Extracto
Aplicaciones
este estudio examinó el estado de la lesión hepática inducida por la radiación en adyuvante o paliativo radioterapia del cáncer gástrico (RT), los factores de riesgo identificados de la lesión hepática inducida por la radiación en el cáncer gástrico RT, analizaron los efectos dosis-volumen de la lesión hepática, y desarrollaron una hígado referencia limitación de dosis para el cáncer gástrico RT.
Métodos y materiales
Los datos de 56 pacientes con cáncer gástrico post-operatorias y 6 pacientes con cáncer gástrico locorregional recurrente tratados con radioterapia conformada tridimensional (3D -CRT) o la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) a partir de 09 2007 hasta septiembre 2009 se analizaron. Cuarenta pacientes (65%) se les administró quimioterapia concurrente. la quimioterapia antes y después de la radiación se les dio a 61 pacientes y 43 pacientes, respectivamente. La dosis de radiación fue 45 a 50,4 Gy en fracciones 25-28. Los parámetros clínicos, incluyendo el género, la edad, el estado del virus B hepática, quimioterapia concurrente, y el número total de ciclos de quimioterapia, se incluyeron en el análisis. Análisis con una variable con una prueba no paramétrica rango (prueba de Mann-Whitney) y la prueba de regresión logística y un análisis multivariante mediante una prueba de regresión logística se completaron. También se analizó la correlación entre la temperatura ambiente y los cambios en los parámetros químicos séricos [incluyendo la bilirrubina total (TB), la bilirrubina directa (D-TB), la fosfatasa alcalina (ALP), la alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y suero albúmina (ALB)] después de la RT.
resultados
El grado de Child-Pugh progresó de grado a en el grado B después de la radioterapia en 10 pacientes. Se observó un total de 16 casos de enfermedad hepática inducida por la radiación clásica (RILD), y 2 pacientes tenían tanto la progresión de Child-Pugh grado y RILD clásico. No hay casos de lesión hepática radiación no clásica se produjeron en la población de estudio. Entre los parámetros clínicos probados, el número total de ciclos de quimioterapia correlaciona con la lesión de la función hepática. V35 y los niveles de fosfatasa alcalina fueron factores predictivos significativos de lesión hepática radiación.
En 3D-CRT para los pacientes con cáncer gástrico, se puede producir daño hepático inducido por la radiación y afectar el plan de tratamiento general. El número total de ciclos de quimioterapia, se correlacionó con la lesión de la función hepática, y V35 y ALP son factores predictores significativos de la lesión hepática inducida por radiación. Nuestra referencia limitación de dosis para la protección del hígado es factible
Visto:. Li G, Wang J, Hu W, Z Zhang (2015) inducida por la radiación la lesión hepática en tres dimensiones Radioterapia conformacional (3D-CRT) para postoperatoria o locorregional recurrente cáncer gástrico: Factores de riesgo y la dosis de Limitaciones. PLoS ONE 10 (8): e0136288. doi: 10.1371 /journal.pone.0136288
Editor: Eric Y. Chuang, Universidad Nacional de Taiwán, Taiwán
Recibido: 24 Febrero, 2015; Aceptado: August 2, 2015; Publicado: 20 Agosto 2015
Derechos de Autor © 2015 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
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Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer gástrico es uno de los cánceres más comunes en china, y los pacientes con ganglios positivos linfáticos tienen una tasa de supervivencia a 5 años tan bajo como 15-20%. Incluso los pacientes con ganglios negativos tienen una tasa de supervivencia a los 5 años de sólo el 45-55% si el estadio T es avanzado (T3-T4N0) [1]. Tres dimensiones de la terapia de radiación (3D-RT) es un método de tratamiento común para adenocarcinoma gástrico [2]. Sin embargo, el volumen de radiación para el cáncer gástrico es muy grande, incluyendo el volumen blanco clínico (CTV) que es adyacente al hígado y contiene el lecho tumoral, anastomosis, remanente gástrico (pT3-T4), y el drenaje de ganglios linfáticos regionales. Por otra parte, un margen más grande debe ser añadido a la CTV para el movimiento y la inter-fraccional variabilidad respiratoria, lo que aumenta el volumen del tumor de planificación (PTV). Además, el hígado ocupa una gran proporción de la cavidad abdominal superior, y hepáticas ganglios linfáticos hiliares necesita ser contenida en la CTV para la mayoría de los pacientes. El hígado inevitablemente recibe una dosis alta en el post-operatorio de pacientes con cáncer gástrico o de recurrencia locorregional. Por lo tanto, es difícil de administrar una dosis eficaz de prescripción a la diana mientras se mantiene la exposición del tejido normal (por ejemplo, hígado y riñón) a una dosis baja.
