PLOS ONE: Antidépresseurs et cancer gastrique: Une étude cas-témoin Nationwide Population-Based imbriquée

Résumé

Contexte

À notre connaissance, aucune étude épidémiologique n'a rapporté si une association entre l'exposition et le cancer gastrique antidépresseur existe. Ici, nous cherchons à examiner le lien possible entre l'exposition antidépresseur et l'incidence du cancer de l'estomac.

Méthodes

L'utilisation d'une étude cas-témoins imbriqué, nous avons identifié 26289 cas de cancer gastrique et 127984 contrôles de Taiwan Base de données de recherche nationale d'assurance maladie (NHIRD). Les données ont été analysées en utilisant un modèle de régression logistique conditionnelle ajustement pour les variables confondantes possibles.

Résultats

Nous avons trouvé l'utilisation des antidépresseurs n'a pas augmenté le risque de cancer de l'estomac. L'absence d'une association entre la prescription d'antidépresseur et l'incidence du cancer gastrique élevé était évident pour dans les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS), des agents tricycliques (ATC), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (SNRI), des inhibiteurs réversibles de la monoamine oxydase A (RIMA) trazodone, la mirtazapine et le bupropion. Il y avait légèrement diminué les risques de cancer de l'estomac de l'utilisation des ISRS (≧ 28 groupe DDD, OR ajusté = 0,87; IC à 95% = 0,78 à 0,96). analyse sensible a montré ISRS, tricycliques et SNRIs n'a pas augmenté de manière significative les risques de cancer de l'estomac, même dans le groupe avec l'histoire de l'ulcère gastro-duodénal.

Conclusions

Une association entre l'exposition antidépresseur et le cancer gastrique n'a pas été apparente cette analyse

Citation:. Hsieh YH, Chiu WC, Lin CF, Chan HL, Liang HY, Lee Y, et al. (2015) Antidépresseurs et cancer gastrique: étude de cas-témoins emboîtés Nationwide Population-Based. PLoS ONE 10 (11): e0143668. doi: 10.1371 /journal.pone.0143668

Editeur: Kenji Hashimoto, Centre universitaire de Chiba pour Forensic Mental Health, JAPON

Reçu le 27 Août 2015; Accepté 6 Novembre 2015; Publié le 25 Novembre, 2015

Droit d'auteur: © 2015 Hsieh et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, pourvu que l'auteur et la source originelle sont crédités

Disponibilité des données: Toutes les données pertinentes sont dans le papier

financement:.. les auteurs ont pas de soutien ou de financement pour signaler

intérêts concurrents:. les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

introduction

le cancer gastrique est la troisième et la cinquième cause la plus fréquente de mortalité attribuable au cancer chez les hommes et les femmes, respectivement, entraînant 738000 décès par an dans le monde [1]. Il a été identifié que la maladie de l'ulcère peptique est un facteur de risque pour le cancer gastrique incident. Une vaste étude de cohorte en Suède rapporté que les patients présentant un ulcère gastrique ont un risque environ 10 fois plus élevé de cancer de l'estomac dans les 2 premières années après le diagnostic de la maladie de l'ulcère gastro-duodénal par rapport à ceux sans ulcère gastro-duodénal [2]. Une étude de cohorte distincte à Taiwan a rapporté que le risque relatif de cancer de l'estomac était de 1,49 à 1,82 chez les personnes présentant un ulcère gastrique par rapport à ceux qui ne [3].

En plus des études faisant état de la relation entre la maladie de l'ulcère gastrique et gastrique cancer, d'autres études ont rapporté une association possible entre la prescription d'antidépresseur et l'incidence du cancer de l'estomac. Des données précliniques indiquent que l'exposition aux antidépresseurs [par exemple agents tricycliques (ATC), les inhibiteurs de recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (SNRI)] est associée à des effets gastro-protection [4-8]. Plus précisément, l'augmentation des systèmes antioxydants innées, ainsi que la réduction de la sécrétion gastrique a été proposé en tant que mécanismes de médiation de l'effet gastroprotective des antidépresseurs [8].

