Plos ONE: Helicobacter pylori okužbe synergizes s tremi vnetje so povezani genetske različice v GWASs za povečanje tveganja želodčnega raka v kitajski Prebivalstvo

Povzetek

Ozadje

Tri nedavne združenje študije genoma vsej (GWASs) so poročali, da so tri SNP (rs4072037, rs13361707 in rs2274223), ki se nahajajo na genih, povezanih z gosti vnetni odziv bistveno pridruženih z dovzetnostjo za rakom želodca (PK) kitajskega prebivalstva. Helicobacter pylori
okužba je prav tako pomemben dejavnik tveganja za GC skozi povzroči vnetni odziv v želodčni sluznici. Vendar pa nobena študija ugotoviti, ali obstajajo morebitne gen-okoljske interakcije med temi genskih variant in H. pylori
okužba s tveganjem za GC.

Metode

smo genotipizacijo treh polimorfizmov (rs4072037 na 1q22, rs13361707 na 5p13 in rs2274223 na 10q23) v 335 kitajskih bolnikih adenokarcinomom želodca in 334 kontrole. H. pylori
serologija je pregledal encimsko-imunskim testom. Multivariabilen Logistični regresijski modeli so bili uporabljeni za oceno pridružitvi med spremenljivkami in GC tveganja.

Rezultati

Potrdili smo, da so bile tri SNP (rs4072037, rs13361707 in rs2274223) značilno povezana z GC občutljivostjo. H. pylori
okužba tudi znatno povečala tveganje za GC. Poleg tega pa so bili skupni učinki med H. pylori
okužba in tri SNP o tveganju za GC. Najbolj Povečano tveganje za GC je bilo pri osebah z H. pylori
seropozitivnosti in AA genotipov za razmerje rs4072037 [obetov (OR), 3,95; 95% interval zaupanja (CI), 2,29-6,79], H. pylori
seropozitivnosti in CT /CC genotipov za rs13361707 (OR, 2,68; 95% IZ, 1,62-4,43), H. pylori
seropozitivnosti in AG /GG genotipov za rs2274223 (OR, 2,45; 95% IZ, 1,55-3,88) v primerjavi s tistimi, ki H. pylori
seronegativnost in druge genotipe vsak SNP. med H niso opazili pomembnih interakcij. pylori
seropozitivnosti in tri SNP (vse P
_{G × E < 0,05). tveganju GC}

Zaključek

Te ugotovitve kažejo da lahko tri SNP (rs4072037, rs13361707 in rs2274223) ugotovljene v GWASs interakcijo z H. pylori
okužba poveča tveganje za GC

Navedba. Li M, Huang L, Qiu H, Fu Q, Li W, Yu Q, et al. (2013) Helicobacter pylori
okužba synergizes s tremi vnetje so povezani genetske različice v GWASs za povečanje tveganja želodčnega raka v kitajskega prebivalstva. PLoS ONE 8 (9): e74976. doi: 10,1371 /journal.pone.0074976

Urednik: Qing-Yi Wei, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Združene države Amerike

Prejeto: 28. januar 2013; Sprejeto: 12. avgust 2013; Objavljeno: 19. september 2013

Copyright: © 2013 Li et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. To delo je bila podprta z National Natural Science Foundation Kitajske (N0. 81071832, N0. 81272492). Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca (GC) je svetovni bolezen in drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka [1]. Pojavnost GC razlikuje geografsko in 70% novih primerov in smrti zgodi v državah v razvoju. Na Kitajskem, so bili ocenjeni 0,4 milijona novih primerov in 0,3 milijona smrti za GC leta 2005 [2]; Zato, preprečevanje in obvladovanje te malignosti ostaja ključno vprašanje javnega zdravja. Na splošno velja, da je v želodcu nastanek raka multifaktorska proces, ki je povezan z načinom življenja (na primer kajenje, nizka zelenjave /uživanje sadja in veliko soli /vnos nitratov), ​​socialno-ekonomski položaj, slabokrvnostjo, Helicobacter pylori
okužbe, in gostitelj genetskih polimorfizmov [3,4].

H. pylori
okužba je dobro uveljavljen dejavnik tveganja želodca rakotvornosti in je razvrščen kot razreda I rakotvorna snov za ljudi, ki jih je Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) na podlagi epidemioloških podatkov [5]. Razširjenost H. pylori
je višja v razvoju od razvitih držav [6]. H. pylori
lahko držijo za gostovanje želodčne sluznice in povzroči prehod od normalne sluznice kroničnega površnega gastritis, kar pa povečuje tveganje za atrofični gastritis in intestinalno metaplazijo, in na koncu vodi v razvoj GC v nekaterih okuženih posameznikov v več letih [4]. Čeprav je GC povezana s H. pylori
okužba v želodcu, le majhen delež izpostavljenih posameznikov razvoj te skupne malignosti v življenju, kar kaže na pomembno vlogo genetskih dejavnikov gostiteljice v etiologiji GC.

