PLoS ONE: Vorhersage von Magenkrebs Entwicklung von Serum Pepsinogen-Test und Helicobacter pylori Seropositivität in Ost-Asiaten: eine systematische Überprüfung und Meta-Analysis

Abstrakt

Hintergrund

Hochrisikogruppen zu identifizieren, für Magenkrebs in mutmaßlich gesunden Populationen, haben mehrere Studien die Prognosefähigkeit des Pepsin-Test untersucht, H. Pylori
Antikörper, und ein Modell-Risiko-Vorhersage auf der Grundlage dieser beiden Tests. Um zu untersuchen, ob genau diese Tests Magenkrebs Entwicklung vorhersagen, führten wir eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse.

Methoden

PubMed und andere elektronische Datenbanken wurden für Kohortenstudien durchsucht veröffentlicht in Englisch oder Japanisch aus Januar 1985 bis zum Jahr 2013 sechs Rezensenten Dezember identifiziert geeigneten Studien und mindestens zwei Forscher extrahierten Daten über die Bevölkerung und Studiendesignmerkmale, hochwertige Produkte und Ergebnisse von Interesse. Meta-Analysen wurden auf nicht-überlappende Studien durchgeführt.

Ergebnisse |

Neun Interessenten Kohorten aus Ostasien berichtet in 12 Publikationen, darunter 33.741 asymptomatische mittleren Alters Teilnehmer von Magenkrebs-Screening, in Betracht kamen. Für bei hohen und niedrigen Risiko von Magenkrebs zwischen asymptomatischen Erwachsenen Unterscheidung, die Pepsinogen-Test (Zusammenfassung Hazard Ratio [HR], 3,5; 95% Konfidenzintervall [CI], 2,7-4,7; I ^{2
= 0%) und H. pylori
Antikörper (Zusammenfassung HR, 3,2; 95% CI, 2,0 bis 5,2; I 2
= 0%) waren statistisch signifikante Prädiktoren als Standalone-Tests. Obwohl das Risiko-Vorhersage-Modell bei der Trennung von asymptomatischen Erwachsenen in vier Risikogruppen mäßig genau im Allgemeinen war (Zusammenfassung c
-statistic, 0,71, 95% CI: 0,68-0,73; I 2
= 7%), Kalibrierung schien, schlecht zu sein. Die Studie Gültigkeit wurde im Allgemeinen begrenzt.}

Schlussfolgerungen

Das Serum Pepsin-Test, H. pylori
Antikörper und das Vier-Risiko-Gruppenmodell zur Vorhersage der Entwicklung von Magenkrebs scheinen das Potenzial haben, im mittleren Alter mutmaßlich gesunden Erwachsenen zu schichten. Zukünftige Forschung muss sich auf vergleichende Studien zu konzentrieren, um die Auswirkungen von Screening-Programmen die Annahme, diese Tests zu bewerten. Auch die Validierung, vorzugsweise mit Modellanpassung ist notwendig, um zu sehen, ob das aktuelle Modell Leistung zu verschiedenen Populationen übertragbar ist

Citation. Terasawa T, Nishida H, Kato K, Miyashiro I, Yoshikawa T, Takaku R, et al. (2014) Vorhersage von Magenkrebs Entwicklung von Serum Pepsinogen-Test und Helicobacter pylori
Seropositivität in Ost-Asiaten: Eine systematische Übersicht und Meta-Analyse. PLoS ONE 9 (10): e109783. doi: 10.1371 /journal.pone.0109783

Editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japan

Empfangen: 15. Juli 2014; Akzeptiert: 3. September 2014; Veröffentlicht: 14. Oktober 2014

Copyright: © 2014 Terasawa et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden

Datenverfügbarkeit. Die Autoren bestätigen, dass alle Daten, die Ergebnisse sind in vollem Umfang zur Verfügung, ohne Einschränkung zu Grunde liegen. Alle relevanten Daten sind in der Papier und seine Hintergrundinformationen Dateien mit Ausnahme der genauen Suchstrategien für die ursprüngliche Bewertung der Gesundheitstechnologie, die 3 im Detail in Ref # beschrieben. Die entsprechenden Daten (die Zwischenergebnisse einer Einschätzung von Gesundheitstechnologien in der Literatur Prüfungsausschuss für die japanischen Richtlinien für Magenkrebs-Screening durchgeführt) wurde bereits als Entwurf, der japanischen Richtlinien für Gastric Cancer Screening 2013, verfügbar unter http online veröffentlicht worden: //canscreen.ncc.go.jp

Finanzierung:. Diese Studie wurde von Grant-in-Aid nur unterstützt für H22-dritter Ausdruck, umfassende Kontrolle Forschung für Krebs 022 vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales . Die Geldgeber hatten keine Rolle in Studiendesign, Datenerfassung und Analyse, Entscheidung oder Vorbereitung des Manuskripts zur Veröffentlichung

