PLOS ONE: Los antidepresivos y cáncer gástrico: un anidado de casos y controles Study

basada en la población a nivel nacional

Extracto

Antecedentes

Hasta donde sabemos, ningún estudio epidemiológico ha informado de si una asociación entre el antidepresivo existe exposición y el cáncer gástrico. En este documento, se puede investigar la posible asociación entre la exposición a antidepresivos y la incidencia de cáncer gástrico.

Métodos

El uso de un diseño de casos y controles anidados, se identificaron 26289 casos con cáncer gástrico y 127984 controles de Taiwán de Base de Datos de Investigación nacional del Seguro de Salud (NHIRD). Los datos se analizaron mediante un modelo de regresión logística condicional de ajustar por posibles variables de confusión.

Resultados

Nos encontramos el uso de antidepresivos no aumentó el riesgo de cáncer gástrico. La falta de una asociación entre la prescripción de antidepresivos y elevada incidencia de cáncer gástrico era evidente para a través de los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (ATC), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa A (RIMA) , trazodona, mirtazapina y bupropión. Había disminuido ligeramente el riesgo de cáncer gástrico de uso ISRS (≧ 28 grupo DDD, OR ajustada = 0,87; IC del 95% = 0,78 hasta 0,96). El análisis mostró sensible a los ISRS, ATC, y IRSN no aumentó significativamente el riesgo de cáncer gástrico, incluso en el grupo con historia de úlcera péptica.

Conclusiones

Una asociación entre la exposición a antidepresivos y cáncer gástrico no fue aparente en este análisis

Visto:. Hsieh YH, Chiu WC, Lin CF, Chan NS, Liang HY, Lee Y, et al. (2015) Los antidepresivos y cáncer gástrico: Un anidados estudio de casos y controles de base poblacional a nivel nacional. PLoS ONE 10 (11): e0143668. doi: 10.1371 /journal.pone.0143668

Editor: Kenji Hashimoto, Centro de la Universidad de Chiba para la Salud Mental Forense, JAPÓN

Recibido: 27 Agosto, 2015; Aceptado: 6 de Noviembre de 2015; Publicado: 25 Noviembre 2015

Derechos de Autor © 2015 Hsieh et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel

financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar

Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

el cáncer gástrico es la tercera y la quinta causa más común de mortalidad atribuible al cáncer en hombres y mujeres, respectivamente, lo que resulta en 738000 muertes al año en todo el mundo [1]. Se ha identificado que la úlcera péptica es un factor de riesgo para el cáncer gástrico incidente. Un gran estudio de cohorte en Suecia informaron que los pacientes con úlcera gástrica tienen un aproximado de 10 veces mayor riesgo de cáncer gástrico en los primeros 2 años después del diagnóstico de la enfermedad de úlcera péptica en comparación con aquellos sin la enfermedad de úlcera péptica [2]. Un estudio de cohorte separada de Taiwan informó que el riesgo relativo de cáncer gástrico fue 1,49 a 1,82 en individuos con úlcera gástrica en comparación con los que no tienen [3].

Además de los estudios que informan la relación entre la enfermedad de úlcera gástrica y gástrica cáncer, otros estudios han informado sobre una posible asociación entre la prescripción de antidepresivos y la incidencia de cáncer gástrico. La evidencia preclínica indica que la exposición a los antidepresivos [por ejemplo, agentes tricíclicos (ATC), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)] se asocia con efectos gastro-protectora [4-8]. En concreto, el aumento de los sistemas antioxidantes innatas, así como la reducción en la secreción gástrica se ha propuesto como mecanismos que median el efecto gastroprotector de antidepresivos [8].

muy diferentes resultados fueron publicados por Takeuchi et al, que informó de que paroxetina agravado inducida por indometacina daños antral en ratas, con una hipótesis de que el efecto es mediado a través de la activación de los receptores de 5HT3 [9]. Los resultados de los informes originales y artículos de revisión han identificado consistentemente una asociación entre la exposición a los ISRS y hemorragia digestiva alta; el riesgo de que se ve exacerbado por la exposición concomitante a los agentes anti-inflamatorios, anti-coagulantes y agentes antiplaquetarios [10]. En un estudio de cohorte de base poblacional en Dinamarca, el uso combinado de un ISRS como no esteroideos fármacos antiinflamatorios o aspirina en dosis baja aumentó el riesgo de 12,2 (IC del 95% = 7,1-19,5) y 5,2 (IC 95% = 3,2-8,0 ) [11]. Los resultados de un reciente meta-análisis apoyan aún más el resultado anterior indica que hay un aumento en el riesgo tanto en los estudios de casos y controles (OR = 1,66, IC del 95% = 1,44-1,92) y los estudios de cohortes (OR = 1,68, 95% CI = 1,13-2,50), y el riesgo de sangrado gastrointestinal superior se incrementó aún más con el uso de ambos medicamentos ISRS y AINE (OR = 4,25 IC 95% = 2,82-6,42) [12]. Recientemente, un estudio de casos cruzados en Taiwan informó que la exposición a los ISRS a corto plazo (es decir, 7-28 días) se asoció significativamente con la hemorragia digestiva alta [13].