V zadnjem času, tri genome- širok združenje študije (GWASs) v zvezi z GC v kitajskega prebivalstva so bili objavljeni [7-9]. Te študije identificirati nekatere nove genetsko predispozicijo lokusov za GC v velikem vzorcu kitajskega prebivalstva. Ti občutljivosti loci so postali nov poudarek raziskav in pomemben za razumevanje patogeneze in prognozo GC [10,11]. V trenutni študiji, smo bili še posebej zanima v treh GWAS-opredeljenih posameznih nukleotidnih polimorfizmov (SNP), ki se nahajajo na gene, povezane z gosti vnetne odzive. Med njimi rs4072037 na 1q22 je sinonim SNP v drugem ekson mucin1 (MUC1), ki je povezan s slabljenje znotrajceličnih ravni reaktivnih kisikovih vrst (ROS), kot tudi epitelnih infekcijski in vnetne bolezni [12]. Rs13361707 je indeks SNP med več vsej 5p13.1 regije, ki so povezane z GC občutljivostjo na GWAS [9], in se nahaja v bližini gena prostaglandina E receptor 4 (PTGER4). PTGER4 je prostaglandin (PG) E2 receptorja, ki je glavni produkt ciklooksigenaze (COX) -2, ki ima pomembno vlogo v imunskem odzivu. Poleg tega je rs2274223 lokalizirana 26. ekson fosfolipaze C ε1 (PLCE1), član proteinske družine PLC, ki je povezano z ekspresijo vnetnih dejavnikov tumorjem povezanega vnetja [13].

Ima je vse bolj sprejeto, da je etiologija in mehanizem GC vključuje ne samo genetiko ali šele dejavnikov okolja, ampak tudi interakcije med njimi [14]. Številne študije so pokazale, da je H. pylori
okužba je povezana z polimorfizmov nekaterih vnetnih dejavnikov, ki vplivajo na tveganje GC [15,16]. Kljub temu, da po našem najboljšem znanju, študij niso izvedli potencial Gen-okoljske interakcije med h. pylori
okužbe in nad genetsko lokusov tveganju GC. Sedanja neodvisna študija primerov in kontrol v 335 primerih GC in 334 kontrol v kitajskega prebivalstva je bila izvedena, da razišče morebitne interakcije med tremi SNP (rs4072037, rs13361707 in rs2274223) in H. pylori
okužba s tveganjem za GC.

Materiali in metode

Študija prebivalstva in zbiranje podatkov

Vsi udeleženci študija pod pogojem, da pisno privolitev, preden smo zbrali vzorce krvi. Študija je odobril Odbor za etiko Tongji medicinske fakultete. Skupno 335 bolnikov GC so zaporedoma vpisanih iz bolnišnice Tongji Huazhong Univerze za znanost in tehnologijo od februarja 2011 do avgusta 2012. V vseh primerih so bile na novo diagnosticiranih in histopathologically potrdili želodčni adenokarcinom, brez predhodne malignega tumorja v kateri koli drugi organ ali kateri koli terapije proti tumorjem pred zbiranjem vzorcev krvi. Za tumor-node-metastaze (TNM) faze so bile ocenjene glede na Skupni odbor ameriški za rak Uprizoritev Manual, 6. izdaja. Poleg tega so bili bolniki, ki so prejeli nobene transfuzijo krvi v zadnjih 6 mesecih ali pa, ki so prejemali imunosupresivno terapijo. Tri sto trideset štiri kontrole raka proste bilo naključno izbrano izmed posameznikov, ki so v postopku zdravstveno preizkus na isti bolnišnici ob istem času. Merila vključitev za nadzor bila odsotnost zgodovine raka in frekvenčnem ujemanja v primerih, ki jih dobi (± 5 let) in spol. Vse primerov in kontrol so bili gensko nepovezana in je omejena na Han kitajske narodnosti. Demografske in epidemiološke podatke, vključno starost, spol, etnično pripadnost, indeks telesne mase (BMI, ki se izračuna iz telesne teže v kg in višine v metrih po formuli: kg /m ^{2), kajenje in alkohol stanje, anamneza in družinsko anamnezo raka so bili posneti na vprašalnik s face-to-face intervjujev, ki jih je usposobljen zdravnik ali študent medicine. Po zaposlitvi je 5 ml periferne venske krvi pridobljeni iz vsakega udeleženca}

