Ploche ONE: CPG ostrov Methylator fenotyp, Helicobacter pylori, Epstein-Barrovej, a mikrosatelitov nestabilita a prognóza v žalúdku Rakovina: výzva na systematickom preskúmaní a Meta-Analysis

abstraktné

Pozadie

kontroverzie CPG ostrov methylator fenotypu (Cîmpu) u karcinómu žalúdka pretrváva, a to napriek skutočnosti, že mnohé štúdie boli vykonané na jeho vzťahu s Helicobacter pylori
(H. pylori
), Epstein-Barrovej vírus (EBV), a mikrosatelitních nestabilita (MSI) a prognóza. Riadiť presnejší odhad toho nastolila vzťah, meta-analýza bola vykonaná na základe existujúcich príslušných štúdií.

Metódy

Kombinované sme individuálnych údajov o pacientovi zo 12 štúdií, ktoré sa podieľajú 1000 pacientov s žalúdočných rakovina, ktorá splnila kritériá. tabuľkových sme a analyzovali parametre z každej štúdie, vrátane H. pylori
, EBV, MSI a klinické informácie o pacientoch.

Výsledky

Celková OR pre H. pylori
infekcie Cîmpu pozitívny skupine vs.
negatívna skupina ukázala, že významne zvýšené riziko pozitívny H. pylori
infekcie v prvom prípade bolo dosiahnuté (OR 2,23 95% CI, 1,25 - 4,00; p = 0,007, P _{heterogenita = 0,05). Podobne silný vzťah medzi EBV infekcie a Cîmpu bolo dosiahnuté OR 51,27 (95% CI, 9,39 až 279,86; P < 0,00001, P heterogenita = 0,39). . Celková OR pre MSI v Cîmpu pozitívnej skupine vs.
negatívna skupina bola 4,44 (95% CI, 1,17 až 16,88; P = 0,03, P heterogenita = 0,01). Avšak, tam sa nezdajú byť akýchkoľvek korelácií s klinickými parametrami, ako sú nádorové mieste, patologické typu, diferenciácie buniek, TNM štádiu, vzdialené metastázy, lymfatických uzlín, a prežitie 5 rokov.}

Závery

Metaanalýza zdôrazňuje silný vzťah Cîmpu s H. pylori
, EBV, a MSI, ale Cîmpu nemôže byť použitý ako prognostický marker pre rakovinu žalúdka.

Citácia : Zong L, Seto Y (2014) CPG Island Methylator fenotyp, Helicobacter pylori
, Epstein-Barrovej, a mikrosatelitov nestabilita a prognóza v žalúdku Rakovina: výzva na systematickom preskúmaní a Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (1): e86097. doi: 10,1371 /journal.pone.0086097

Editor: Ivo G. Boneca, Inštitút Pasteur Paríž, Francúzsko

prijatá: 05.06.2013; Prijaté: 11.12.2013; Uverejnené: 27.ledna 2014

Copyright: © 2014 Zong, Seto. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Žiadny prúd externé zdroje financovania pre túto štúdiu

Konflikt záujmov :. autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

karcinóm žalúdka je štvrtou najčastejšou zhubné bujnenie a druhý vedúci. príčinou úmrtí na rakovinu vo svete [1]. Dokonca aj skríningové programy s photofluorography bárnatý alebo endoskopia umožní skorší detekciu v Japonsku a Kórei, pacienti s pokročilým karcinómom žalúdka sú stále horšie 5-ročné celkové prežívanie. Identifikácia molekulárnej odchýlky in rakoviny žalúdka môže zlepšiť naše chápanie žalúdočné karcinogenéze, aké stratégie pre delenie pacientov do príslušných podskupín, a vyzdvihnúť nové cieľové činidlá molekulárnej. Aj keď molekulárne mechanizmy rakoviny žalúdka karcinogenézy zostávajú nejasné, ako genetické a epigenetické zmeny sú dôležité. Genetické zmeny sú zodpovedné za aktiváciu onceogenes a inaktivácia tumor-supresorového génu. Epigenetické zmena prostredníctvom metylácie DNA je známe, že hrajú dôležitú úlohu v inhibíciu expresie génov nádorových účely.