Un derivado de la colección anterior de observaciones es la comprobables hipótesis de que la exposición antidepresivo puede estar asociado con cambios malignos. Un gran estudio de cohorte prospectivo en Dinamarca deleitaba ninguna global aumentó el riesgo de cáncer entre los usuarios de antidepresivos, a excepción de un posible efecto de los antidepresivos tricíclicos y los antidepresivos tricíclicos sobre el linfoma no Hodgkin [14]. Un estudio de casos y controles de base poblacional informó que el uso de los antidepresivos tricíclicos no aumentó el riesgo de incidente adenocarcinoma de cardias gástrico. Una limitación, sin embargo, de este análisis fue un relativamente pequeño tamaño de la muestra [15]. Un registro de vinculación de Finlandia utilización de bases de datos a nivel nacional no se identificó ninguna asociación entre la exposición antidepresivo y carcinoma gástrico incidente [16]. Además, los datos experimentales reportados que la mirtazapina impedido inducción adenocarcinoma por N-metil-N-nitro-N-nitrosoguanidina (MNNG) en ratas en un grado mayor que el cisplatino [17].

La relativamente alta prevalencia de cáncer gástrico en algunos países /regiones, así como los informes de pre-clínicos y epidemiológicos asociados preliminares que intentan determinar si los antidepresivos tienen riesgo de mejora (o bajar) los efectos sobre el cáncer gástrico proporcionó el impulso para el análisis en el presente documento. Nuestro objetivo era determinar si existía alguna asociación entre la exposición a antidepresivos y cáncer gástrico en una gran cohorte cruzada nacional de adultos registrados en la Base de datos de Investigación Nacional de Seguro de Salud de Taiwán (NHIRD). También tomamos en consideración los múltiples factores de confusión que pueden haber afectado de forma inadvertida resultados de interés.

Materiales y Métodos

Población Fuente

El programa de Seguro Nacional de Salud de Taiwán ha estado en funcionamiento desde 1995. cubrió más de 23 millones de habitantes para el año 2010, lo que representó aproximadamente el 99% de la población de Taiwan. El estudio anidado basado en la población a nivel nacional de casos y controles NHIRD contiene información integral de la salud, tales como datos sociodemográficos de los pacientes, los códigos de diagnóstico, procedimientos médicos y las recetas se registra en el NHIRD. La población de este estudio se deriva de la NHIRD el 1 de enero de 1997 y el 31 de diciembre de 2008. El conjunto de datos de estudio incluye ninguna información de identificación del paciente haciendo así que no es necesario para obtener la aprobación de una junta de revisión institucional.

los casos de cáncer gástrico y controles

En Taiwán, los pacientes con diagnóstico de cáncer definitivo se inscriban en el Registro de enfermedades catastróficas y solicitar un certificado de enfermedad catastrófica.

Hemos definido los casos de cáncer gástrico por CIE códigos 9-MC (151.xx) de NHIRD, y confirmó el diagnóstico mediante la vinculación con el Registro de enfermedades Catastróficas conjunto de datos. Los casos se definieron como recién diagnosticados con cáncer gástrico del 1 de enero de 1999 y el 31 de diciembre de 2008. Los individuos con cáncer gástrico que tenían cualquier diagnóstico de cáncer anteriores en el conjunto de datos del 1 de enero de 1997 y el 31 de diciembre de 1998 fueron excluidos. La fecha de la primera reivindicación cáncer gástrico se define como el índice de la fecha.