Izbor SNP in genotipizacija

Mi, ki se uporablja Nacionalni center za biotehnologijo informacije (NCBI), v svoji podatkovni zbirki PubMed (http: /. /www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). Obstaja veliko na novo ugotovljena občutljivost loci v nedavno objavljenem GWASs GC na Kitajskem [7-9]. Izbrali smo le SNP, ki se nahajajo na genih, povezanih z gosti vnetne odzive. Ker je pet SNP na genu PLCE1 na 10q23 močno par-pametno vezavno neravnotežje (LD) v GWAS [7], smo izbrali najpomembnejše nonsynonymous variante. Zato so bili trije taki SNP, rs4072037 na 1q22, rs13361707 na 5p13 in rs2274223 na 10q23 v tej raziskavi. Genomsko DNA je bila vzeta iz periferne krvi s pomočjo Fuji celo kri DNA kit (Fujifilm Corporation, Tokio, Japonska), upoštevajte navodila proizvajalca in shranimo pri -80 ° C do uporabe. Tri SNP (rs4072037, rs13361707 in rs2274223), so bili vsi genotipizacijo uporabo TaqMan test z ABI 7900HT PCR v realnem času System (Applied Biosystems, Foster City, CA, ZDA), kot je opisano zgoraj [17]. Stopnja poziv za vsak SNP je bil > 95%. Rezultati genotipizacijio smo analizirali s SDS 2,3 alelov diskriminaciji Programska oprema (Applied Biosystems). Deset odstotkov vzorcev so bili naključno izbrani za ponavljajočo genotipizacijo in rezultati so bili 100% skladnih.

H. pylori
serološko testiranje

Testirali smo za H. pylori
okužbo z uporabo H. pylori
IgG imunski test (ELISA) komplet encimski (Shenzhen Yahuilong biotehnološko podjetje, Shenzhen, Kitajska), v skladu z navodili proizvajalca. Vzorci z optično gostoto (OD) branja višja od vrednosti praga 10AU /ml štelo, da ima H. pylori
seropozitivnosti. Prav tako smo naključno izbrali 10% vzorcev in pridobil 95,5% konkordančno na ponoviti teste.

Statistična analiza

χ ^{2 testu je bila uporabljena preučiti porazdelitev demografske značilnosti med GC in kontrolne skupine glede na spol, starost, ITM, kajenje, uživanje alkohola in H. pylori
okužbe. Hardy-Weinberg ravnovesje za vsak SNP je bila ocenjena s pomočjo χ 2 preizkus bog-of-fit med kontrolami. Logistična regresija je bila uporabljena za analizo prilagojene razmerje obetov (OR) in 95% intervali zaupanja (CIS) proučevanih SNP, posamezno ali v kombinaciji, za tveganje GC. Gene × interakcijo z okoljem je bila izračunana z izvedbo Wald test, 1-stopnja-of-svobode enega samega parametra interakcij (genski x H. Pylori
okužba) v regresijo glede na starost, spol, BMI, kajenje in pitje status spremenljivk, kot je prej opisano drugje [18]. Združenje analiza H. pylori
serologija in genotipov je nadalje razdeljeni glede na TNM fazi tumorja. Benjamini and Höchberg metoda je bila uporabljena za prilagoditev P
vrednosti v večkratnega preskušanja, da se zmanjša možnost tipa 1 napake. Vse analize podatkov smo izvedli s SPSS za Windows, različica 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, ZDA). Vsi statistični testi so bili dvostranski in P
. ≪ 0,05 je bil sprejet kot statistično značilne}

Rezultati

Lastnosti študijskih predmetov

Pogostost distribucija na spol, starost, ITM, kajenje, uživanje alkohola, H. pylori
okužba, in klinične značilnosti med primeri, GC in nadzora je povzeta v tabeli 1. Dve lastnosti, status in H kajenja. pylori
okužbe, so bistveno bolj pogosta v primerih z GC kot v kontrolni skupini ( P
= 0,002 za kajenja in P
= 0,0003 za H. pylori
okužba). Ni bilo pomembnih razlik v porazdelitvi starost, spol, ITM, in stanjem pitne med primerov in kontrol. Primerov GC 335, je bilo 78 (23,3%), razvrščene kot Cardia GC in 257 (76,7%) kot ne-Cardia GC. Poleg tega je 96 primerov (28,7%), predstavljeni v fazi I /II in 239 (71,3%) s stopnjo III /IV bolezni.
Spremenljivke
zadevah ( n
= 335)