Konkurrierende Interessen:. Alle Autoren bestätigen, dass es keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit dieser Veröffentlichung, und es hat keine wesentliche finanzielle Unterstützung für diese Arbeit gewesen, die ihr Ergebnis beeinflusst haben könnte. Dr. Hiroshi Nishida leitet und führt endoskopische Magen-Krebs-Screening als Teil des jährlichen Arbeitsgesundheitscheck für die Arbeitgeber von Panasonic Corporation bei Panasonic Healthcare Center. Dr. Nishida hat keine finanzielle Unterstützung von der Gesellschaft erhalten für die Durchführung von Forschung und dieses Papier zu schreiben. Panasonic Corporation und der Panasonic Healthcare Center haben keine direkte oder indirekte Beziehung mit einem der medizinischen Tests in diesem Papier beurteilt, oder jede andere damit zusammenhängende Gesundheitsprodukte in den entwickelten oder bereits auf dem Markt. Dabei werden nicht die Einhaltung von PLoS ONE Politik auf den Austausch von Daten und Materialien der Autoren ändern.

Einführung

Magenkrebs ist die vierthäufigste Ursache für Krebstod weltweit [1] und ist die am häufigsten Krebs in Ost-Asien [2]. Da hohe Heilungsraten für frühe Stadien von Magenkrebs zu erwarten, und nicht randomisierte Hinweise darauf, dass röntgenologischen Screening Magen-Krebs-spezifische Mortalität verringern kann [3] haben einige asiatische Länder initiiert Krebs-Screening-Programme oberen Magen-Darm-Trakt Schirmbild mit oder Magen-Endoskopie [4]. neueren nationalen Magen-Krebs-Screening-Raten für die allgemeine Bevölkerung in Japan waren jedoch unbefriedigend niedrig [5]; damit ein wesentlicher aktuelle Fokus liegt auf einem risiko geschichtete Screening-Programm die Entwicklung von effizienten Hochrisikogruppen zu identifizieren.

Die Infektion mit Helicobacter pylori
und die damit verbundenen chronischen atrophischen Gastritis (CAG) sind zwei Hauptrisikofaktoren für Magenkrebs [6], [7]. Neben mehreren Kandidaten onkogene Mechanismen [7], [8], epidemiologische Studien [9] - [12], haben die Verbindungen zwischen diesen Faktoren und Magenkrebs gezeigt. Zur Vorhersage haben Magenkrebs Entwicklung in gesunden Populationen, mehrere Kohortenstudien die Pepsinogen Test bewertet und H. pylori
Seropositivität jeweils als Surrogatmarker für CAG und H. pylori
Infektion, und ein Modell-Risiko-Vorhersage auf der Grundlage der beiden Tests. Allerdings haben diese Studien kleine Probengrößen und verwenden heterogenen Designs, was es schwierig macht, die veröffentlichten Daten zu interpretieren. diese Studien auch, dass das Vorhersagemodell bewertet worden konzentrieren typischerweise auf das relative Risiko Schätzungen und nicht die Leistung des Modells [13] zu beurteilen. Daher führten wir eine systematische Überprüfung einen umfassenden Überblick über die prädiktive Fähigkeit dieser Tests in mutmaßlich gesunden Erwachsenen zur Verfügung zu stellen. Wir wollten auch quantitativ die Kalibrierung und Diskriminierung des Vorhersagemodells auf den gemeldeten Daten.

Materialien und Methoden

Diese Arbeit ist eine aktualisierte, detaillierte systematische Überprüfung und Meta-Analyse auf Basis erkunden basierend auf einer umfassenden Beurteilung der Gesundheitstechnologie durch die Literatur Ausschuss für die japanischen Richtlinien für Magenkrebs-Screening [3], mit einer Reihe von standardisierten systematischen Überprüfung Methoden [14] und nach einem vorgegebenen Protokoll durchgeführt. Es gibt kein spezifisches Protokoll für diese fokussierte, aktualisiert Bewertung. Das Ziel der Beurteilung der Gesundheitstechnologie war zweifach: in einer asymptomatischen gesunden Bevölkerung, die vorhandenen Erkenntnisse über Nutzen und Schaden von herkömmlichen Screening-Strategien mit Schirmbild oder Magen-Darm-Endoskopie zu bewerten und "Risiko-geschichtete" Screening-Strategien Einbeziehung der Pepsinogen-Test zu bewerten H. pylori
Antikörper oder ein Risikovorhersagemodells auf der Grundlage der beiden Tests als primäre Screening-Modalität vor Schirmbild oder Endoskopie durchführen. In dieser Arbeit konzentrieren wir uns auf die prädiktive Fähigkeit des Pepsinogen Test, H. pylori
Serologie und das Vorhersagemodell in asymptomatischen Populationen Magenkrebs Entwicklung zu prognostizieren.