Se utilizó un método de muestreo de densidad de incidencia para cada caso de cáncer gástrico y seleccionaron al azar cinco controles sin diagnóstico de cáncer gástrico en la fecha índice de casos de cáncer gástrico [18]. El conjunto de datos para el control de la población de 1 millón de muestras fue sacrificado al azar de la población entera del SNS, y los miembros que estaban libres de un diagnóstico de cáncer fueron seleccionados para el control de la población. Los controles fueron agrupados de forma individual con casos de cáncer gástrico por año de nacimiento y sexo (figura 1).
La exposición

Los antidepresivos '

Los antidepresivos (N06A) fueron identificados en base al sistema de clasificación anatómica, terapéutica y química. Los datos de la exposición a los antidepresivos y la información relacionados con las drogas (es decir, la dosis acumulativa) se recuperan de la NHIRD. En nuestro estudio, los antidepresivos se clasificaron en los ISRS (por ejemplo, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, escitalopram y sertralina), IRSN (por ejemplo, duloxetina y venlafaxina), Nassa (por ejemplo, mirtazapina), antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, clomipramina, imipramina, dotiepin, doxepina, maprotilinem, y melitraceno), SARI (por ejemplo, trazodona), RIMA (por ejemplo, moclobemida), y ISRND (por ejemplo, bupropión).

con el fin de evitar el sesgo protopático, todas las exposiciones de drogas en la duración de un año inmediatamente antes de la fecha índice fueron excluidos [19]. la exposición de cada paciente a un antidepresivo se determinó utilizando la dosis acumulativa de antidepresivos, que se cuantifica por una dosis diaria definida [DDD] [20]. Las dosis acumuladas fueron diseñados para cuatro niveles de dosis graduadas de exposición: (1) ≧ 28 DDD, (2) ≧ 84 DDD, (3) ≧ 168 DDD, (4) ≧ 336 DDD

Los datos demográficos y potenciales. factores de confusión

Se extrajeron las variables socio-demográficas de los pacientes, como la edad, género, nivel de ingreso y la urbanización de la NHIRD. enfermedades comórbidas mentales y físicos, procedimientos y otra utilización de los medicamentos fueron considerados como factores de confusión y evaluaron usando ambulatorios y de hospitalización registros de reclamaciones antes de la fecha índice. Hicimos una lista de trastornos y trastornos de ansiedad depresiva como trastornos mentales comórbidos, y ajustado por diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la hipertensión, la hipercolesterolemia, insuficiencia cardíaca, enfermedad cardíaca coronaria (CHD), úlcera péptica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad renal crónica (ERC), cirrosis hepática, y el accidente vascular cerebral (AVC). La administración de fármacos potenciales de confusión, incluyendo inhibidores de la bomba de protones (IBP), la terapia triple para la erradicación de H. pylori (combinación de IBP, amoxicilina y claritromicina), fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), aspirina y estatinas, que prescriben antes de la fecha índice también se confirmó. Además, hubo una asociación positiva entre el consumo excesivo de alcohol y el riesgo de cáncer gástrico [21], pero el estado de consumo de alcohol no se documentó en el NHIRD; En su lugar, se examinaron los trastornos relacionados con el alcohol.

El análisis estadístico

Se informó Estadística descriptiva de casos de cáncer gástrico y controles en términos de sus características demográficas, los trastornos comórbidos, para uso médico y el alcohol.

para averiguar si existe alguna relación entre los antidepresivos uso y el riesgo de cáncer gástrico, se utilizó el procedimiento PHREG de SAS (versión 9.2) para llevar a cabo modelos de regresión logística condicional. Las diferentes clases de antidepresivos uso y cuatro niveles de dosis acumulativas se evaluaron por separado. odds ratios corregidos se evaluaron con el ajuste de los datos demográficos y factores de confusión.

Un valor de p menor de 0,05 o se utilizó un intervalo de confianza del 95% (IC) para indicar la significación estadística. Todos los análisis estadísticos se realizaron con SAS versión 9.2 (SAS Institute, Cary, NC)

Resultados

Los casos y controles fueron agrupados en función de sexo y edad.; Se identificaron un total de 26289 casos con un diagnóstico de cáncer gástrico controles y 127984 del 1 de enero de 1997 y el 31 de diciembre de 2008. Los datos demográficos descriptiva, por ejemplo, edad, sexo, ingresos y la urbanización, se muestran en la Tabla 1. La edad media en el primer tiempo del diagnóstico de cáncer gástrico fue de 58,2 ± 13,6 años de edad; Los hombres tenían un mayor riesgo de cáncer gástrico (masculina: 57,13%; mujeres: 42,87% en el grupo de casos).