kontrol ( n
= 334)
P
vrednost <sup>A
n

%
n
%
Age (years)0.575<404212.53410.240–6020460.920461.1>608926.69628.7Sex0.660Male23068.722467.1Female10531.311032.9Body masni indeks (kg /m 2) 0,806 < 18.5144.2113.318.5-23.916649.617552.4≥2415546.314844.3Smoking status0.002Never18755.822667.7Ever14844.210832.3Drinking status0.450Never21463.922366.8Ever12136.111133.2 H. pylori
infection0.0003Never13239.417853.3Ever20360.615647.7Tumor positionCardia7823.3Non-cardia25776.7TNM stageI ali II9628.7III ali IV23971.3Table 1. Porazdelitev izbranih spremenljivk pri bolnikih z GC in rakom brez nadzora.
aχ 2 test za razdelitev med primerov in kontrol. CSV prenos CSV</sup>

Združenje rs4072037, rs13361707 in rs2274223 s tveganjem GC

distribucije genotipov teh variant med kontrolami je bilo vse v skladu s Hardy-Weinberg ravnovesje ( P
= 0,242 za rs4072037, P
= 0,985 za rs13361707 in P
= 0,184 za rs2274223). frekvence so genotipov in alelov treh SNP med primerov in kontrol ter skupaj s tveganjem GC so prikazani v tabeli 2. Posamezniki z vsakim alel varianta treh SNP so bistveno povezana s spremenjenim tveganjem GC po prilagoditvi za spol, starost ITM, kajenje in pitje stanje, in H. pylori
serologija na alelne ravneh (prilagojena OR = 0,51, 95% IZ: 0,37-0,69 za rs4072037; prilagojen OR = 1,46, 95% IZ: 1,17-1,82 za r13361707 in prilagodi OR = 1,31, 95% IZ: 1,00 -1,71 za rs2274223). Vendar pa na podlagi prevladujočih modelov, v kateri genotipi z eno ali dvema variante alelov se domneva, da prinaša tveganje bolezni enak kot na ravni tipa genotipi, niso opazili pomembne povezave med rs2274223 in tveganjem GC (prilagojena OR = 1,33, 95% CI : 0,97-1,84; P
= 0,079). Poleg tega je bila analiza podskupin glede na mestu tumorja stratificiran ustanovljena za ocenjevanje združenje genetskih variant treh SNP z nevarnostjo podtipa GC (tabela S1). V skladu s prevladujočimi modeli so G nosilci rs4072037 dosledno povezana z bistveno manjšim tveganjem za GC med obe dve podskupini, medtem ko so prevozniki v rs13361707-C, povezana le z znatno povečano tveganje prepovedi Cardia GC (popravljeni OR = 1,74, 95% iZ: 1,17-2,57; P
= 0,006) in rs2274223-G nosilci so bili povezani le z bistveno povečano tveganje za Cardia GC (popravljeni OR = 2,28, 95% iZ: 1.38-3.80; P
= 0,001).
SNP
genotipi
upravljalniki ( n
= 334)
Primeri ( n
= 335)
P
vrednost ^{a
prilagoditi ali a (95% interval zaupanja)
Rs4072037AA220 (65,9) 266 (79,4) 1,00 (ref.) AG98 (29,3) 64 (19,1 ) 0.0010.53 (0,37-0,77) GG16 (4,8) 5 (1,5) 0.0170.28 (0.10-0.80) AG + GG114 (34,1) 69 (20,6) 1,3 x 10 -4 b0.50 (0,35-0,71 ) AlleleA538 (80,5) 596 (89,0) 1,00 (ref.) G130 (19,5) 74 (11,0) 2,0 x 10 -5 c0.51 (0,37-0,69) Rs13361707TT102 (30,5) 71 (21,2) 1,00 (ref. ) CT165 (49,4) 167 (49,9) 0.0531.46 (0.99-2.12) CC67 (20,1) 97 (29,0) 0.0012.10 (1.34-3.26) CT + CC232 (69,5) 264 (78,8) 0.007 b1.64 (1,14-2,34) AlleleT369 (55,2) 309 (46,1) 1,00 (ref.) C299 (44,8) 361 (53,9) 0,001 c1.46 (1,17-1,82) Rs2274223AA217 (65,0) 197 (58,8) 1,00 (ref. ) AG109 (32,6) 122 (36,4) 0.1701.26 (0.91-1.75) GG8 (2,4) 16 (4,8) 0.0622.33 (0.96-5.65) AG + GG117 (35,0) 138 (41,2) 0,079 b1.33 (0,97-1,84) AlleleA543 (81,3) 516 (77,0) 1,00 (ref.) G125 (18,7) 154 (23,0) 0,047 c1.31 (1,00-1,71) Tabela 2: Porazdelitev genotipov in alelov treh SNP (rs4072037, rs13361707 in rs2274223) in njihova povezava z GC tveganjem.
aAdjusted za starost, spol, ITM, kajenje in stanje pitne in H. pylori
serologija v regresijo model.bfor prevladujočih ravni alelne genetske models.cat. CSV prenos CSV}