Además, los pacientes con etapas avanzadas de cáncer requieren terapia de radiación (RT) y la quimioterapia. La ventaja de los medicamentos de quimioterapia orales, tales como capecitabina y S-1, se ha demostrado en un ensayo clínico aleatorizado [3-5]; sin embargo, el perfil de seguridad de ambos fármacos orales incluye toxicidad hepática. Por lo tanto, la combinación de estos medicamentos de quimioterapia y radioterapia puede inducir lesión hepática grave [6]. la lesión hepática inducida por radiación puede afectar el plan de tratamiento. Por lo tanto, es importante para proteger el hígado de una lesión de radiación durante RT. La tolerancia del tejido normal del hígado reportado en la directriz NCCN es V30 < 60% para la radioterapia del cáncer gástrico; Sin embargo, este valor grande puede resultar en daño hepático. Se necesita urgentemente una referencia de dosis-limitación más detallado para la RT para los pacientes con cáncer gástrico.
Varios modelos han sido utilizados para predecir el riesgo de lesión hepática relacionada con la radiación. La probabilidad de la enfermedad inducida por la radiación del hígado (RILD) utilizando el modelo de Lyman-Kutcher-Burman de probabilidad normal complicación de tejido (PNCT) para el cáncer de hígado primario (PLC) tratados con radioterapia conformada tridimensional (3D-CRT) fue establecido por Dawson et al. y Xu et al. [7,8]. También se proporcionó la relación entre la dosis media y el hígado RILD. Otros modelos, como efecto dosis-volumen [9,10], las redes neuronales artificiales [11] y de tipo paralelo daño de órganos [12,13], también se han utilizado para estimar RILD. Estos estudios previos evaluaron cáncer de hígado, y los resultados no pueden aplicarse a los pacientes con cáncer gástrico. Por desgracia, hay un menor número de informes sobre la relación entre la distribución de la dosis y las complicaciones hepáticas relacionadas con la radiación en pacientes con cáncer gástrico.
Los objetivos del presente estudio fue investigar los factores predictivos de lesión hepática inducida por la radiación en adyuvante y cáncer gástrico RT paliativa, analizar los efectos dosis-volumen de la lesión hepática en el cáncer gástrico RT, y ofrecen una referencia de limitación de dosis para el cáncer gástrico RT.
Métodos y materiales
pacientes y Tratamiento
Todos los datos se obtuvieron de individuos que consienten acuerdo con los protocolos aprobados por la Junta de Revisión Ética en el Centro de cáncer de la Universidad de Fudan de Shanghai. Los consentimientos fueron verbales, y se registró el participante consiente en nuestro registro de seguimiento para confirmar que él /ella quería participar en el estudio. El comité de ética aprobó este procedimiento de consentimiento. Desde septiembre 2007 hasta septiembre 2009, un total de 90 pacientes con cáncer gástrico consecutivos y no seleccionados se sometió a RT adyuvante o paliativo post-operatorio en el Centro de Cáncer de la Universidad de Fudan de Shanghai. Entre ellos, 76 pacientes con cáncer gástrico postoperatorio localmente avanzado y 14 pacientes con recurrencia locorregional y los pacientes con cáncer gástrico no metastásico fueron sometidos a radioterapia. Veintiocho pacientes fueron excluidos del estudio actual, debido a los parámetros dosimétricos incompletas (12 pacientes) o datos de seguimiento insuficientes (16 pacientes). Por lo tanto, los datos de un total de 62 pacientes fueron incluidos en este estudio, incluyendo 56 pacientes postoperatorios que se sometieron a quimioterapia adyuvante y 6 pacientes locorregional recurrente que recibieron quimioterapia paliativa. De este total, 45 pacientes eran hombres y 17 pacientes eran mujeres, con una edad media de 56 años (rango, 32-78 años). Cuarenta pacientes (65%) se les administró quimioterapia simultánea, incluyendo 21 pacientes capecitabina dada y 19 pacientes tratados con 5-FU. Antes y después de la quimioterapia de radiación se administraron a 61 pacientes y 43 pacientes, respectivamente, con 1-10 (5) la mediana de ciclos y un régimen de quimioterapia de ECF o modificado ECF (EOF o EOX).
