Eine Labormaus füttert ihre neugeborenen Welpen, die etwa die Größe eines Viertels haben und weniger als eine Unze wiegen. Ein von Johns Hopkins Medicine geleitetes Forschungsteam hat frühere Probleme bei der Arbeit mit Säuglingsmäusen überwunden, um ein Modell zur Untersuchung einer verheerenden Magen-Darm-Erkrankung zu entwickeln, die Frühgeborene mit Anämie befällt. Bildnachweis:Das Jackson Laboratory Jetzt, Forscher von Johns Hopkins Medicine berichten, dass sie dieses Modell – vermutlich das erste seiner Art – mit Säuglingsmäusen entwickelt haben. oder Welpen, die zuerst anämisch gemacht werden und dann Bluttransfusionen von Neugeborenen eines anderen Mausstamms erhalten. Die neue Methode, sagen die Forscher, ahmt nach, was passiert, wenn menschlichen Babys Bluttransfusionen von einem nicht verwandten Spender verabreicht werden.
Eine Beschreibung des Mausmodells, zusammen mit bedeutenden Erkenntnissen und potenziellen Vorteilen aus den ersten Anwendungen, wird in einem neuen Artikel in der Zeitschrift veröffentlicht Naturkommunikation .
Wir brauchten ein funktionierendes Live-Maus-Modell, um zu erfahren, ob eine Bluttransfusion allein zu NEC führt oder nur dann, wenn die Transfusion bei Vorliegen einer Anämie erfolgt."
Akhil Maheshwari, M. D., Professor für Pädiatrie an der Johns Hopkins University School of Medicine, Direktor der Neonatologie am Johns Hopkins Children’s Center, und Senior Autor der Forschungsarbeit
Gesehen bei etwa 10 bis 12 % der Säuglinge, die bei der Geburt weniger als 3,5 Pfund wiegen, NEC ist ein schnell fortschreitender gastrointestinaler Notfall, bei dem Bakterien in die Dickdarmwand eindringen, Entzündungen verursachen, die letztendlich gesundes Gewebe an der Stelle zerstören können. Wenn so viele Zellen nekrotisiert (abgetötet) werden, dass ein Loch in der Darmwand entsteht, Fäkalien können in den Blutkreislauf gelangen und eine lebensbedrohliche Sepsis verursachen.
Seit 2004, Maheshwari sagt, Forschungsstudien haben wiederholt gezeigt, dass Frühgeborene mit schwerer Anämie – solche mit einem Anteil der roten Blutkörperchen am Gesamtblutvolumen zwischen 20 % und 24 % bei der Geburt – innerhalb von 48 Stunden nach Erhalt einer Transfusion roter Blutkörperchen NEC entwickeln können. Im Vergleich, die American Academy of Pediatrics sagt, dass Babys, die termingerecht zur Welt kommen, normalerweise ein Volumen an roten Blutkörperchen zwischen 42% und 65% haben. im Alter von 1 auf 31 % bis 41 % sinken.
Auf der Suche nach einem nützlichen und praktischen Mausmodell, Maheshwari und seine Kollegen mussten ein Größenproblem überwinden.
„Neugeborene Mauswelpen sind ungefähr so groß wie ein Viertel und wiegen weniger als eine Unze. Daher ist es äußerst schwierig, ihnen genug Blut zu entnehmen, damit Labore sie analysieren können. “, sagt Maheshwari.
Um dieses Hindernis zu überwinden, ein privates Unternehmen für medizinische Diagnosegeräte spendete die Verwendung seines fortschrittlichen Blutanalysesystems, das nur eine Probe von 5 Mikrolitern (5 Millionstel Liter) anstelle der 50 Mikroliter benötigt – 60 % der gesamten Blutversorgung eines Mauswelpen –, die die meisten Testlabore benötigen .
Nächste, Die Forscher entwickelten ein Verfahren, um bei den Welpen eine schwere Anämie auszulösen, indem 10 Tage nach der Geburt jeden zweiten Tag etwa die Hälfte ihres Blutvolumens entfernt wurde. Dadurch sank die Anzahl der roten Blutkörperchen auf Werte, die denen von schwer anämischen Neugeborenen nahe kamen.
Sieben Tage nach der Geburt, die Forscher führten Bakterien ein, die aus einem Frühgeborenen mit NEC isoliert und kultiviert worden waren. Schließlich, Erythrozytentransfusionen wurden am 11. Tag nach der Geburt verabreicht.
In den nächsten 48 Stunden die Forscher suchten nach der Entwicklung von NEC-ähnlichen Symptomen in ihrer Versuchsgruppe und drei anderen Gruppen von Mauswelpen:(1) einer Kontrollgruppe ohne jegliche Intervention, (2) eine Gruppe ohne Anämie, die Transfusionen erhielt und (3) eine Gruppe mit Anämie, aber keine Transfusion.