Vzajemno delovanje H. pylori
seropozitivnosti in variante rs4072037, rs13361707 in rs2274223 o tveganju GC

Naš namen je razjasniti učinke možnih interakcij med variantami treh SNP in H. pylori
seropozitivnosti na tveganje GC (tabela 3). Tveganje za GC je pri osebah z H znatno povečal. pylori
okužba (OR, 1,75; 95% IZ: 1,28-2,40), prilagojen za spol, starost, ITM, kajenje in stanje pitne (podatki niso prikazani). V primerjavi z osebami z rs4072037 AG /GG genotipov in H. pylori
seronegativnost, tiste z AA genotipov in H. pylori
seronegativnost bilo ugotovljeno, da imajo ali 2,46 (95% CI, 1.42-4.27) za GC tveganja, tistimi z AG /GG genotipov in H. pylori
seropozitivnosti so bili povezani z ali 2,30 (95% IZ, 1.23-4.31) in tiste z AA genotipov in H. pylori
seropozitivnosti so bili povezani z ali 3,95 (95% IZ, 2,29-6,79). Podobno je v primerjavi s posamezniki z rs13361707 TT genotipov in H. pylori
seronegativnost, tveganje GC povečala med tistimi z TC /CC genotipov in H. pylori
seronegativnost (OR 1,50, 95% IZ, 0,90-2,50), in TT genotipe in H. pylori
seropozitivnosti (OR, 1,51; 95% IZ, 0,81-2,80). Tveganje je le znatno povišana v skupini s TK /CC genotipov in H. pylori
seropozitivnosti (OR, 2,68, 95% IZ, 1,62-4,43). Še več, v primerjavi s posamezniki z rs2274223 genotipi AA in H. pylori
seronegativnost, posamezniki z AG /GG genotipov in H. pylori
seronegativnost imela skoraj nespremenjeno tveganje GC (ALI 1.01; 95% CI, 0.63-1.62), medtem ko je tveganje za GC povečala med tistimi z genotipi AA in H. pylori
seropozitivnosti (OR, 1,44; 95% IZ, 0,97-2,14) in AG /GG genotipi in H. pylori
seropozitivnosti (OR, 2,45; 95% IZ, 1,55-3,88). Tabela 3 kaže, da je najbolj Povečano tveganje za GC je pokazala pri posameznikih s H. pylori
seropozitivnosti in tveganja genotipov za vsakega od treh SNP.
H. pylori
stanje
genotipov
Controls (n = 334)
Primeri (n = 335)
Prilagojena OR (95% CI) <sup>A
P
<sub>c
vrednost A
n
%
n

%
Rs4072037-AG /GG6318.9236.91.00 (ref.) - AA11534.410932.52.46 (1,42-4,27) 0,003 + AG /GG5115.34613.72.30 (1,23 -4,31) 0,017 + AA10531.415746.93.95 (2,29-6,79) 6,5 x 10 -6G × E1.95 (1,41-2,69) 4,9 x 10 -5 bRs13361707-TT5717.1329.61.00 (ref. ) -CT /CC12136.210029.91.50 (0,90-2,50) 0,157 + TT4513.53911.61.51 (0,81-2,80) 0,218 + CT /CC11133.216449.02.68 (1,62-4,43) 5,4 x 10 -4G × E1 0,95 (1,42-2,69) 3,9 x 10 -5 bRs2274223-AA11032.98224.51.00 (ref.) - AG /GG6820.45014.91.01 (0,63-1,62) 0,964 + AA10732.011534.31.44 (0,97-2,14 ) 0,105 + AG /GG4914.78826.32.45 (1,55-3,88) 3,7 x 10 -4G × E2.09 (1,41-3,10) 2,5 x 10 -4 bTable 3. Skupni učinki H . pylori
seropozitivnosti in variante tri SNP o tveganju za GC.
a P
vrednosti popravi Benjamini and Höchberg na način in prilagojeni za starost, spol, ITM, kajenje in stanje pitne v logistične regresije model.b P
vrednosti za interakcije med genotipi treh polimorfizmov in H. pylori
serologija na model logistične regresije prilagojena za starost, spol, ITM, kajenje in stanje pitno. G x E: gen x okolju. CSV Prenos CSV</sub></sup>