para los pacientes postoperatorios, el volumen de destino para RT incluido el lecho tumoral, la anastomosis, remanente gástrico (pT3-T4), y el drenaje de los ganglios linfáticos regionales (por ejemplo, los ganglios paraaórticos y los ganglios paracava, tronco celíaco , la arteria esplénica y arteria hepática). El volumen de destino se determina a partir de la exploración preoperatoria CT, clips quirúrgicos, y el examen de bario. Para los pacientes con recurrencia locorregional, el volumen de destino para RT incluyó sólo las lesiones recurrentes y se determina a partir de la TC-contraste mejorado. El tratamiento fue entregado usando tecnología de radioterapia de intensidad modulada (IMRT) 3D-CRT o. movimiento respiratorio se estimó mediante fluoroscopia TC y repetida. El PTV fue una expansión de la CTV debido al movimiento respiratorio y la incertidumbre entre fraccionada. Coordinador de respiración activa tecnología (ABC) se utilizó para reducir el movimiento de órganos en pacientes con un desplazamiento grande (> 1 cm) debido a la respiración. La prescripción de dosis fue 45 a 50,4 Gy en fracciones 25-28. Cálculo de la dosis en tres dimensiones se realizaron con Pinnacle 3 (ADAC, Milpitas, CA, EE.UU.) con una corrección de la falta de homogeneidad densidad del tejido. El objetivo del plan de tratamiento era asegurarse de que la dosis de prescripción cubierto al menos el 95% del PTV y que el 95% de la dosis de prescripción cubierto al menos el 99% de la PTV. Las restricciones de dosis para los órganos en riesgo (OAR) incluyen cada V15 riñón (volumen recibir ≥15 Gy) < 50%, una dosis media de cada riñón < 16 Gy, V30 hígado (volumen recibir ≥30 Gy) < 30 %, una dosis media de hígado (MLD) de menos de 23 Gy y una dosis máxima de cable de la médula < 45 Gy. Si el objetivo del plan de tratamiento no se pudo cumplir debido al tamaño de la geometría, la posición de la PTV o estructuras críticas, un compromiso fue hecho para fines clínicos. La radioterapia se entrega con un acelerador lineal de 6 MV, y la IMRT se entrega con una técnica de paso y disparar.
Evaluación de la función del hígado y el seguimiento
Todos los pacientes debían someterse a un seguimiento de acuerdo con el protocolo, incluyendo reuniones semanales durante la RT y al menos 4 reuniones mensuales de su finalización. Los exámenes de seguimiento, incluyendo la historia y el examen físico, se llevaron a cabo de forma rutinaria, y todos los pacientes fueron evaluados para la función hepática, incluyendo la bilirrubina (total y directa, la tuberculosis, D-TB), alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP) y albúmina de suero (ALB). funciones hepáticas basales y los cambios posteriores a la RT en la función hepática fueron evaluados con el sistema de puntuación de Child-Pugh. Registramos los casos clásicos y no clásicos Rild de acuerdo con la definición de Pan et al. [14]. Hemos definido la lesión hepática como una progresión en la puntuación de Child-Pugh del paciente.
Análisis de los datos.
Los parámetros clínicos, incluyendo el género, la edad, el virus B hepática estado, la quimioterapia concurrente, y el número total de ciclos de quimioterapia, se utilizaron en el análisis, y el histograma de volumen de dosis (DVH) del plan de tratamiento se registró para cada paciente. Las fracciones del hígado que reciban más de 5, 10, 15, 20, 30, 35, 40, y 45 Gy, MLD y dosis máxima para el hígado se calcula para cada paciente de la DVH hígado.
A se completó el análisis univariado mediante una prueba no paramétrica rango (prueba de Mann-Whitney) y la prueba de regresión logística y un análisis multivariante mediante la prueba de regresión logística. Un valor de p de 0,05 fue considerado significativo para las pruebas de rango y análisis logístico. Se analizó la correlación entre la temperatura ambiente y los cambios en los parámetros químicos séricos (incluyendo la tuberculosis, D-TB, ALP, ALT, AST y ALB) después de la RT.
De los 62 pacientes , 58 pacientes eran de Child-Pugh grado A, y 4 pacientes eran de Child-Pugh grado B antes de la RT. Catorce pacientes fueron Child-Pugh grado B, y 45 pacientes eran de Child-Pugh grado A después de la RT. El grado de Child-Pugh progresó de grado A en el grado B después de la RT en 10 pacientes. Se observaron un total de 16 casos de RILD clásico (con elevación de sólo el ALP). Dos pacientes tuvieron tanto la progresión de grado de Child-Pugh y RILD clásico (con elevación de la fosfatasa alcalina solamente). lesión hepática La radiación no clásico no se observó en ninguno de los pacientes.