Literatursuche

Wir suchten PubMed, Web of Science, Cochrane Central, und die japanische Medical Research Database (Igaku-Chuo-Zasshi) unter Verwendung von Suchbegriffen wie "Magentumoren", "Magenkrebs", "Endoskopie", " Helicobacter pylori
", "pepsinogens", "Atrophie", "Diagnose", "Masse Screening "und ihre Synonyme. Die Durchsuchungen wurden englisch- oder japanischsprachigen Publikationen beschränkt und Zitate von 1. Januar 1985 bis 10. Juli 2013 Die genaue Suchstrategie wird in den Leitlinien berichtet [3]. Die Suche wurde bis 31. Dezember 2013 aktualisiert, um nur Studien umfassen das Serum Pepsinogen Test zu bewerten und /oder H. pylori
Serologie. Die aktualisierte Suche wurde dann durch die Untersuchung der Titel und Zusammenfassung aller Artikel ergänzt, die mindestens eines der bereits eingeschlossenen Publikationen durch die Zitierung-Tracking-Funktion des ISI Web of Knowledge-Datenbank Scopus und Google Scholar gefunden zitiert. Wir perused auch die Referenzliste der in Frage kommenden Studien und relevante Übersichtsarbeiten und mit Experten in Magenkrebs-Screening zu Rate gezogen.

Studienberechtigung

Sechs Rezensenten in drei Paare unabhängig voneinander abgeschirmt nicht überlappende Sätze von Abstracts und unabhängig untersucht den vollständigen Wortlaut der potenziell förderfähigen Studie. Studien, die das Serum Pepsinogen Test bewertet und /oder H. pylori
Seropositivität bei der Einschreibung als Prädiktoren für Magen Entwicklung Krebs bei asymptomatischen Teilnehmer von Magenkrebs-Screening-Programme wurden als förderfähig. Wir gehörten sowohl prospektive Kohortenstudien und retrospektive Analysen von prospektiven Kohorten von jeder Probengröße, die alle Teilnehmer weiterverfolgt. Wir hatten keine Mindest-Follow-up-Periode prespecify, wie die Studien Teilnehmer gefolgt, oder wie sie Magenkrebs Entwicklung bestätigt. Wir akzeptierten Studien unabhängig davon, ob sie ein- oder ausgeschlossen Teilnehmer mit Magenkrebs bei der Einschreibung diagnostiziert oder kurz nach der positiven Screening-Ergebnisse für Pepsin-Test und /oder H. pylori
Antikörper (Endoskopie und Biopsie wurden in der Regel durchgeführt). Ausgeschlossen Fall-Kontroll-Studien und verschachtelte Fall-Kontroll-oder Fall-Kohorten-Studien. Wir Studien auch ausgeschlossen, dass die Erkennungsraten von Magenkrebs untersucht auf der Grundlage der Pepsinogen-Test und /oder H. pylori
Antikörper ohne Follow-up. Abweichungen in Bezug auf die Aufnahme von Konsens zwischen den Gutachtern mit einem dritten Gutachter gelöst wurden.

Wir haben besonders darauf Publikationen zu identifizieren, mit zumindest teilweise überlappenden Populationen durch den Vergleich Autoren, Zentren, Einstellungszeiten und Patienten demographischen Merkmalen. Im Falle von mehreren Publikationen aus einer Studie, enthalten wir nur die Veröffentlichung mit der längsten Follow-up.

Die Datenextraktion

Ein Rezensent beschreibende Daten von jedem qualifizierten Papier extrahiert, die durch bestätigt wurden mindestens einem anderen Kritiker. Wir extrahiert die folgenden Informationen: erste Autor, Erscheinungsjahr, Studienort, Studiendesign und Einstellung, Ein- und Ausschlusskriterien, Baseline-Teilnehmer demographischen Merkmale, Follow-up-Periode, Methoden zur Magenkrebs Entwicklung und die technischen Spezifikationen des pepsinogen ermitteln Test und H. pylori
Antikörper. Wir haben auch für die Diagnose jeweiligen Ziel klinischen Bedingungen und deren Referenzstandard die ausgewiesene Performance der einzelnen Tests aufgezeichnet, falls vorhanden, in der Literatur (dh CAG durch Pepsin-Test und H. Pylori
Infektionsstatus von Seropositivität).

Ein Rezensent extrahiert numerische Daten in Bezug auf die Testergebnisse und Magenkrebs Entwicklung von jeder Studie, die von mindestens einem anderen Gutachter bestätigt. Insbesondere für jede Risikogruppe definiert verzeichneten wir die kumulative Anzahl der Fälle von Magenkrebs identifiziert durch Follow-up, die Gesamtzahl gefährdet, und die Hazard Ratio (HR) schätzt, von der vollständigen statistischen Modell, das für die größte Zahl der potentiellen Störfaktoren angepasst . Zwei von 150 (1%) Extraktionen durch den zweiten Gutachter für die numerischen Daten inkonsistent sind.

Jede Meinungsverschiedenheiten wurden im Konsens gelöst. Ein dritter Ermittler adjudicated alle ungelösten Diskrepanzen. Wir setzten uns per E-Mail Autoren von Studien für weitere Informationen, wenn es nicht möglich war, numerische Daten aus der Veröffentlichung zu extrahieren.