Des résultats très différents ont été publiés par Takeuchi et al, qui a rapporté que paroxétine aggravée indométacine induite par les dommages antrale chez le rat, avec une hypothèse que l'effet a été médiée par l'activation des récepteurs 5HT3 [9]. Les résultats des rapports originaux et les articles ont constamment identifié une association entre l'exposition aux ISRS et le saignement gastro-intestinal supérieur; un risque qui a été aggravé par l'exposition concomitante à des agents anti-inflammatoires, anti-coagulants et des agents anti-plaquettaires [10]. Dans une étude de cohorte basée sur la population au Danemark, l'utilisation combinée d'un ISRS et non stéroïdiens anti-inflammatoires ou l'aspirine à faible dose a augmenté le risque à 12,2 (IC à 95% = 7,1 à 19,5) et de 5,2 (IC 95% = 3,2 à 8,0 ) [11]. Les résultats d'une méta-analyse récente de soutenir davantage le résultat de ce qui précède indique qu'il ya une augmentation du risque à la fois dans les études cas-témoins (OR = 1,66, IC à 95% = 1,44 à 1,92) et les études de cohorte (OR = 1,68, 95% CI = 1,13 à 2,50), et le risque d'hémorragie digestive haute a été encore augmenté avec l'utilisation des deux médicaments ISRS et AINS (OR = 4,25, IC à 95% = 2,82 à 6,42) [12]. Récemment, une étude cas-croisé à Taiwan a rapporté que l'exposition aux ISRS à court terme (c.-à-7-28 jours) était significativement associée à un saignement gastro-intestinal supérieur [13].

Un dérivé de la collecte des observations ci-dessus est le testable hypothèse que l'exposition antidépresseur peut être associée à des changements malins. Une vaste étude de cohorte prospective au Danemark se délectait pas globalement augmenté le risque de cancer chez les antidépresseurs utilisateurs, sauf pour un éventuel effet des antidépresseurs tricycliques et les antidépresseurs tétracycliques sur le lymphome non-hodgkinien [14]. Une étude cas-témoins basée sur la population a indiqué que l'utilisation des antidépresseurs tricycliques n'a pas augmenté le risque d'accident gastrique cardia adénocarcinome. Une limitation, cependant, de cette analyse était d'une taille relativement petite de l'échantillon [15]. Un lien d'enregistrement de la Finlande en utilisant les bases de données à l'échelle nationale n'a pas identifié une association entre l'exposition et l'incident antidépresseur gastrique cancer [16]. De plus, des données expérimentales ont rapporté que la mirtazapine a empêché l'induction adénocarcinomes par la N-méthyl-N-nitro-N-nitrosoguanidine (MNNG) chez le rat dans une plus large mesure que le cisplatine [17].

La fréquence relativement élevée du cancer gastrique dans certains pays /régions, ainsi que les rapports pré-cliniques et épidémiologiquement associés préliminaires tentent de déterminer si les antidépresseurs ont un risque d'amélioration (ou la descente) effets sur le cancer gastrique a donné l'impulsion pour l'analyse ici. Nous avons cherché à déterminer si une association existait entre l'exposition antidépresseur et le cancer gastrique dans une grande cohorte transnationale des adultes inscrits dans la base de données de recherche nationale d'assurance maladie du Taiwan (NHIRD). Nous avons également pris en considération les multiples facteurs de confusion qui pourraient avoir par inadvertance touchés résultats d'intérêt.

Matériel et méthodes

Population
source

Le programme national d'assurance maladie à Taiwan a été en opération depuis 1995. Elle a porté sur plus de 23 millions d'habitants d'ici à 2010, ce qui représentait environ 99% de la population de Taiwan. Le national imbriquée étude cas-témoins en population NHIRD contient des informations de santé complets tels que les données socio-démographiques des patients, les codes de diagnostic, les procédures médicales et prescriptions est enregistré dans le NHIRD. La population de cette étude a été dérivée de la NHIRD entre le 1er Janvier 1997 et le 31 Décembre 2008. L'ensemble de données d'étude comprend aucune information d'identification du patient rendant ainsi inutile d'obtenir l'approbation d'une commission d'examen des institutions.

les cas de cancer de l'estomac et des contrôles

a Taiwan, les patients ayant un diagnostic de cancer défini s'inscrire au Registre des maladies Catastrophic et demander un certificat de maladie catastrophique.

Nous avons défini des cas de cancer gastrique par CIM- codes 9-CM (151.xx) de NHIRD, et confirmé le diagnostic en lien avec la maladie Catastrophic Registre dataset. Les cas ont été définis comme nouvellement diagnostiqués avec le cancer gastrique entre le 1er Janvier 1999 et le 31 Décembre 2008. Les personnes atteintes de cancer de l'estomac qui avaient des diagnostics de cancer précédents dans l'ensemble de données entre le 1er Janvier 1997 et le 31 Décembre, de 1998 ont exclus. La date de la première demande de cancer de l'estomac a été définie comme la date de l'indice.