Aberrant DNA metylácie v rakovine boli zhrnuté ako globálny hypometylácii a regionálne hypermetylace, ktoré sú spojené s genomické nestabilitu a inaktiváciu of tumor-supresorových génov, v danom poradí [2]. Avšak, regionálna hypermetylace sa vzťahuje k aberantne metylácii normálne nemethylovaných sekvencií, z ktorých väčšina sú zhluky CPG miest, označený CPG ostrova. Vzhľadom k tomu, viacnásobné gény sú súbežne methyluje v hypermethylated subtypu, Cîmpu koncept bol prvýkrát predstavený na molekulárnych dráh hrubého čreva a konečníka podľa skupín Dr. Issa [3]. Po tom, Vedci zistili, že Cîmpu pozitívny kolorektálny majú blízky vzťah s molekulárnej a klinicko-funkcií a zlá prognóza [4] - [6]

Rovnako prítomnosť Cîmpu-pozitívnym karcinómom žalúdka. bolo hlásené mnoho vedcov [7] - [24], ale kontroverzný údajov nepotvrdil prognostickú hodnotu Cîmpu na rakovinu žalúdka. To bolo možno kvôli malej veľkosti vzorky alebo mätúcich premenných. Preto sme iniciovali medzinárodnú spoločné úsilie, ktoré vyústilo v meta-analýzu dát o pacienta v perspektívnych kohorty štúdie na vyhodnotenie vzťahu Cîmpu a malígne správania u karcinómu žalúdka.

Metódy

publikácia vyhľadávanie |

Dve elektronickej databázy (PubMed a EMBASE) boli vyhľadávané (posledná prehliadka bola aktualizovaná 21. novembra 2012, pomocou vyhľadávacie termíny :. 'rakoviny žalúdka "a" Cîmpu "Všetky oprávnené štúdie boli vyvolané, a ich bibliografia boli kontrolované na iných relevantných publikácií. prehľadové články a bibliografia z iných relevantných štúdií identifikovaných boli ručne prehľadali určiť iné oprávnené štúdie. boli zahrnuté len publikované štúdie s fulltextových článkov. Keď bola rovnaká populácii pacientov bolo v niekoľkých publikáciách, len najnovšie alebo úplné štúdia bola použitá v tejto meta-analýzy

pre zaradenie kritéria

zahrnutie kritériá boli nasledovné :. (a) vyhodnotenie vzťahu medzi Cîmpu a H. pylori
, EBV, MSI alebo klinické prognostické parametre; (B) metylácie promótorom; a (c) dostatočné zverejnené údaje pre odhad pomeru šancí (OR) s 95% intervalom spoľahlivosti (CI).

Data Extraction

Informácie boli starostlivo extrahuje zo všetkých oprávnených štúdií dvoma z autori (Zong L a Seto Y), podľa kritérií pre zaradenie vyššie uvedených. Nasledujúce údaje boli získané z každej štúdie: prvá autora priezvisko, dátum uverejnenia, Štúdium metódou riešenia problémov, veľkosť vzorky, celkový počet pacientov s pozitívnym Cîmpu a negatívne Cîmpu a počtu pacientov rozdelených podľa veku, pohlavia, nádoru mieste, patologické typu buniek diferenciácie, TNM štádium, lymfatických uzlín, vzdialených metastáz a 5-ročné celkové prežívanie u pacientov s a bez Cîmpu, resp. Nechceli sme definovať minimálny počet pacientov pre zaradenie do našej meta-analýzu.

Štatistická analýza

Odd pomery s 95% CI boli použité na posúdenie korelácia Cîmpu H. pylori
, EBV, a MSI a prognóza, v závislosti od spôsobu Woolf. predpoklad heterogenita bola potvrdená X ^{2 na báze Q-testu. P-hodnota väčšia ako 0,10 pre Q-testu je uvedené nedostatok heterogénnosť medzi štúdiami, preto OR odhad pre každú štúdiu bola vypočítaná pomocou modelu s fixnými účinkami. Inak, bol použitý model s náhodnými účinkami. Význam zhromaždeného OR bola stanovená Z-testu a P &0,05 bola považovaná za štatisticky významnú. analýzy citlivosti boli vykonané zistiť, či zmena kritérií na zaradenie na tento meta-analýze ovplyvnila konečné výsledky. Odhad potenciálnej publikačného skreslenie bola vykonaná s použitím lievik dej, v ktorom, alebo pre každú štúdiu bola vynesená do grafu proti jeho log (OR). Asymetrický plot navrhol možnú publikačného skreslenia. Lievik plot asymetria bola hodnotená pomocou Egger je lineárna regresná test, lineárnej regresnej prístup merania lievika plot asymetriu na prirodzený logaritmus meradle OR. Význam zachytiť bola stanovená t-testu, ako naznačuje Egger (P menšia ako 0,05 bola považovaná za reprezentatívnu pre štatisticky významné publikačného skreslenie). Všetky štatistické testy boli vykonané s Review Manager verzia 5.0 (The Cochrane Collaboration, Oxford, Anglicko).}