Qualitätsbewertung

Wir abstrahierte Informationen über Aspekte der Gestaltung und Durchführung der einzelnen Studien anhand einer Checkliste die speziell für die Untersuchung der prognostischen Tests [15] zu bewerten. Die Positionen Studiendesign, Auswahl der Studienteilnehmer, die Beschreibung der getesteten Bevölkerung, Ein- und Ausschlusskriterien, Startpunkt der Follow-up, die Beschreibung der Prüfmerkmale (Testverfahren und Verblindung von Test Prüfpersonen klinischen Ergebnisse und umgekehrt
), die Beschreibung der Ermittlung von Magenkrebs Entwicklung, Follow-up-Periode, und Methoden der Datenanalyse (interne und externe Validierung und ob geeignete statistische Analysen Mehrgrößenanpassung einschließlich Berücksichtigung anderer etablierten Risikofaktoren nehmen durchgeführt worden). Wir beurteilen dann die Gefahr der Befangenheit für Studien, die die Pepsin-Test oder H bewertet. pylori
Antikörper als eigenständiger Test, die Qualität in der Prognose-Studien mit (QUIPS-2) [16], und bewertet das Risiko für Bias und die Sorge um die Anwendbarkeit für Studien eines Risikovorhersagemodell auf der Grundlage der beiden Tests, unter Verwendung von die Prognose-Studie Bias-Risiko Assessment-Tools (PROBAST) [17]. Ein Gutachter Studienqualität bewertet und die Bewertung wurde von mindestens einem anderen Gutachter bestätigt. Drei von 64 (5%) Qualitätsbewertungen durch den zweiten Gutachter waren widersprüchlich. Etwaige abweichende Ergebnisse wurden im Konsens gelöst.

Daten Synthese und Analyse

Die Vorhersagefähigkeit des pepsinogen Test und H. pylori
Antikörper als Standalone-Tests wurden die DerSimonian-Laird Modell mit zufälligen Effekten Meta-Analyse analysiert Zusammenfassung HRs zu erhalten, die mit ihren 95% Konfidenzintervall (CI) für Studien entsprechen, die Time-to-Ereignisdaten in der Hauptanalyse berichtet und der Mantel-Haenszel Modell mit festen Effekten Meta-Analyse für Sensitivitätsanalysen. Für Studien, die kumulative Zähldaten berichtet, führten wir den Mantel-Haenszel mit festen Effekten Meta-Analyse zur Übersicht Odds Ratios (OR) erhalten mit ihren 95% CIs in der Hauptanalyse entspricht, weil Studien im Allgemeinen die Inzidenzraten von Magenkrebs berichtet in der Test-negativen Gruppe weniger als 1% mit erheblichen Ungleichgewichte zwischen den positiv getesteten und -negative Gruppen zu sein [18]. Die Peto OR Methode und der Mantel-Haenszel Modell mit festen Effekten für die Kombination Zusammenfassung Risiko Unterschiede wurden verwendet, auch in Sensitivitätsanalysen. Um die Maßnahmen der prädiktiven Fähigkeit ergänzen wir auch zusammenfassende Schätzungen der Sensitivität und Spezifität, die mit ihren 95% CIs mit bivariate Zufallseffekte Meta-Analyse mit der genauen binomischen Wahrscheinlichkeit [19] und konstruiert Zusammenfassung Empfänger-operating characteristic (ROC) Kurven entsprechen, und BSF für Zusammenfassung Sensitivität und Spezifität [20].

Studien, die das Risiko Vorhersagemodell auf der Grundlage der pepsinogen Test und H bewertet. pylori
Serologie definiert konsequent vier Risikogruppen (Tabelle 1). Suboptimale Methodik und Reporting der Modellleistung sind häufig bei prognostischen Modellstudien unter Verwendung von Time-to-Event-Daten [21], [22]. Nach Durchsicht der gemeldeten Maßnahmen der Modellleistung, stellten wir fest, quantitativ HRs über Risikogruppen zu synthetisieren; keine Studien berichtet, die empfohlenen Standardmaßnahmen der Diskriminierung oder Kalibrierung [22]. Aus vier Risiko Schichten ist es möglich, sechs paarweise Vergleiche zu bilden. Keine der Studien jedoch, bewertet und berichtet alle logisch vergleichbar Kontraste aber in der Regel nur drei HRs von Magenkrebs Entwicklung, den Vergleich Gruppen B, C und D mit Gruppe A nur berichtet. Daher wird zusätzlich zu den herkömmlichen Meta-Analyse von direkten Beweis auf die berichteten Kontraste, führten wir multivariate Meta-Analyse für prädiktive Tests mit drei oder mehr Risiko Schichten mit einem Bayes-Rahmen, um die Gesamtheit der direkten und indirekten Beweis in einer einzigen Analyse zu kombinieren, wobei Korrelationen zwischen dem Risiko Schichten Berücksichtigung [23], [24]. Wir berechneten die Zusammenfassung HRs und RUP (für kumulative Zähldaten) mit ihren 95% glaubhafte Intervalle (CRIS) mit dem Modell mit festen Effekten in der Hauptanalyse entspricht, und die Random-Effekt-Modell in Sensitivitätsanalyse. Zusätzlich haben wir die Wahrscheinlichkeit für jede Risikogruppe berechnet, die es vom besten zum schlechtesten unter den vier Risiko Schichten eingestuft werden würde. Schließlich haben wir wiederholt die multivariate Meta-Analyse in einem post-hoc
Reihe von Sensitivitätsanalysen von Gruppe C und Gruppe D die Kombination eines 3-Risikogruppenmodell (Tabelle 1) zu bilden.