Proporcionamos información descriptiva que se refiere a los trastornos mentales y físicos concomitantes, y el uso de medicamentos (excepto los antidepresivos) en Tabla 2. las tasas de incidencia de la diabetes tipo 2, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, úlcera péptica, asma, EPOC, enfermedad relacionada con el alcohol, enfermedad renal crónica, cirrosis del hígado fueron significativamente mayores en el grupo de cáncer que en el grupo control. Además, los individuos con cáncer gástrico también fueron significativamente más propensos a tener más IBP recibidas, la triple terapia (combinación de claritromicina, amoxicilina y IBP) y los AINE.

Los principales resultados se muestran en la Tabla 3, con la Los resultados después de ajustar con la urbanización, el ingreso, la hipertensión, la diabetes, la hipercolesterolemia, la enfermedad renal crónica, úlcera péptica y el trastorno depresivo. el número de casos pequeños nunca se habían prescrito mirtazapina y bupropión al menos un año antes de la fecha índice (< 0,1%). No hubo diferencia significativa entre los casos de cáncer y controles independientemente de la dosis acumulativa a través de tratamientos IRSN, RIMA, mirtazapina y bupropión. Había disminuido ligeramente el riesgo de cáncer gástrico de los ISRS utilizan (≧ 28 DDD, OR ajustada = 0,87; IC del 95% = 0,78-0,96; ≧ 84 DDD, OR ajustada = 0,86; IC del 95% = 0,75 hasta 0,97), el uso de los antidepresivos tricíclicos (≧ 28 DDD, OR ajustada = 0,89; IC del 95% = 0,82-0,96) y el uso de trazodona (≧ 168 DDD, OR ajustada = 0,64; IC del 95% = 0,45 hasta 0,90)

Para explorar más a fondo las relaciones entre. uso antidepresivos, úlcera péptica y cáncer gástrico, se realizó un análisis sensible de los antidepresivos sobre el riesgo de cáncer gástrico en los pacientes con o sin úlcera péptica (Tabla 4). Tres clases de antidepresivos (ISRS, IRSN, y ATC) fueron seleccionados debido a los antidepresivos recientes en las curvas. No hemos encontrado ninguna asociación /interacción entre la prescripción de antidepresivos, enfermedad de úlcera péptica y cáncer gástrico. Sólo el uso IRSN fue ligeramente asocia con un mayor riesgo de cáncer gástrico en pacientes con antecedentes de úlcera péptica (≧ 28 DDD, OR ajustada = 1,26; IC del 95% = 0,73-2,16; ≧ 84 DDD, OR ajustada = 1,36; IC del 95% = 0,73-2,53; ≧ 168 DDD, OR ajustada = 1,34; IC del 95% = 0,62-2,93; ≧ 336 DDD, OR ajustada = 2,00; IC del 95% = 0,77-5,20); la asociación anterior permaneció insignificante en los cuatro niveles de dosis acumulativas.

Discusión

Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio para evaluar si existe una asociación entre la prescripción de antidepresivos y cáncer gástrico en una gran cruz -nacional base de datos de ajustar por múltiples factores de confusión. Nuestro hallazgo principal es que no hemos podido identificar ninguna asociación entre las prescripciones de antidepresivos y el aumento (o disminución) el riesgo de cáncer gástrico. La falta de una asociación entre la exposición a antidepresivos y el riesgo de cáncer gástrico se mantuvo después de ajustar por una dosificación diferente acumulada antidepresivo.

La falta general de una asociación entre la exposición antidepresivo y el cáncer gástrico es direccionalmente consistentes con los hallazgos de dos informes anteriores [15 , dieciséis]. Por ejemplo, Vaughan et al
. informó de que la prescripción ATC no aumentó el riesgo gástrico adenocarcinoma de cardias en un estudio de casos y controles de base poblacional con 260 casos (OR ajustada = 0,3; IC del 95% = 0,1-1,2) [15]. Una limitación, sin embargo, del informe anterior es que sólo 3 sujetos dentro del grupo de cáncer se prescriben jamás un TCA, elevando la fuerte posibilidad de un estudio carente. Nuestro estudio más amplio (es decir, 882 personas ATC utilizado en 49342 pacientes con cáncer) informó de hallazgos similares.