Učinek sprememba kaže bistveno multiplikativne interakcije med H. pylori
seropozitivnosti in variante tri SNP (OR = 1,95, 95% CI, 1.41-2.69 za rs4072037, OR = 1,95, 95% IZ, 1,42-2,69 za rs13361707 in OR = 2.09,95% CI: 1.41 -3,10 za rs2274223). Poleg tega je testiranje za interakcije še vedno znatna (vse P
_{G × E < 0,05) za tri SNP in H. pylori
serologija.}

Skupni učinek H. pylori
seropozitivnosti in kombinirane variante tri SNP o tveganju GC

Glede na to, da so bile tri SNP vse v zvezi z gosti imunski odziv, smo še naprej raziskovali skupni učinek združenih genotipov treh SNP in H. pylori
okužbe na tveganje GC. Vsi posamezniki so bili še naprej razvrščeni na podlagi števila genotipov tveganja, kot sledi: (a) skupina majhnim tveganjem (genotip 0 ali 1 tveganja); (B) skupina srednje tveganje (dva genotipi tveganja); in (c) skupino z visokim tveganjem (trije genotipi tveganja), kot je prikazano v tabeli 4. genotipa tveganja za GC v tej študiji so bili AA rs4072037, CT /CC rs13361707 in AG /GG v rs2274223. V primerjavi s tistimi, ki v skupini z nizkim tveganjem s H. pylori
seronegativnost, posamezniki v drugih skupinah vsi imeli povečano tveganje za GC, vendar je bilo ugotovljeno znatno tveganje GC le za tiste, ki v skupini z visokim tveganjem s H. pylori
seronegativnost (OR = 2,40, 95% IZ, 1,26-4,63), srednje tveganje skupina s H. pylori
seropozitivnosti (OR = 2,91, 95% IZ, 1,75-4,84), in skupino z visokim tveganjem s H. pylori
seropozitivnosti (OR = 4,70, 95% IZ, 2,49-8,86).
H. pylori
stanje
Kombinirani tri SNP <sup>a
Controls ( n
= 334)
Primeri ( n
= 335)
P
<sub>c
vrednost b
Prilagojena OR (95% CI) b

n
%
n
%
Low tveganja group7221.63510.41.00 (ref.) - group7723.16419.10.0861.63 srednje tveganje (0,96-2,77) -Visoka -risk group298.7339.90.0132.40 (1,26-4,63) + group60184513.40.1941.46 manjšim tveganjem (0,83-2,57) + group7221.610330.71.0 Srednje tveganje x 10 -42,91 (1,75-4,84) + High- group247.25516.49.0 tveganja × 10 -64,70 (2,49-8,86) Tabela 4. Skupni učinek H. pylori
seropozitivnosti in kombinirane variante tri SNP o tveganju GC
skupine alow tveganjem (genotipa 0 ali 1 tveganja).; skupina srednje tveganje (2 genotipi tveganja); skupino z visokim tveganjem (3 genotipi tveganja); so genotipi nevarnosti je bilo AA rs4072037, CT /CC rs13361707 in AG /GG od rs2274223.b P
vrednosti popravi Benjamini and Höchberg na način in prilagojeni za starost, spol, ITM, kajenje in stanje pitne v logistični regresijski model. CSV prenos CSV</sub></sup>

Učinek interakcij H. pylori
seropozitivnosti in variante tri SNP na GC tveganja razdeljeni glede na TNM fazi