Zur quantitativen Modellleistung mit berichtete kumulativen Zähldaten erforschen, führten wir "beschreibend" Meta-Analyse der Diskriminierung und Kalibrierung der DerSimonian-Laird Random-Effects-Modell [25] verwenden, die Anerkennung nicht unter Berücksichtigung der möglichen Auswirkungen des zensieren. Für jede Studie, als Maß für die Diskriminierung, schätzten wir die c
-statistic und ihre entsprechenden 95% CIs [26]. Um die Kalibrierung des Modells beurteilen zu können, für jede Studie haben wir berechnet, die voraussichtlich über beobachtete Ereignis-Verhältnis (E /A) und dessen Poisson genau 95% CIs für jede Risikogruppe und für alle Risikogruppen kombiniert. Erwartete Ereignisse durch die Anwendung der anteiligen kumulierten Magenkrebs Inzidenzschätzungen von Langzeit-Follow-up-Ergebnisse der ersten berichtete Studie [27] zu den entsprechenden vier Risikogruppen der nachfolgenden Studien berechnet wurden eine konstante Inzidenzrate unter der Annahme, wie berichtet [27]. E /A-Statistiken weniger als, gleich, und mehr als 1 deuten darauf hin, jeweils ein Unter-, Perfect- und Über Vorhersage des Modells.

Wir quantifiziert zwischen-Studie Heterogenität mit der I ^{2
Statistik und als I 2
andeutend mittleren oder hohen Heterogenität zu sein, wenn > 50% oder > 75%, bzw. [28]. Für jedes Modell in der Bayes-multivariate Meta-Analyse auf Basis wir die Ergebnisse auf 3 verschiedenen Ketten und 200.000 Iterationen nach einem Burn-In von 10.000 Iterationen und Modellkonvergenz wurde von Brooks-Gelman-Rubin Kriterien bewertet [29]. Wir nicht durchführen Tests für Asymmetrie Funnel-Plot, weil es weniger als zehn geeigneten Studien waren [30]. Auch wir nicht durchführen Subgruppe oder meta-Regressionsanalysen aufgrund der geringen Anzahl von Studien. Alle Analysen wurden mit Stata SE durchgeführt, Version 12.1 (Stata Corp, College Station, TX, USA) und WinBUGS 1.4.3 (MRC Abteilung Biostatistik, Cambridge, UK). P -
Werte für alle Vergleiche wurden 2-tailed und statistische Signifikanz wurde als p definiert -.
Wert von weniger als 0,05}

Ergebnisse |

Literatur fließen und geeigneten Studien

Unsere wichtigsten Literaturrecherchen 2843 Zitierungen identifiziert, von denen 154 potenziell vollständig qualifizierten und überprüft betrachtet wurden (Abbildung 1). Sechs weitere Zitate wurden durch ergänzende Recherchen identifiziert. Wir schlossen 76 Studien, die nicht unseren Einschlusskriterien erfüllen. Die aktualisierte Suche gefunden drei weiteren geeigneten Studien. Am Ende 9 unabhängigen Kohorten in 12 Publikationen berichtet [27], [31] - [41] wurden als förderfähig

Studie und klinische Merkmale

Die 9 qualifizierten Kohortenstudien (7 aus. Japan, 1 aus Korea, und 1 aus China) enthalten 33.741 asymptomatische Teilnehmer von Magenkrebs-Screening-Programme (Tabelle 2). Fünf Studien [32], [34], [37], [39], [40] in den Gemeinden durchgeführt wurden, während zwei [35], [38] waren opportunistischen Screening in der klinischen Einstellungen, und zwei weitere [27], [ ,,,0],41] waren die betriebliche Gesundheitsvorsorgeuntersuchungen. Obwohl alle Studien prospektiv Teilnehmer eingeschrieben, zwei Studien [37], [39] berichtet, dass Daten wurden retrospektiv analysiert. Das mittlere Alter bei der Einschreibung lag im Bereich zwischen 45 und 57 Jahren und die mittlere Nachbeobachtungszeit lag im Bereich zwischen 3,9 und 14 Jahren. Während der Studiendauer nur zwischen 2 und 89 Magenkrebs-Fälle wurden pro Kohorte nachgewiesen, was zu heterogenen Krebs entsprach Inzidenzraten zwischen 21 und 260 Fälle pro 100.000 Personenjahre. Erst zwei Kohorten [27], [35] analysieren Inzidenz von Magenkrebs durch histologische Subtyp (das heißt, Darm-Typ oder diffuse Typ). Zwei ausgeschlossen Studien aus den Analyse Fälle von Magenkrebs früh nach der Einschreibung diagnostiziert: 8 Fälle innerhalb von 1 Jahr in einem [27] diagnostiziert, [33] und 3 Fälle diagnostiziert innerhalb von 6 Monaten in der anderen [41]. Überprüfung der Registry-Daten über die jährlichen Gesundheitschecks mit röntgenologischen Screening und medizinische Aufzeichnungen war die am häufigsten gewählte Methode für Magenkrebsfälle zu ermitteln. Nur in zwei Studien [35], [38] war regelmäßige endoskopische Screening Magenkrebs zu erkennen, durchgeführt.