Výsledky

Študijné Charakteristika

Celkom 18 publikácií stretol základné začlenenie kritériá [7] - [24]. Štúdia Oue et al
bola vylúčená, pretože nemali rozdeliť do podskupín Cîmpu s denaturovaným génovou panelom [7]. Okrem toho štúdie Kanai et al
bol vylúčený, pretože sa zameral na DNA metylácie CPG ostrovov a pericentromeric satelitných regiónoch hrubého čreva a žalúdka rakovinu [8]. Podobne štúdie Oshima et al
bola vylúčená, pretože hlavne analyzoval vzťah medzi epigenetické inaktiváciu RIZ1 a Cîmpu [9]. Štúdia Watanabe et al
nebola zahrnutá, pretože sa snažili preukázať vernosť v replikácii DNA metylácie vzory v nádorových bunkách vedie k husté metylácii CPG ostrova [10]. Iné štúdie boli vylúčené z dôvodu nedostatočných informácií na výpočet alebo [11] [12]. Z tohto dôvodu, celkom 12 štúdií, vrátane 1000 pacientov, boli použité v združených analýz. Tabuľka 1 uvádza štúdie zistili, a ich hlavné charakteristiky. Zo 12 skupín, veľkosť vzorky sa pohybovala od 40 do 200 (obrázok 1).

Korelácia s vírusovú infekciu a molekulárnej stability

Celková OR pre H. pylori
infekcie . v Cîmpu pozitívnej skupine vs.
negatívna skupina ukázala, že významne zvýšené riziko pozitívny H. bol dosiahnutý pylori
infekcie v prvom prípade (OR 2,23 95% CI, 1,25 až 4,00; P = 0,007 , P _{heterogenita = 0,05). Podobne silný vzťah medzi EBV infekcie a Cîmpu bolo dosiahnuté OR 51,27 (95% CI, 9,39 až 279,86; P < 0,00001, P heterogenita = 0,39). . Celková OR pre MSI v Cîmpu pozitívnej skupine vs.
negatívna skupina bola 4,44 (95% CI, 1,17 až 16,88; P = 0,03, P heterogenita = 0,01) (tabuľka 2 a obrázok 2).}

Korelácia s klinickými informáciami

meta-analýzu oboch vekových distribúcie a pohlavia v Cîmpu pozitívnych vs.
negatívnych skupiny nedosahuje štatistickú významnosť (OR 1,10 95% CI, 0,63 až 1,93; p = 0,74, P _{heterogenita = 0,52) a (OR 0,69 95% CI, 0,48 až 1,00; p = 0,05, P heterogenita = 0,91). . Celková OR na miesto nádoru v Cîmpu pozitívnych vs
negatívnych podskupiny bol 0,85 (95% CI, 0,51 až 1,44; p = 0,55, P heterogenita = 0,17). Celková alebo len pre patologické typu alebo diferenciáciu buniek v Cîmpu pozitívnych vs
negatívnych podskupiny nepreukázali žiadny pozitívny nález (OR 0,63 95% CI, 0,31 až 1,28;. P = 0,20, p heterogenita = 0,03 a 0,64 alebo 95% CI, 0,29 až 1,42; p = 0,027, P heterogenita = 0,68, v danom poradí) (tabuľka 2 a obrázok 3)}

Korelácia s prognostický Parametre
.

