalmente ha sido extremadamente difícil modelar las interacciones huésped-microbioma fuera de cualquier organismo, ya que muchas bacterias son estrictamente anaeróbicas y mueren en condiciones normales de oxígeno atmosférico. La tecnología Organ Chip puede recrear estas condiciones, y es mucho más fácil obtener células intestinales e inmunes primarias de ratones que tener que depender de biopsias humanas, "dijo la primera autora Francesca Gazzaniga, Doctor., un becario postdoctoral que trabaja entre los grupos de Ingber y Kasper y encabezó el proyecto.
Gazzaniga y sus colegas aislaron criptas intestinales de diferentes regiones del tracto intestinal del ratón, incluido el duodeno, yeyuno, íleon, y dos puntos, llevaron sus células a través de un paso intermedio "organoide" en cultivo en el que se forman y crecen pequeños fragmentos de tejido, que luego sembraron en uno de los dos canales paralelos perfundidos con microfluidos de los chips de órganos de Wyss para crear chips intestinales específicos de la región.
El segundo canal de perfusión independiente imita la vasculatura sanguínea, y está separada del primero por una membrana porosa que permite el intercambio de nutrientes, metabolitos, y moléculas secretadas que las células epiteliales intestinales utilizan para comunicarse con las células vasculares e inmunes.
Luego, el equipo se centró en S. typhimurium como patógeno. Primero, Introdujeron el patógeno en el lumen epitelial del Colon Chip de ratón diseñado y recapitularon las características clave asociadas con la degradación de la integridad del tejido intestinal conocidas a partir de estudios en ratones. incluyendo la ruptura de adherencias normalmente estrechas entre células epiteliales vecinas, disminución de la producción de moco, un pico en la secreción de una quimiocina inflamatoria clave (el homólogo de ratón de la IL-8 humana), y cambios en la expresión de genes epiteliales. En paralelo, demostraron que el Colon Chip de ratón apoyaba el crecimiento y la viabilidad de consorcios bacterianos complejos normalmente presentes en microbiomas intestinales de ratón y humanos.
Poniendo estas capacidades juntas, Los investigadores compararon los efectos de consorcios microbianos de ratón y humanos específicos que previamente se habían mantenido de forma estable en los intestinos de ratones 'gnotobióticos' que fueron alojados en condiciones libres de gérmenes por el equipo de Kasper. Al recolectar microbiomas complejos de las heces de esos ratones, y luego inocularlos en Colon Chips, los investigadores observaron la variabilidad de chip a chip en la composición del consorcio, lo que les permitió relacionar la composición microbiana con los efectos funcionales sobre el epitelio del hospedador.
"El uso de la secuenciación de 16 nos dio una buena idea de las composiciones microbianas de los dos consorcios, y un gran número de una especie individual, Enterococcus faecium, generado por solo uno de ellos en el Colon Chip, permitió que el tejido intestinal tolerara mejor la infección, ", dijo Gazzaniga." Esto confirmó muy bien los hallazgos pasados y validó nuestro enfoque como una nueva plataforma de descubrimiento que ahora podemos usar para investigar los mecanismos que subyacen a estos efectos, así como la contribución de las contribuciones de las células inmunes vitales a la tolerancia del huésped ". así como procesos infecciosos que involucran a otros patógenos ".
"La tecnología del intestino del ratón en un chip proporciona un enfoque único para comprender la relación entre la microbiota intestinal, inmunidad del hospedador, y un patógeno microbiano. Esta importante interrelación es un desafío para estudiar en el animal vivo porque hay muchos factores incontrolables.
La belleza de este sistema es que esencialmente todos los parámetros que desea estudiar son controlables y pueden monitorearse fácilmente. Este sistema es un paso adelante muy útil, "dijo Kasper, quien es profesor de medicina William Ellery Channing y profesor de inmunología en HMS.
Los investigadores creen que su enfoque comparativo in vitro podría descubrir un cruce específico entre patógenos y bacterias comensales con células inmunes y epiteliales intestinales. y que las bacterias identificadas que mejoran la tolerancia podrían usarse en terapias futuras, lo que puede eludir el problema aumentando la resistencia a los antimicrobianos de las cepas bacterianas patógenas.
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