Drei Studien [32], [34], [41], um das Serum Pepsinogen Test allein bewertet, während eine einzige Studie [38] ausschließlich beurteilt H. pylori
Antikörper als eigenständiges Risikofaktor (Tabelle S1). Fünf Studien [27], [35], [37], [39], [40] ausgewertet beide Tests und das Risiko-Vorhersage-Modell, bestehend aus vier Risiko Schichten auf der Basis der beiden Tests. Von den sieben Studien, die berichtet, wenn die Proben untersucht wurden, analysiert zwei der gespeicherten Serum 7 bis 14 Jahre nach der Blutentnahme. Alle sieben Studien, die die Methode berichtet, verwendet Pepsinogen Konzentrationen zu messen, verwendet, um einen identischen Assay mit einem Satz von empfohlenen Cutoff-Werte CAG (pepsinogen I≤70 ng /mL und Pepsinogen I /II≤3.0) [42] zu diagnostizieren. Zwei Studien angenommen zusätzliche Sätze von Cutoffs (Tabelle S1). Verschiedene Tests wurden für H verwendet. pylori
Antikörper und heterogenen Schätzungen der Sensitivität und Spezifität wurden gemeldet (Tabelle S1).

Beurteilung der Studienqualität

Abbildung S1 zeigt die Ergebnisse der Gültigkeit Bewertung. Keine Studie berichtet wird allen sieben relevanten Positionen Gültigkeit zu untersuchen, dass wir zu beurteilen, das heißt, Studiendesign, Auswahl der Teilnehmer, Teilnehmer Merkmale, Beginn der Follow-up, Prüfmerkmale, die Methoden der Ermittlung von Magenkrebs Entwicklung und Methoden der Datenanalyse (Tabelle S2). Berichterstattung war besonders schlecht in Bezug auf Verblindung der Dolmetscher der beiden Tests auf die klinischen Ergebnisse und geblindet Ergebnis Beisitzer die Testergebnisse. Drei Studien [31], [32], [34], [39] ausgeschlossen mehr als 50% aller potenziell in Frage kommenden Teilnehmer und eine retrospektive Design wurde in 2 Studien angenommen [36], [37], [39]. Die Follow-up-Periode kürzer als 5 Jahre in drei Studien [31], [32], [34], [35]. Vier Studien [31], [32], [34], [38], [40] konnte für jede mögliche Störfaktoren anzupassen Risikoschätzungen bei der Analyse.

Pepsinogen Test und H. pylori
Antikörper

Vier Studien, darunter 14.343 Probanden [33], [37], [39], [41], berichtet HRs für die Pepsin-Test Magenkrebs Entwicklung zu prognostizieren. Alle Studien, sondern ein [37] nahm die empfohlenen Cutoff-Werte für diese Analyse. Die Random-Effects-Meta-Analyse zeigte, dass Patienten mit einem positiven Test mit negativem Test (Zusammenfassung HR ein höheres Risiko für Magenkrebs als diejenigen hatten, 3,5; 95% CI, 2,7 bis 4,7; p < 0,001; I ^{2
= 0%) (Abbildung S2-A). Kumulative Zähldaten wurden in acht Studien mit 32.766 Probanden zur Verfügung [27], [32], [34] - [36], [39] - [41]: ein positives Testergebnis in ähnlicher Weise signifikant mit einem höheren Risiko für Magenkrebs assoziiert im Vergleich zu einem negativen Ergebnis (mit festen Effekten OR 3,9; 95% CI, 3,2 bis 4,8; p < 0,001; I 2
= 37%) (Abbildung S2-B). Diese Studien hatten eine Zusammenfassung Sensitivität von 0,57 (95% CI, 0,49-0,65) und eine Zusammenfassung Spezifität von 0,76 (95% CI, 0,69-0,81) (Abbildung S2-C).}