Nous avons utilisé une méthode d'échantillonnage de densité d'incidence pour chaque cas de cancer gastrique et choisi au hasard cinq contrôles sans diagnostic de cancer de l'estomac à la date de l'indice des cas de cancer gastrique [18]. L'ensemble de données pour la population témoin de 1 million d'échantillons a été abattu au hasard dans l'ensemble de la population de l'INSA, et les membres qui étaient libres d'un diagnostic de cancer ont été sélectionnés pour la population témoin. Les témoins ont été appariés individuellement avec des cas de cancer gastrique par année de naissance et le sexe (figure 1).
L'exposition

Antidépresseurs

Antidépresseurs (N06A) ont été identifiés sur la base du système de classification anatomique thérapeutique chimique. Les données d'exposition à l'antidépresseur et de l'information de médicament apparenté (à savoir, la dose cumulée) ont été extraites de la NHIRD. Dans notre étude, les antidépresseurs ont été classés dans les ISRS (par exemple, la fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, citalopram, escitalopram, et sertraline), SNRIs (par exemple duloxétine et venlafaxine), Nassa (par exemple mirtazapine), tricycliques (par exemple amitriptyline, clomipramine, imipramine, dothiepin, doxépine, maprotilinem et mélitracène), SARI (par exemple trazodone), RIMA (par exemple, moclobémide), et NDRI (par exemple bupropion).

afin d'éviter les biais protopathique, toutes les expositions de drogue dans la durée d'un an immédiatement avant la date de l'indice ont été exclus [19]. l'exposition de chaque patient à un antidépresseur a été déterminée en utilisant la dose cumulative des antidépresseurs, qui est quantifié par une dose journalière déterminée [DDD] [20]. Les doses cumulatives ont été conçues pour quatre niveaux de dose d'exposition graduées: (1) ≧ 28 DDD, (2) ≧ 84 DDD, (3) ≧ 168 DDD, (4) ≧ 336 DDD

Données démographiques et potentiels. facteurs de confusion

Nous avons extrait les variables socio-démographiques des patients dont l'âge, le sexe, la tranche de revenu et de l'urbanisation de la NHIRD. maladies comorbides mentales et physiques, les procédures et l'utilisation d'autres médicaments ont été considérés comme des facteurs de confusion et évalués à l'aide ambulatoires et d'hospitalisation des sinistres records avant la date de l'index. Nous avons énuméré les troubles et les troubles de l'anxiété dépressive que les troubles mentaux concomitants, et ajusté pour diabète de type 2 (DT2), l'hypertension, l'hypercholestérolémie, l'insuffisance cardiaque, maladie coronarienne (CHD), ulcère, asthme, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), maladie rénale chronique (CKD), la cirrhose du foie, et d'accident vasculaire cérébral (AVC). L'administration de médicaments potentiellement confondants, y compris les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), triple thérapie pour éradication de H. pylori (combinaison des IPP, amoxicilline et clarithromycine), les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'aspirine et des statines qui prescrit avant la date d'index a également été confirmée. En outre, il y avait une association positive entre la consommation d'alcool et le risque de cancer gastrique [21], mais le statut consommation d'alcool n'a pas été documentée dans le NHIRD; à la place, les troubles liés à l'alcool ont été examinés.

L'analyse statistique

Statistiques descriptives des cas et des témoins de cancer gastrique ont été rapportés en fonction de leurs caractéristiques démographiques, les troubles concomitants, usage médical et l'alcool.

pour savoir s'il existe une association entre les antidépresseurs usage et le risque de cancer de l'estomac, nous avons utilisé la procédure PHREG de SAS (version 9.2) pour réaliser des modèles de régression logistique conditionnelle. Les différentes classes d'antidépresseurs utilisation et quatre niveaux de dose cumulative ont été évalués séparément. rapports de cotes corrigés sont évalués avec un ajustement pour les données démographiques et les facteurs de confusion.

Une valeur p inférieure à 0,05 ou un intervalle de confiance de 95% (IC) a été utilisé pour indiquer la signification statistique. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel SAS version 9.2 (SAS Institute, Cary, NC):

Résultats

Les cas et les témoins ont été appariés sur la base du sexe et de l'âge. un total de 26289 cas avec un diagnostic de cancer et 127984 contrôles gastriques ont été identifiés entre le 1er Janvier 1997 et le 31 Décembre, 2008. Les données démographiques descriptives, par exemple, l'âge, le sexe, le revenu et l'urbanisation, sont présentés dans le tableau 1. L'âge moyen à la première fois le diagnostic de cancer de l'estomac était âgé de 58,2 ± 13,6 années; les hommes avaient un risque plus élevé de cancer de l'estomac (mâle: 57,13%; femmes: 42,87% dans les cas groupe).