Aj keď niektoré štúdie uvádzajú, že Cîmpu môže korelovať s lepšou prognózou u rakoviny žalúdka, bez ohľadu na to, na TNM štádiu, vzdialené metastázy, lymfatických uzlín, alebo dokonca 5-ročné prežitie, Cîmpu nemal žiadnu významnú koreláciu s jedným z je v našej analýze (tabuľka 2 a obrázok 4).

publikácia Bias

Begg je lievik sprisahanie bolo vykonané, aby posúdila publikačné zaujatosť. Heterogenity skúšky na porovnávanie 12 kombinovanej štúdie ukázali heterogénnosť v niektorých analýz, ako je MSI, patologické typu, vzdialené metastázy a prežitie 5 rokov. Avšak, žiadna štúdia ovplyvnil zlúčené alebo kvalitatívne ako je uvedené v citlivosti analýzy (dáta nie sú uvedené).

Diskusia

Epigenetické zmeny boli navrhnuté za významné iniciačné udalosti v cancerization [25] , Avšak, s hlbokou účasť aberantne metylácie DNA u ľudských nádorov začína byť jasné, občasné prítomnosť aberantne metylácie DNA v non-rakovinové tkanivá bola uznaná v Barrettova pažeráku [26], žalúdka [27], hrubého čreva [28], [29 ], a pečene [30], ktorý navrhoval zapojenie prvýkrát v poli cancerization. Chronický zápal, prípadne ďalších typov, je pravdepodobné, že indukuje aberantne metylácie DNA v normálnych tkanivách, a tak tvoria "epigenetické pole pre cancerization". Pre napájanie dôkazy, že je dobre známe, že chronický zápal zohráva dôležitú úlohu pri ulceróznej kolitídy pre rakoviny hrubého čreva, chronická hepatitída pre rakoviny pečene, a Barrettova pažeráka pre pažeráka rakoviny. Infekcia H. pylori
je známe, že vyvoláva závažné chronické zápaly, ktoré sa podieľa na indukciu pole pre karcinómov žalúdka. Okrem toho, aberantne metylácie DNA v žalúdočných biopsiách H. pylori
bolo zistené ^{+ pacientov, ktoré majú byť v korelácii s vyšším rizikom rakoviny žalúdka v niekoľkých štúdiách [31], [32]. Preto aberantne metylácie DNA by mohol byť kľúčovou udalosťou v nádorovom vzniku rakoviny žalúdka.}

V poslednom desaťročí, pozor kvantitatívne vyhodnotenie ukázalo, že mnoho génov, ktoré sú vysoko methylata pri karcinóme tiež vykazujú nízky, ale merateľný stupeň metylácie v normálne sliznice [33]. Okrem toho, aberantne methylata regiónu so zameraním na promótor bohaté na CPG ostrovov navrhol kľúčový krok v epigenetické umlčania génu. Preto je nevyhnutné objasniť metylačnej stavy panelu reprezentatívnych génov v konkrétnom ochorením. Na dosiahnutie tohto cieľa, CPG ostrov methylator fenotyp bol zavedený Toyota et al
[3]. Doteraz bolo tiež preukázané, že Cîmpu je spojená so zlou prognózou u rakoviny hrubého čreva, rakoviny pľúc a neuroblastómu. Aj keď termín "Cîmpu" bol použitý v mnohých rôznymi spôsobmi v kontexte rakoviny žalúdka [18], jej prognostický význam u karcinómu žalúdka je stále sporná. Napríklad et al.
Ukázala, že Cîmpu, ktorá koreluje s malígnym funkciami na histopatológie, bol nezávislý prognostický faktor pre celkový a spôsobiť špecifické prežitia u pacientov s karcinómom žalúdka [14], zatiaľ čo Kim et al. stroje a Zhang et al.
Grécke orgány nedodržali takéto združenie [15], [20]. Park et al.
Navrhol, že Cîmpu-vysokej GC bola uvádzaná s charakteristickými klinicko-parametrov, vrátane zlou prognózou [22]. Avšak, na rozdiel od, Chang et al.
A Kusano et al.
Navrhnuté, že Cîmpu vysoké ukazuje lepšiu prognózu [17], [18]. Niektorí vedci predpokladaný tento rozdiel by mohol pochádzať z použitia rôznych značiek Cîmpu panely ako stanovenie štatútu Cîmpu; Avšak, tam bol spoločný bod z týchto štúdií, v ktorých methylata citovať z Cîmpu markerových génov spočívala v promótorom. Z tohto dôvodu stále predstavuje trend úrovne metylácie v promótor, ktorým Cîmpu má zmysel vo vzniku nádorov rakoviny žalúdka. Podľa nášho názoru, prospektívnej dáta boli menej presvedčivá hlavne kvôli malej veľkosti vzorky a nedostatočné štatistické sily integrovať sporadické jednotlivé štúdie.