Für H . pylori
Antikörper, waren HR Schätzungen von 3 Studien zur Verfügung, einschließlich 9.960 Probanden [33], [36], [39]. Die Random-Effects-Meta-Analyse zeigte, dass positive Themen für H. pylori
Antikörper hatten ein höheres Risiko von Magenkrebs als solche mit einem negativen Test (Zusammenfassung HR, 3,2; 95% CI, 2,0 bis 5,2; p < 0,001; I ^{2
= 0% ) (Abbildung S3-A). Sechs Studien einschließlich 19.419 Probanden [27], [35], [37] - [40] berichteten kumulative Zähldaten für OR Schätzung und die festen Effekten Meta-Analyse fand eine ähnlich signifikante Assoziation zwischen positiven H. pylori
Antikörper und eine höhere Inzidenz von Magenkrebs (Zusammenfassung OR, 2.7; 95% CI, 2,0 bis 3,8; p < 0,001; I 2
= 10%) (Abbildung S3-B ). Zusammenfassung Schätzungen der prognostische Genauigkeit waren 0,87 (95% CI, 0,76-0,94) für die Empfindlichkeit und 0,30 (95% CI, 0,23-0,39) für Spezifität (Abbildung S3-C).}

In der preplanned Sensitivitätsanalysen für diese beiden Tests, die Zusammenfassung der Schätzungen der alternativen Modelle von denen in der Hauptanalyse nicht wesentlich verschieden waren (Daten nicht gezeigt).

Risikovorhersagemodell

Predictive Fähigkeit der Risikovorhersagemodell basierend auf dem pepsinogen Test und H. pylori
Antikörper wurde zum ersten Mal in der Wakayama Studie von 2004 berichtet, [33], wobei das Grundrisiko Magenkrebs wurde in einer männlichen Bevölkerung von einer betrieblichen Gesundheitsuntersuchung geschätzt. Vier nachfolgende Studien ausgewertet, das Modell in drei Community-Wohnung Populationen [35], [37], [40] und in einer Kohorte von Teilnehmern in opportunistische Gesundheitschecks [39], die wir Validierungs Kohorten betrachtet.

Vier Studien (insgesamt 16.943 Patienten), die HRs berichtet [27], [35], [37], [39] wurden in der Meta-Analyse der prädiktiven Fähigkeit enthalten. Magenkrebs Entwicklung für die Vorhersage, die 95% CrI der Zusammenfassung HRs 5 von 6 möglichen Kontraste enthielt nicht 1, was darauf hindeutet, dass in den paarweise Kontraste, anders als der Vergleich zwischen Gruppe C und Gruppe D, da mehr als 95% war Wahrscheinlichkeit, dass eine der beiden Komparatoren ein höheres Risiko für Magenkrebs als die andere (2) hatte. Insbesondere multivariate Meta-Analysen vorgeschlagen, dass Gruppe A ein geringeres Risiko als Gruppe B und Gruppe C hatte, und dass im Vergleich zu der Gruppe C und Gruppe D hatte der Gruppe B ein geringeres Risiko. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Risiko von Magenkrebs zwischen Gruppe C und Gruppe D (Zusammenfassung HR, 1,49; 95% CrI: 0,84-2,65). Das Ranking-Analyse zeigte, dass die Gruppen A und B jeweils das niedrigste und zweitniedrigste Risiko von Magenkrebs Entwicklung (posterior kumulative Wahrscheinlichkeit der niedrigsten und der zweitniedrigste Risikogruppen auf Rang war sowohl > 99%), während die Gruppen C und D konnten die höchsten oder zweithöchsten Risikogruppen sein (92% bzw. 8% bzw. für als der zweithöchsten Gruppe gewählt wird, und 8% und 92%, bzw. für die höchste Risikogruppe) (Abbildung 3) . In Sensitivitätsanalysen alternativen Modellen, und Subgruppenanalysen nur Studien, die die empfohlenen Cutoff-Werte für die Pepsin-Test angenommen, wie auch die Zusammenfassung der HR-Schätzungen, da die Ergebnisse der Rang Analyse waren ähnlich denen der Hauptanalyse (Abbildung S4).

Fünf Studien (insgesamt 18.444 Probanden) mit einem kumulierten Zähldaten [27], [35], [37], [39], [40] wurden in der multivariaten Meta-Analyse von OR enthalten. Die Zusammenfassung Schätzungen waren ähnlich wie die Ergebnisse in der Meta-Analyse von HR, und wieder gab es keine Hinweise auf eine Differenz zwischen Gruppe C und Gruppe D (Zusammenfassung OR, 1,64; 95% CrI: 0,84-2,88) (Abbildung S5). Die Zusammenfassung Schätzungen für Sensitivitätsanalysen waren stabil und die Ergebnisse waren nicht wesentlich von der Hauptanalyse (Abbildung S6). In der post-hoc
Sensitivitätsanalyse von 3-Risiko-Schichten-Modell, die multivariate Meta-Analyse und das Ranking-Analyse zeigte, dass der Gruppe A ein geringeres Risiko als Gruppe B hatte und Gruppe C und Gruppe D kombiniert, und verglichen mit kombinierten Gruppe C und Gruppe D, Gruppe B ein geringeres Risiko hatten (Abb. S7-S9).