Los resultados del análisis univariante evaluar la asociación entre los parámetros clínicos y dosis-volumétricos se resumen en la Tabla 1 y la Tabla 2. Entre el estudiado clínica parámetros, el número total de ciclos de quimioterapia, se correlacionó con disfunción hepática. Entre los parámetros volumétricos de la dosis, V30-V40 se asoció con la lesión de la función hepática, y V35 fue el factor más predictivo. los coeficientes de correlación de Spearman entre los parámetros DVH se muestran en la Tabla 3. Se encontraron correlaciones entre los parámetros Cerrar DVH, especialmente en V30-V40, que fue significativa en el análisis univariado. Por lo tanto, elegimos V35 como el factor dosímetro para completar un análisis multivariado.
Se realizó un análisis multivariante (tabla 4) para la lesión de la función hepática utilizando las 3 variables con los valores de p más significativos en el análisis univariado. En el análisis multivariado, V35 fue el único parámetro significativo asociado con la lesión de la función hepática. Los DVHs de los 62 pacientes y significan DVHs de pacientes con o sin lesión hepática se representan en la figura 1 y la figura 2. Las formas de las curvas DVH variaron considerablemente entre los pacientes.
Se analizó la correlación entre la dosis volumétrica parámetros y los parámetros químicos séricos anormales (TB, D-TB, ALP, ALT, AST y ALB) después de la RT. Se encontró que el AST, D-TB y la TB no estaban relacionados con la dosis de entrega. La relación entre los otros tres parámetros y los parámetros DVH se resume en la Tabla 5. El resultado para ALB era similar al análisis basado en el sistema de puntuación de Child-Pugh. V35 y ALP fueron factores predictivos significativos de la lesión hepática inducida por radiación.
Esta es la primera investigación informar de la correlación entre los parámetros clínicos, DVH y el daño de la función hepática en el cáncer gástrico RT. Nuestro estudio demostró que la lesión hepática inducida por la radiación se produjo en 3D-CRT para los pacientes con cáncer gástrico. Entre los parámetros clínicos evaluados, el número total de ciclos de quimioterapia, se correlacionó con la lesión de la función hepática, y V35 y ALP fueron factores importantes para la lesión hepática inducida por radiación.
La mayoría de las limitaciones de tejido hepático normales aplicados con anterioridad en radioterapia la planificación se basa en los estudios de toxicidad en el hígado después de la radioterapia para el cáncer de hígado primario o metastásico. La lesión hepática inducida por la radiación difiere entre el cáncer de hígado y los pacientes con cáncer gástrico. Más pacientes con cáncer gástrico tenían una función normal del hígado antes de la radioterapia, y la distribución de dosis en el hígado variado. Por otra parte, las estrategias y los métodos de tratamiento difieren entre el cáncer de hígado y los pacientes con cáncer gástrico. Este estudio tuvo como objetivo directo se correlaciona con el resultado clínico volumen del hígado irradiado y aumentar los detalles de las directrices de tolerancia hígado. Por lo tanto, este estudio tiene mérito.
Nuestros resultados muestran que la respuesta a la radiación de hígado en el cáncer gástrico RT no era tan fuerte como en el cáncer de hígado RT. Para todo el hígado RT, la dosis de prescripción se limita a la dosis de tolerancia de todo el hígado, que se correspondía con un riesgo del 5% de RILD después de un suministro de la dosis de todo el hígado de 30 a 35 Gy en 2 Gy por fracción [15]. Por RT parcial del hígado, varios estudios se observó un parámetro dosimétrico asociado con un mayor riesgo de toxicidad, incluyendo la dosis media en el hígado y V30 [9,16-19]. En nuestro estudio, varios parámetros DVH, como V30, V35, V40 y, fueron predictores de daño de la función hepática. Sin embargo, estos parámetros DVH correlacionadas entre sí, y era difícil para seleccionar el parámetro más valioso para predecir la incidencia de la lesión de la función hepática. Elegimos V35 porque era el parámetro predictivo más significativo. La dosis media de hígado no se asoció significativamente con deterioro de la función hepática. Este hallazgo puede ser debido a la variada perfil DVH entre los pacientes.