smo izvedli analizo podskupin, ki jih TNM fazi tumorja stratificiran za ovrednotenje spremenile učinke različic treh polimorfizmov o pridružitvi med H. pylori
serologija in tveganje GC (tabela 5). med H niso opazili pomembnih interakcij. pylori
seropozitivnosti in tri SNP obeh do predčasnega (I ali II) in pozno (III ali IV) faza GC (all P
_{G x E < 0,05). Za spreminjanje učinki variant rs4072037 in rs2274223 na tveganje, povezano s H. pylori
seropozitivnosti je bilo bolj izrazito za fazo I ali II v primerjavi s stopnjo III ali IV GC. Vendar pa je za rs13361707, spreminjajoči učinek ni bil bistveno spremenjen med zgodnjo in pozno GC.
H. pylori
stanje
genotipi
I ali II stopnja
III ali IV stopnja
Ca /Co (96/334)
P
c
vrednost ^{A
prilagojena OR (95% CI) A
Ca /Co (239/334)
P
c
vrednost A
prilagojena OR (95% CI) A
rs4072037-AG /GG4 /631,00 (ref.) 19 /631.00 (ref.) - AA31 /1150.0373.83 (1.28-11.44) 78 /1150.0242.17 (1.20-3.92) + AG /GG14 /510.0543.70 (1.13-12.10) 32 /510.0991.95 (0.98-3.86) + AA47 /1050.0046.75 (2.31-19.76) 110 /1055,1 × 10 -43,32 (1,85-5,94) G × E b0.0012.22 (1.38-3.57) 0.0011.85 (1.30-2.62) rs13361707- TT6 /571,00 (ref.) 26 /571,00 (ref.) - CT /CC29 /1210.1042.31 (0.90-5.93) 71 /1210.4341.31 (0.75-2.28) + TT15 /450.0553.02 (1,07-8,51), 24 /450.8051.14 (0,57-2,26) + CT /CC46 /1110.0084.06 (1.62-10.15) 118 /1110.0102.32 (1.36-3.97) G × E b0.0071.91 (1,19-3,06) 1,7 x 10 -41,94 (1,38-2,74) rs2274223-AA22 /1101,00 (ref.) 60 /1101,00 (ref.) - AG /GG13 /680,986 1,01 (0.47-2.15) 37 /680.9651.01 (0.60-1.69) + AA32 /1070,2441 .48 (0.79-2.75) 83 /1070.1881.40 (0.91-2.16) + AG /GG29 /490.0023.27 (1.67-6.39) 59 /490.0072.16 (1.32-3.56) G × E B3.2 × 10 -42,75 (1.59-4.78) 0.0041.87 (1.22-2.87) Tabela 5. Skupni učinki H. pylori
seropozitivnosti in variante tri SNP na GC tveganja razdeljeni glede na odru TNM.
a P
vrednosti popravi Benjamini and Höchberg na način in prilagojeni za starost, spol, ITM, kajenje in stanje pitne, in H. pylori
serološke v model logistične regresije. Ca: primeri; Co: controls.bInteractions med genotipi treh polimorfizmov in H. pylori
serologija na model logistične regresije prilagojena za starost, spol, ITM, kajenje in stanje pitno. G x E: gen x okolju. CSV Prenos CSV}}

Pogovor

smo potrdili povezavo treh GWAS-identificiranih SNP (rs4072037, rs13361707 in rs2274223) z GC občutljivost po prilagoditvi za spol, starost, BMI, kajenja in stanja pitne in H. pylori
serološke v neodvisni študiji primerov in kontrol v 335 primerih GC in 334 kontrol v kitajskega prebivalstva. Rezultati so bili v skladu z združenjem v treh GWASs [7-9] in drugih nedavno objavljenih neodvisnih študij replikacijo na Kitajskem [19-21]. Vendar te študije vse premalo podatkov o H. pylori
okužbe, in niso mogli prilagoditi za potencialnega vpliva H. pylori
okužbe. Poleg tega je naša raziskava verjel, da je prvi neodvisni podvajanja potrditi povezavo med rs13361707 in tveganje za GC. Poleg tega analiza stratifikacija lokacije tumorja pokazala genetske variante rs13361707 bili povezani le z bistveno povečanim tveganjem za non-Cardia GC, medtem ko so genetske variante rs2274223 posebej povezana z bistveno povečanim tveganjem za Cardia GC v tej študiji.

Še ena nova ugotovitev v naši raziskavi je bila identifikacija bistveno multiplikativnih interakcije med tremi SNP in H. pylori
okužbo s tveganjem za GC. Kolikor nam je znano, da je to prva asociacija študija GWAS-ugotovljene genetske lokusov za GC tveganja ob upoštevanju H. pylori
okužbe. Ugotovili smo, da so tri SNP, povezanih z vnetjem (rs4072037, rs13361707 in rs2274223) v GWAS synergized s H. pylori
seropozitivnosti težijo k razvoju GC. Dokazovanje interakcije med tremi genskih variant in H. pylori
okužba lahko sklepamo, da bo tveganje za GC večje pri tistih z genotipi z visoko stopnjo tveganja in H. pylori
seropozitivnosti. Posamezniki z genotipi visokim tveganjem bi morali biti bolj pozorni, da se prepreči in izkoreninjenje H. pylori
okužbe. Dodatne stratifikacija je bila izvedena za vsako polimorfizem ga TNM fazi tumorjev in smo ugotovili, da so skupni učinki H. pylori
seropozitivnosti in variante tri SNP o tveganju GC zdi, da je bolj očitno v zgodnji fazi GC za rs4072037 in rs2274223 kot pozni fazi GC, vendar ni bil bistveno spremenjen za rs13361707. To kaže, da posamezniki z genotipi tveganja dveh SNP (rs4072037 in rs2274223) in H. pylori
okužba je lahko večja verjetnost za razvoj mladega GC.