Während zwei Studien vorgestellt Kaplan-Meier-Plots der kumulativen Inzidenz von Magenkrebs durch Risikogruppe [27], [ ,,,0],35] und vier Studien berechnet p-Werte für Unterschiede bei Magenkrebs Inzidenz zwischen dem Risiko Schichten von Log-Rank-Test [27], [35], [39] oder Chi-Quadrat-Test [40], keine gemeldet statistische Maßnahmen empfohlen oder grafischen Anzeigen für Modellleistung von Time-to-Ereignisdaten Beurteilung [22]. Obwohl die Meta-Analyse für die gesamte Studienpopulation vorgeschlagen, dass die Kalibrierung für alle Risiko Schichten (Zusammenfassung E /A-Verhältnis, 1,03, 95% CI: 0,50-2,13; p = 0,94) im Allgemeinen gut war, hoch zwischen-Studie wurde Heterogenität gefunden ( I ^{2
= 96%), was darauf hindeutet, dass es in der Bevölkerung in den Validierungsstudien (Abbildung 4) beurteilt Variationen waren. Insbesondere zeigte die E /O-Verhältnis von einer Studie eine Über Prädiktion (E /O, 2,43; 95% CI: 1,86 bis 3,12; p < 0,001), während ein Unter Vorhersage für eine weitere Studie vorgeschlagen wurde (E /O, 0,41; 95% CI: 0,30-0,55; p < 0,001). Im Gegensatz dazu ist die Meta-Analysen von c
-statistic vorgeschlagen, dass die Diskriminierung im Allgemeinen Messe mit geringer Beweise für zwischen-Studie Heterogenität war (Zusammenfassung c
-statistic, 0,71, 95% CI : 0,68-0,73; I 2
= 7%) (Abbildung 5)}

Diskussion

In dieser Meta-Analyse basierend auf 9 prospektiven Kohorten aus dem Osten. Asien, fanden wir, dass Erwachsene mit einem positiven Pepsin-Test, als Standalone-Test, eine etwa vierfach erhöhtes Risiko für Magenkrebs als solche mit einem negativen Test hatte. Ebenso ist das Risiko von Magenkrebs für diejenigen mit positiven H. pylori
Antikörper war etwa dreifach höher als bei denen mit einem negativen Ergebnis. Die Leistung dieser Tests offenbar nicht unabhängig von Land oder Magenkrebsinzidenz in den Kohorten, anders zu sein. Diese Ergebnisse sind im allgemeinen Übereinstimmung mit früheren Metaanalysen [9], [10], [43] - [46]. Basieren meist auf Fall-Kontroll-und eingebettete Fall-Kontroll-Studien oder Querschnittsstudien

in unserer multivariaten Meta-Analyse, schien das Vorhersagemodell bei der Trennung von asymptomatischen Erwachsenen in vier Risikogruppen mäßig genau zu sein. Obwohl unsere Ergebnisse einen signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe C und Gruppe D nicht dargetan, sollte dies nicht als Beweis angesehen werden, dass das Risiko der beiden Gruppen gleich ist, weil das Fehlen statistischer Signifikanz aufgrund der geringen Anzahl der Probanden als Gruppe D kategorisiert werden können oder Ereignisse davon.

im Hinblick auf die Modellleistung, unsere beschreibende Meta-Analyse ergab, dass die Messe diskriminierende Leistung von der ersten Kohorte berichtet schien für die nachfolgenden Studien beibehalten werden, während die Kalibrierung nicht konsequent validiert wurde, was darauf hindeutet, klinische Heterogenität zwischen den Studien. Eine Erklärung könnte sein, dass verschiedene Screening-Einstellungen verschiedene Populationen eingeschrieben. Ein anderer könnte in den ursprünglichen Studien angenommen zur Diagnose von Magenkrebs, Follow-up-Zeit, und Ausschlusskriterien Variabilität in Studiendesign einschließlich verschiedener Methoden sein.

Unsere Studie hat einige Einschränkungen. Erstens, unsere Meta-Analyse auf eine kleine Anzahl von Studien basieren ausschließlich aus Ostasien. So sind unsere Erkenntnisse an die Bevölkerung in anderen Regionen kann nicht verallgemeinert werden. Zweitens unsere beschreibende Bewertung der Modellleistung ist explorative, basierend auf den verfügbaren kumulativen Zähldaten mit inkonsistenten Nachbeobachtungszeiten und heterogene Verfahren angenommen Magenkrebsfälle überprüfen. Die Beurteilung, wie diese die Modellleistung müssten Daten auf der Ebene des einzelnen beeinflussen. Drittens ausgeschlossen die geringe Zahl der in Frage kommenden Studien Subgruppenanalysen oder Meta-Regression für H. pylori
Antikörper.

• PLoS ONE: Hochregulation von Autophagie-verwandtes Gen-5 (ATG-5) mit Chemoresistenz in menschlichen Magenkrebs assoziiert
• PLoS ONE: Assoziation zwischen TLR4 (+ 896A /G und + 1196C /T) Polymorphismen und Magenkrebsrisiko: Eine aktualisierte Meta-Analyse