En Finlandia, Haukka et al
. llevado a cabo un estudio que implica la vinculación de registros 594 casos de cáncer gástrico [16]. El riesgo relativo de cáncer gástrico en la categoría más alta exposición a los ISRS (más de 1.460 días) fue de 1,16 (IC del 95% = 0,49-2,76). Sin embargo, en comparación con su estudio, nuestra gran tamaño de la muestra de individuos con cáncer gástrico (26289 casos) nos permitió más individuos de los subgrupos no prescritos SSRI en: IRSN, antidepresivos tricíclicos, RIMA, SARI, Nassa, y ISRND. A pesar de las diferencias entre los grupos raciales, étnicos y culturales, los resultados de nuestro estudio, que fue en gran medida una población china Han, son coherentes con los resultados con muestras europeas.

Hemos observado que además de tener un no-elevación de el riesgo de cáncer, hubo una ligera disminución en el riesgo total de cáncer asociado con la prescripción de ISRS (≧ 28 grupo DDD y 84 ≧ grupo DDD), antidepresivos tricíclicos prescripción (≧ 28 grupo DDD) y la prescripción trazodona (≧ 168 grupo DDD). Los resultados antes mencionados, sin embargo, ser interpretados con cautela ya que los tamaños de las muestras fueron relativamente pequeños (es decir, trazodona). Por otra parte, no hemos encontrado una "curva de dosis-respuesta" en la medida en una mayor exposición, como aproximada por una mayor dosis acumulada antidepresivo, no se asoció con un menor riesgo. Los estudios preclínicos disponibles proporcionan pruebas direccionalmente consistentes con la hipótesis de que los ISRS, IRSN, y ATC pueden tener efectos gastro-protectora [4-8]. Los efectos gastrointestinales de protección anteriores, sin embargo, se deben tomar en un contexto clínico como prueba replicativa también indica que la exposición ISRS se asocia con un aumento de la hemorragia digestiva alta [10, 12]. Por otra parte, la asociación entre los ISRS prescripción y hemorragia gastrointestinal superior, lo que afecta de manera diferente las poblaciones mayores que reciben medicación concomitante que se sabe afectan chemostatis fue absorbido después de la exposición relativamente a corto plazo a los antidepresivos (es decir, 7 días) [13].

nuestro análisis actual nos dividió en subgrupos más la muestra de acuerdo a la historia de úlcera péptica. No hemos podido encontrar ninguna asociación entre los ISRS, antidepresivos tricíclicos, IRSN, y una historia de la enfermedad de úlcera péptica y cáncer gástrico.

limitaciones y fortalezas

Existen varias limitaciones metodológicas que afectan inferencias y interpretaciones que pueden extraerse de los datos. Por ejemplo, varios factores de confusión tales como el estilo de vida, la dieta, la ocupación y el tabaquismo no fueron adquiridos en nuestra base de datos. En segundo lugar, utilizando los registros de farmacia que representan datos de dispensación pueden sobrestimar los antidepresivos dosis acumulativas debido a la adhesión de drogas no se pudo determinar. En tercer lugar, se analizaron por separado los riesgos de cáncer gástrico de las clases de antidepresivos diferentes, y el porcentaje relativamente pequeño de los IRSN, Nassa y ISRND uso puede debilitar el poder de las estadísticas en estas tres clases.

Los puntos fuertes de nuestros datos son que nuestra Los resultados se extraen de un diseño basado en la población de casos y controles anidados y datos sociodemográficos, los códigos de diagnóstico, procedimientos médicos y los datos de prescripción médica se extrajeron de NHIRD. La posibilidad de recuerdo y sesgo de selección se redujo a través de este método. No obstante el tamaño de la muestra junto con el requisito de que el diagnóstico médico establecido por un médico, el uso de los mitiga ICD-9-CM recordar sesgos. Otro punto fuerte de nuestro estudio es que hemos sido capaces de observar la relación temporal entre la exposición antidepresivos y cáncer gástrico, proporcionar una sugerencia, pero ciertamente no es la confirmación, de la causalidad si existiera.

Conclusión

En resumen, nuestro estudio demuestra que no hubo asociación entre el riesgo de cáncer gástrico y la prescripción de fármacos antidepresivos. Nuestros resultados son clínicamente muy relevante en la medida en que en algunas regiones del mundo, la prescripción de antidepresivos está aumentando con más adultos que recibían antidepresivos durante períodos más largos de tiempo. Creemos que la ausencia de una asociación entre la prescripción de antidepresivos y cáncer gástrico proporciona la confianza de que la patología gástrica muy grave no se espera que con la exposición antidepresivo a más largo plazo.

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