V tej populaciji v provinci Hubei, Kitajska, H. pylori
stopnja okužbe je bila 60,6% med primerih in 47,7% med kontrolami, in je bila ugotovljena pozitivna povezava med H. pylori
okužbo in GC tveganje. H. pylori lahko
vpliva tumorigeneze skozi mnoge poti, vključno z želodčno proliferacijo epitelijskih celic in apoptozo, in vnetni odziv. V vnetni odziv, H. pylori
ni le sposobna aktivirati vnetnih COX encimov, zlasti COX2, ki katalizirajo ključnih korakov pri tvorbi vnetnih prostaglandinov [22], ampak tudi za aktiviranje fosfolipazo A2, encim, ki katalizira tvorbo prostaglandinov prekurzor arahidonske kisline [23,24]. Vnetna odziv H povzroča. pylori
vodi k proizvodnji mutagene snovi kot inducibilnega sintaze dušikovega oksida, ki inducira ROS ali reaktivne dušikove vrst, ki povzročajo poškodbe DNA v želodcu epitelijskih celic [25,26]. Dokazano je, da genskih polimorfizmov za več vnetnih dejavnikov, kot interlevkina (IL) -1β [15], faktor tumorske nekroze (TNF) -α in IL-10 [16] vplivajo na nivoje izražanja proteina in so povezani s okrepljeno tveganje razvoju hypochlorhydria, želodca atrofijo in adenokarcinomom želodca, povezanih z H. pylori
. Poleg tega so poročali številne študije, da genski polimorfizem, vključno citokinov ali kemokine genov (npr IL-1β, TNF-alfa, IL-10 in IL-8) in prirojene imunske odzivnosti genov (npr Toll-u podobnega receptorja in mannose- vezave lectin2) odzval na H. pylori
okužba, povezana z GC dovzetnostjo [27-30].

Gene-okoljske interakcije so zapleteni, zato je natančen mehanizem, ki ureja interakcije med tremi genskih variant in H. pylori
okužba je še vedno nejasno. Nekatere študije so pokazale, da so trije GWAS-identificirane polimorfizmi v 1q22, 5p13 in 10q23 vse povezano z geni, ki so pomembni pri imunskem odzivu gostitelja. Najprej je znano rs4072037 v MUC1 za določitev prejemnikovega mesta spajalni v signalni peptid regiji [31] in ima učinek na aktivnosti MUC1 promotor v želodcu epitela [10]. Poleg tega MUC1 je receptor za H. pylori
[32,33] in zagotavlja zaščitno pregrado, ki omejuje akutnih in kroničnih kolonizacijo z H. pylori
, kakor tudi omejevanju vnetij, ki jih H inducirano. pylori
okužba [33]. Druge ugotovitve so pokazale, da je MUC1 dolžina alel povezan z dovzetnostjo do H. pylori
gastritis in GC [34,35], in miši s pomanjkanjem MUC1 so bolj dovzetni za H. pylori
gastritis [33]. Drugič, SNP rs13361707 se nahaja v prvem introna PRKAA1 (kodira protein kinaza, AMP-aktivirana, a sklepati 1 katalitsko podenoto) pri 5p13.1. Več SNP vsej 5p13.1 regiji so povezane z GC dovzetnostjo in vrhov signala prišlo na rs13361707 indeks SNP v GWAS [9]. Libioulle sod. [36] so ugotovili, da so genetske variante v 5p13.1 območju blizu PTGER4 gena, ki se nahaja 270 kb proč v smeri centromero, in so v korelaciji s kvantitativnimi izražanjem PTGER4.

• Plos ONE: Dol-Regulacija Claudin-18 je povezana z proliferacije, in invazivni potencial želodčnega raka na invazivno Front
• Plos ONE: CCR7 izražanja in intratumorska FoxP3 + regulatornih celic T se ujemajo s celokupno preživetje in bezgavko metastaze v želodca Cancer