El criterio de evaluación utilizado fue diferente para los pacientes con cáncer de hígado y cáncer gástrico. El cáncer de hígado, la toxicidad hepática más común después de la RT, incluye un síndrome clínico de anictérica hepatomegalia, ascitis y elevación de enzimas hepáticas (ALP más de las transaminasas) ocurren típicamente entre 2 semanas a 3 meses después de la finalización de la RT. La mayoría de investigaciones utiliza los criterios del Programa de Evaluación de la terapia del cáncer y la terminología común para Eventos Adversos (CTCAE) para evaluar la toxicidad hepática después de la RT. La función hepática de la mayoría de los pacientes con cáncer gástrico fue mejor en comparación con los pacientes con cáncer de hígado. La entrega de dosis alta en el hígado en el cáncer gástrico RT fue menor, y ninguno de los pacientes sufrió de toxicidad hepática grave en el estudio actual.
La distribución de la dosis en el hígado durante el cáncer gástrico RT se diferencia del cáncer de hígado RT . Ahorradores de la normal del hígado en pacientes con cáncer de hígado era más difícil. En RT gástrico, la tecnología IMRT se puede utilizar para ahorrar más volumen del hígado, lo que puede ser beneficioso para los pacientes. En la radiación de hígado, el objetivo de la radiación siempre está rodeado de parénquima normal del hígado, lo que inevitablemente aumenta la dosis normal del hígado. Según el informe de Jackson, el hígado estaba compuesta por subunidades funcionales independientes; Por lo tanto, la distribución de la dosis puede influir en la función hepática [13].
La relación entre la planificación del tratamiento y los parámetros de química en suero fue establecido por registro y análisis de dosimétrica y los datos clínicos. Nuestros resultados muestran 2 efectos de la radiación. En primer lugar, ALT y ALP fueron sensibles a un volumen de dosis bajas de radiación si el volumen de 3,5 Gy cubierto casi todo el hígado; Por lo tanto, estos dos parámetros alcanzarán niveles anormales después de la radiación. Este resultado indica que la garantía de una parte del hígado no recibe la radiación durante la terapia puede disminuir la incidencia de la toxicidad en el hígado. Este fenómeno también fue descrito por Liang et al. [17]. También se encontró que los resultados ALB fueron similares a los valores de Child-Pugh. Los resultados variables para ALB y ALP pueden representar diferentes mecanismos o modelos de lesión hepática que corresponden a la lesión hepática aguda y crónica del tejido hepático temprana y la respuesta tardía.
Muchos estudios han utilizado PNCT para estimar el riesgo de complicaciones hepáticas relacionadas con la radiación. Este método supone una relación sigmoidal entre la dosis de radiación uniforme dado a un volumen de un órgano y la posibilidad de una complicación que ocurre [20,21]. PNCT proporciona una medida cuantitativa biofísico de una distribución de dosis; Sin embargo, el poder predictivo de los modelos PNCT todavía no se ha demostrado clínicamente. En comparación con otros estudios de terapia de radiación hígado, hemos utilizado las limitaciones de dosis más estrictos para el hígado; Sin embargo, todavía observamos la lesión hepática inducida por radiación. Este hallazgo puede ser debido a que la mayoría de los pacientes recibieron varios ciclos de quimioterapia y la quimioterapia concurrente, que le den consejo a los pacientes más susceptibles a las lesiones del hígado inducida por RT. Por lo tanto, a pesar de los hígados de pre-tratamiento que funcionen correctamente en pacientes con cáncer gástrico, debemos proteger al hígado del daño hepático inducido por la radiación para evitar el retraso de la quimioterapia. En nuestro estudio, todos los pacientes que desarrollaron disfunción hepática se recuperó después del tratamiento, lo que indica que nuestras limitaciones de dosis para el hígado es seguro y deben ser recomendados para los pacientes con cáncer gástrico.
Consideramos que nuestros resultados lejos de ser concluyentes, y varias cuestiones importantes deben ser abordados. En primer lugar, la determinación de las limitaciones de dosis para la terapia de radiación para los pacientes con cáncer gástrico es limitado debido al diseño del estudio retrospectivo. En segundo lugar, las características de los pacientes no son homogéneas en este estudio. En tercer lugar, desde el punto de vista de modelado, esta es una situación única debido a la amplia gama de formas DVH; Sin embargo, esta variabilidad requiere mayor número de pacientes para ser incluidos en el estudio. Por último, el régimen de quimioterapia y los ciclos fueron diferentes entre los pacientes, y la observación de una relación significativa entre el número de ciclos de quimioterapia y disfunción hepática pueden haber sido influenciados por factores de confusión no basados en la radiación. , Preferiblemente en un diseño prospectivo, se necesitan más ensayos clínicos para determinar el valor de umbral de los parámetros DVH que pueden predecir la función hepática.
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