Nous fournissons des informations descriptives en ce qui concerne les troubles mentaux et physiques concomitantes, et l'utilisation des médicaments (sauf les antidépresseurs) en tableau 2. les taux de diabète de type 2, l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, l'ulcère gastro-duodénal, l'asthme, la BPCO, les maladies liées à l'alcool, maladie rénale chronique, la cirrhose du foie incidence étaient toutes significativement plus élevé dans le groupe de patients cancéreux par rapport au groupe témoin. En outre, les personnes atteintes d'un cancer gastrique ont également été significativement plus susceptibles d'avoir reçu plus d'IPP, la triple thérapie (combinaison de clarithromycine, amoxicilline et PPIs) et AINS.

Les principaux résultats sont indiqués dans le tableau 3, avec le résultats après ajustement à l'urbanisation, le revenu, l'hypertension, le diabète, l'hypercholestérolémie, une maladie rénale chronique, l'ulcère gastro-duodénal et de trouble dépressif. nombres petits cas avaient déjà été prescrits mirtazapine et le bupropion au moins un an avant la date de l'index (< 0,1%). Il n'y avait pas de différence significative entre les cas de cancer et de contrôle indépendamment de la dose cumulative pour tous les traitements SNRIs, RIMA, mirtazapine et bupropion. Il y avait légèrement diminué les risques de cancer de l'estomac des ISRS utilisent (≧ 28 DDD, OR ajusté = 0,87; IC à 95% = 0,78 à 0,96; ≧ 84 DDD, OR ajusté = 0,86; IC à 95% = de 0,75 à 0,97), l'utilisation du TCAS (≧ 28 DDD, OR ajusté = 0,89; IC à 95% = 0,82-0,96) et l'utilisation de trazodone (≧ 168 DDD, OR ajusté = 0,64; IC à 95% = 0,45 à 0,90)

Pour explorer davantage les relations entre les deux. antidépresseurs utilisation, l'ulcère gastro-duodénal et le cancer gastrique, on a effectué une analyse sensible des antidépresseurs sur le risque de cancer de l'estomac chez les patients avec ou sans ulcère gastro-duodénal (tableau 4). Trois classes d'antidépresseurs (ISRS, IRSN et ISRS) ont été sélectionnés en raison des antidépresseurs récents utilisant les tendances. Nous ne avons trouvé aucune association /interaction entre prescription d'antidépresseurs, ulcère gastro-duodénal et le cancer gastrique. Seule l'utilisation SNRIs a été légèrement associée à un risque accru de cancer de l'estomac chez les patients ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal (≧ 28 DDD, OR ajusté = 1,26; IC à 95% = 0,73 à 2,16; ≧ 84 DDD, OR ajusté = 1,36; IC à 95% = 0,73 à 2,53; ≧ 168 DDD, OR ajusté = 1,34; IC à 95% = 0,62 à 2,93; ≧ 336 DDD, OR ajusté = 2,00; IC à 95% = 0,77 à 5,20); l'association de ce qui précède est restée insignifiante dans les quatre niveaux de dose cumulative.

Discussion

À notre connaissance, cette étude est la première à évaluer si une association existe entre la prescription d'antidépresseur et le cancer gastrique dans une grande croix base de données -nationale ajustement pour de multiples facteurs de confusion. Notre principale conclusion est que nous avons été incapables d'identifier une association entre les prescriptions d'antidépresseurs et plus (ou moins) le risque de cancer gastrique. L'absence d'une association entre l'exposition antidépresseur et le risque de cancer de l'estomac est resté après ajustement pour différents dosage cumulatif antidépresseur.

Le manque général d'une association entre l'exposition antidépresseur et le cancer gastrique est directionnellement conforme aux conclusions de deux rapports précédents [15 , 16]. Par exemple, Vaughan et al
. a rapporté que TCAs prescription n'a pas augmenté gastrique risque d'adénocarcinome du cardia dans une étude cas-témoins basée sur la population avec 260 cas (OR ajusté = 0,3; IC à 95% = 0,1-1,2) [15]. Une limitation, cependant, du rapport de ce qui précède est que seulement 3 sujets au sein du groupe de cancer n'a jamais été prescrit un TCA, soulevant la forte possibilité d'une étude underpowered. Notre plus grande étude (à savoir 882 personnes TCAS utilisé dans 49342 patients atteints de cancer) a rapporté des résultats similaires.