Nur die stark anämischen Welpen, die Bluttransfusionen erhielten, zeigten Darmschäden, die menschlichen NEC mit Nekrose ähnelten. Entzündung und Trennung des Gewebes, das die Dickdarmschleimhaut stützt. Der nächste Schritt bestand darin, zu sehen, ob wir einen Mechanismus dafür finden könnten, warum dies geschah."
Akhil Maheshwari, MD
Untersuchung des Blutes der Welpen mit NEC-ähnlichen Zuständen nach der Transfusion, Die Forscher entdeckten, dass es drei Bestandteile enthielt, die im Blut der anderen Testmäuse nicht zu sehen waren:(1) eine große Anzahl von Makrophagen, die Immunzellen, die Zelltrümmer verschlingen und verdauen, Bakterien und Viren, (2) frei zirkulierendes Hämoglobin, die auf Eisen basierenden Moleküle, die normalerweise Sauerstoff durch den Körper transportieren, wenn sie an rote Blutkörperchen gebunden sind, und (3) erhöhte Spiegel von entzündungsauslösenden Proteinen, was darauf hindeutet, dass die Makrophagen auch ohne eine biologische Bedrohung des Darms aktiviert worden waren.
Die Forscher beobachteten auch, dass der Haptoglobinspiegel, ein Protein, das freies Hämoglobin aus dem Blut entfernt, waren extrem niedrig.
„Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Anämie die Menge an Haptoglobin beim Neugeborenen reduziert, Verhindern, dass das freie Hämoglobin, das über eine Transfusion zugeführt wird, ordnungsgemäß entfernt wird, wie es normalerweise der Fall wäre, “, sagt Maheshwari.
Was anscheinend passiert, er sagt, ist, dass freies Hämoglobin an einen Proteinrezeptor an der Darmwand anlagert, der die gleiche Stelle ist, an der Bakteriengifte binden. Als Ergebnis, das Immunsystem glaubt fälschlicherweise, dass der Darm angegriffen wird und aktiviert die Makrophagen.
Sobald diese Immunzellen ihre Arbeit aufnehmen, Maheshwari erklärt, sie lösen die Freisetzung der entzündlichen Proteine aus, die im Blut des Anämischen zu sehen sind, transfundierte Mäuse. „Dieses Ereignis löst einen doppelten Schlag auf die Darmwand aus, " er sagt. "Zuerst, die Makrophagenproteine entzünden und schwächen das Gewebe, macht sie verletzlich, und dann, Bakterien dringen ein und produzieren Endotoxine, die die einzelnen Zellen abtöten.“
Mit Beweisen für einen wahrscheinlichen Mechanismus zur Erklärung des Zusammenhangs zwischen Anämie und Transfusion bei der Entwicklung von NEC, Als nächstes versuchten die Forscher, dies zu bestätigen, indem sie sahen, ob sie zwei seiner Phasen blockieren konnten. und vielleicht, die Suche nach möglichen Therapien vorantreiben.
In einem Versuch, wir haben unseren anämischen Modellmäusen vor der Transfusion Haptoglobin gegeben und die Makrophagenaktivierung blockiert, sie entwickelten also keine NEC-ähnlichen Symptome."
Akhil Maheshwari, MD
In einem anderen Test, Nanopartikel, die Samuel Wickline, M. D., und seine Kollegen von der University of South Florida entwickelten wurden verwendet, um eine genetische Unterbrechung zu liefern – ein RNA-Molekül, das als kleine interferierende RNA bekannt ist, oder siRNA – die das chemische Signal blockiert, das Makrophagen sagt, dass sie mit der Produktion von Entzündungsproteinen beginnen. Die Nanopartikel wurden mit einem fluoreszierenden Farbstoff markiert, um ihre Bewegung zu verfolgen, und enthielten eine ungiftige Verbindung, die aus Honigbienengift gewonnen wurde.
Maheshwari sagt, dass die Makrophagen im Blut anämischer Mauswelpen die Nanopartikel verschlungen und in Vakuolen eingeschlossen haben. Das Bienengift-Derivat, er erklärt, brachen die Vakuolen auf, damit die siRNA in den Makrophagen freigesetzt werden konnte.
Der genetische Signalblocker hat gut funktioniert, Wickline sagt, Schutz der anämischen Mauswelpen vor Darmentzündungen nach Transfusionen von roten Blutkörperchen.
„Weil wir gezeigt haben, dass die hemmenden Nanopartikel mit siRNAs in der Lage sind, einen Hauptregulator der Entzündung in NEC zu kontrollieren, vielleicht kann diese Technologie eines Tages nicht nur zur Behandlung oder Vorbeugung von NEC eingesetzt werden, aber auch andere Erkrankungen, bei denen Entzündungen eine Schlüsselrolle spielen, wie Arthritis und Arteriosklerose, " er sagt.
Maheshwari hofft, dass das neue Mausmodell und die Ergebnisse der aktuellen Studie verwendet werden können, um Blut-Biomarker zu entwickeln, die anzeigen könnten, welche menschlichen Neugeborenen am stärksten gefährdet sind, an NEC zu erkranken.
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