S cieľom preskúmať potenciálnu hodnotu Cîmpu v rakoviny žalúdka, sme vykonali toto meta-analýza publikovaných štúdií odvodiť celkovú združené odhad. Vzhľadom k tomu, niektoré štúdie rozdeliť pacientov do troch skupín, Cîmpu vysokými, Cîmpu-okamžitých, Cîmpu-low musíme spojiť po druhú dva do Cîmpu-negatívne subtypu v porovnaní s nie zmenil Cîmpu vysoké ako Cîmpu-pozitívne subtypu. Z tabuľky 2, naše zistenia silne naznačujú, že H. pylori stroje a EBV infekcie spôsobujú aberantne DNA hypermetylace špecifických génov a indukujú Cîmpu, dôležitý epigenetické mechanizmus vzniku nádorov. Avšak, mechanizmus pre aberantne DNA hypermetylace vyvolanej H. pylori
môže byť odlišná od EBV. Nedávna štúdia Huang a kol.
.Podporované, Že H. pylori
infekcie spôsobuje žalúdočné sliznice zápalové reakcie, čo vedie k up-reguláciu interleukínu-1b (IL-1B) a nadprodukciu mutagénne dusičnej oxidu (NO), o ktorý sa aberantne metylácie DNA indukované [34]. Pokiaľ ide o EBV infekciu, bolo navrhnuté, že sa metylácie mechanizmus v hostiteľských bunkách môže byť v prvom rade pre ochranu proti cudzej DNA a hostiteľ-riadený rozsiahle metylácie vírusového genómu môže tiež vyvolať genómu hostiteľa metylácie [35]. To bolo tiež opakovane preukázané, že priama interakcia vírusových latentných proteínov s DNA metyltransferázy (DNMT), up-regulácia DNMT génov vírusových latentné proteíny, a zvýšenou expresiou polycomb skupiny proteínov sa môže podieľať na striedanie v metylácie DNA a modifikácie histónov [35 ] - [38]

Okrem toho, silný vzťah Cîmpu s MSI ukazuje, že Cîmpu môžu mať potenciálny vzťah génových mutácií, ktoré môžu spolupracovať so sebou v rozvoji a progresii karcinómu žalúdka .. Avšak, meta-analýza neukázala žiadna korelácia s klinickými parametrami, ako je vek, pohlavie, nádoru mieste, patologické typu, diferenciácie buniek, TNM štádiu, vzdialené metastázy, lymfatických uzlín, a prežitie 5 rokov.

Ak Cîmpu bol kľúčovým výskyt rakoviny žalúdka, dôvod, prečo Cîmpu v promótorom, nemohol byť použitý ako prognostický marker, nie je jasné. Je možné, že gén metylácie v promótorom viesť k vzniku primárneho nádoru, ale nie prebiehajú v karcinómu žalúdka. Avšak, ďalším možným dôvodom je, že obmedzené denaturovaný ostrovné miesta CPG nereprezentujú skutočný trend Cîmpu. Bez ohľadu na vyššie uvedenej analýzy, heterogenita je tiež jedným z dôležitých zdrojov, ktoré nám obmedzená, aby presnejšie závery. Preto je nevyhnutné vytvoriť rozsiahlejšie štúdii vo veľkom meradle s technológiou korálku-array v budúcnosti.

Podporné informácie
Checklist S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0086097.s001
(DOC)
schéme S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0086097.s002
(DOC)

• Ploche jedna: má-MIR-526B Binding Site-rs8506G > polymorfizmus v lincRNA-NR_024015 Exon bol identifikovaný GWASs predurčujú k riziku Non-Cardia rakovina žalúdka
• Ploche ONE: Overenie nomograme Memorial Sloan-Kettering Cancer Center predpovedať pre jednotlivé choroby prežitia po R0 resekcii v čínskej rakovina žalúdka populáciu