En Finlande, Haukka et al
. a mené une étude de couplage d'enregistrements impliquant 594 cas de cancer gastrique [16]. Le RR de cancer gastrique dans la catégorie la plus élevée de l'exposition aux ISRS (plus de 1.460 jours) était de 1,16 (IC à 95% = 0,49 à 2,76). Cependant, par rapport à leur étude, notre grande taille des individus atteints de cancer gastrique (26289 cas) de l'échantillon nous a permis à d'autres individus du sous-groupe prescrits non-ISRS dans: SNRIs, tricycliques, RIMA, SARI, Nassa et NDRI. Malgré les différences entre les groupes raciaux, ethniques et culturelles, les résultats de notre étude, qui était en grande partie une population chinoise Han, avec des résultats avec sont cohérentes échantillons européens.

Nous avons observé que, en plus d'avoir un non-élévation du le risque de cancer, il y a eu une légère diminution du risque global de cancer associé à l'ISRS prescription (≧ 28 groupe DDD et ≧ 84 groupe DDD), TCAs prescription (≧ 28 groupe DDD) et trazodone prescription (≧ 168 groupe DDD). Les résultats ci-dessus devraient, toutefois, être interprétés avec prudence, car la taille des échantillons étaient relativement faibles (à savoir, trazodone). De plus, on n'a pas trouvé une «courbe dose-réponse" dans la mesure où une plus grande exposition, que approximé par une plus grande dosage cumulatif antidépresseur, n'a pas été associée à une diminution du risque. Les études pré-cliniques disponibles fournissent des preuves directionnellement compatibles avec l'hypothèse que les ISRS, IRSN et tricycliques peuvent avoir des effets gastro-protection [4-8]. Les effets gastro-protection qui précèdent, cependant, doivent être prises dans un contexte clinique comme preuve réplicative indique également que l'exposition ISRS est associée à une augmentation des saignements gastro-intestinal supérieur [10, 12]. En outre, l'association entre les ISRS prescription et hémorragie digestive haute, qui affecte différemment les populations âgées recevant des médicaments concomitants connus pour affecter chemostatis a été absorbé après relativement courte exposition à long terme aux antidépresseurs (par exemple, 7 jours) [13].

notre analyse actuelle, nous en sous-groupes de l'échantillon selon l'histoire de l'ulcère gastro-duodénal. Nous avons été incapables de trouver une association entre les ISRS, tricycliques, SNRIs, et une histoire de la maladie peptique-ulcère et cancer de l'estomac.

Limites et points forts

Il existe plusieurs limites méthodologiques qui affectent des inférences et interprétations qui peuvent être tirées de nos données. Par exemple, plusieurs facteurs de confusion tels que le style de vie, le régime alimentaire, l'occupation et le tabagisme ne sont pas acquis dans notre base de données. Deuxièmement, à l'aide de dossiers de la pharmacie représentant des données de distribution pourraient surestimer les antidépresseurs doses cumulatives parce observance du traitement n'a pu être déterminée. Troisièmement, nous avons analysé séparément les risques de cancer gastrique de classes d'antidépresseurs distincts, et le pourcentage relativement faible de SNRIs, Nassa et NDRI utilisation peut affaiblir le pouvoir des statistiques dans ces trois classes.

Les points forts de nos données sont que notre les résultats sont extraits d'un imbriqué conception basée sur la population cas-témoins et les données socio-démographiques, les codes de diagnostic, les procédures médicales et les données de prescription médicale ont été extraits de NHIRD. La possibilité d'un rappel et biais de sélection a été réduite par cette méthode. Malgré la grande taille de l'échantillon ainsi que l'exigence selon laquelle le diagnostic médical établi par un médecin, l'utilisation des atténue la CIM-9-CM rappeler les préjugés. Une autre force de notre étude était que nous étions en mesure d'examiner la relation temporelle entre l'exposition antidépresseur et le cancer gastrique, fournissant une suggestion, mais certainement pas la confirmation, de la causalité si elle existait.

Conclusion

En résumé, notre étude démontre qu'il n'y avait pas d'association entre le risque de cancer de l'estomac et la prescription de médicaments antidépresseurs. Nos résultats sont très cliniquement pertinente dans la mesure où dans certaines régions du monde, la prescription d'antidépresseur est en augmentation avec plus d'adultes recevant des antidépresseurs pour des périodes plus longues. Nous croyons que l'absence d'une association entre prescription d'antidépresseurs et le cancer gastrique fournit la confiance que la pathologie gastrique très grave ne serait pas attendu à l'exposition antidépresseur à plus long terme.

• PLOS ONE: Screening Endoscopic massive pour oesophagiens et gastriques Cancers dans une zone à risque élevé de China
• PLOS ONE: détection et caractérisation des cellules cancéreuses métastatiques dans le mésogastre de cancer gastrique Patients