Фон и цели
<р> Met, рецептор фактора роста гепатоцитов, является рецептором тирозинкиназы избыточно экспрессируется и активируется в подгруппе рака желудка. Несколько исследований исследовали взаимосвязь между MET усиления и экспрессии с клиническим исходом у пациентов с раком желудка, но дали противоречивые результаты. Мы провели систематический обзор и мета-анализ, чтобы определить влияние MET усиления и экспрессии на прогноз при раке желудка.
Результаты
<р> были включены четырнадцать исследований с участием 2258 пациентов с раком желудка. Было высказано предположение о том, что избыточная экспрессия МЕТ оказали неблагоприятное воздействие на выживаемость больных раком желудка, с ГКР (95% ДИ) от 2,57 (95% ДИ: 1.97-3.35) в целом, 2,82 (95% ДИ: 1.86-4.27) среди исследований с помощью амплификации для измерения масштаба МЕТ и 2,42 (95% ДИ: 1.66-3.54) для выражения. Величина ассоциации была уменьшена в то время как оставались статистически значимыми в исследованиях высокого качества или в более крупных исследованиях размера выборки и соответствующие ОР были 2,18 (1,76, 2,70) и 2,35 (1,93, 2,87), соответственно, без существенных гетерогенности.
Финансирование:. Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (№ 81172110), Национальной программы исследований и разработок высоких технологий (№ 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), Китай докторант научного фонда (2013M530494) и Пекинского муниципального Наука &Amp; Программа технологии Комиссия "Исследование использования молекулярных маркеров в индивидуальном лечении рака желудка на основе клинических исследований когорты". Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов
Введение
<р> Каждый год, по оценкам, около одного миллиона новых случаев заболевания и более 700 000 случаев смерти от рака желудка произошло, что составляет 8% от общего числа случаев рака и 10% от общего числа случаев смерти от рака [1]. Хотя заболеваемость раком желудка значительно снизилась за последние несколько десятилетий в большинстве частей мира, но он по-прежнему один из видов наиболее распространенных видов рака во всем мире [2]. Более того, общая выживаемость остается на низком уровне, особенно для поздних стадий рака желудка, а также не установлено глобальный стандарт для лечения не было установлено. Обнаружив новые методы лечения, которые нацелены на конкретные генетические изменения, возможно, обеспечить более персонализированный лечение рака желудка [3].
<Р> Открытие молекулярно-биологических прогностических факторов может обеспечить более точный прогноз клинического исхода, а также может выявить новые прогностические факторы и терапевтические цели [4]. Наиболее часто изучаемые предположительные молекулярно-биологические факторы прогноза при раке желудка являются человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2 (HER2 /Neu), рецептор эпидермального фактора роста (EGFR),, сосудистый эндотелиальный фактор роста рецептора (VEGFR), циклооксигеназу 2, рецептор фактора роста гепатоцитов ( HGFR /MET) и т.д. трастузумаб, моноклональное антитело, воздействующее на HER2, был успешно утвержден в качестве первого целевого молекулярно препарата против пациентов с HER2 положительным раком желудка [5].
MET, является прото-онкоген, который кодирует белок, также известный как HGFR. Рецептор тирозинкиназы MET способствует ремоделирования ткани, которая лежит в основе морфогенеза развитием, заживлении ран, гомеостаза органов и метастазирования рака, путем интеграции роста, выживания и миграции киев в ответ на стимулы окружающей среды или клеточных автономных возмущений [6]. Кроме того, MET было указано в качестве привлекательной мишенью для терапии рака. Агенты, направленные на MET пути, такие как ингибиторы или моноклональные антитела, были введены в клиническое применение [7].
<Р> Многие ретроспективные исследования оценивали, является ли избыточная экспрессия МЕТ прогностическим фактором выживаемости больных раком желудка. Однако результаты этих исследований не являются окончательными. Таким образом, систематический обзор и мета-анализ был проведен с целью оценки прогностической ценности MET избыточной экспрессии на выживаемость у пациентов с раком желудка.
Стратегия поиска и критерии отбора
<р> систематический обзор опубликованных работ был проведен в соответствии с пунктами Preferred отчетности для систематического обзора и руководящих принципов мета-анализы [8]. Электронный поиск был проведен на английском языке литературы по экспрессии MET и усиления рака желудка в PubMed, EMBASE и Кокрановской библиотеки, используя объединенные текстовые слова "новообразования желудка" и прото-онкогенов белки МЕТ или MET или рецептор фактора роста гепатоцитов или HGF рецептора или фактор Scatter рецептор или прото-онкогенов белки, мет. . Последний поиск был проведен в 1 апреля 2012 г. Мы также вручную просеивали справочные списки отобранных статей для выявления других соответствующих публикаций
<р> переводоведение соответствовали критериям включения в мета-анализ удовлетворяли следующим критериям: ( 1) мера MET усиление или выражение в желудочном раковой ткани с серебром в гибридизация (CISH) или иммуногистохимии (IHC) или обратной транскрипции-полимеразной цепной реакции (оТ-ПЦР) или в режиме реального времени полимеразной цепной реакции (КПЦР) и т.д.; (2) предоставить данные о соотношении риска (HR) и 95% доверительный интервал (ДИ) или достаточных данных для расчета HR и 95% ДИ. Когда были более двух статей с использованием наложенных друг на друга группы населения, была включена самая последняя публикация. Обзорные статьи, доклады, тематические экспериментальные исследования и исследования, которые не представили результаты были исключены. Неопубликованные данные из резюме конференций были исключены либо.
Выбор исследования и характеристики
<р> Totally 422 статьи были определены из электронного базы данных, из которых 40 исследований, потенциально связанные с нашим вопросом. И, наконец, четырнадцать статей были включены в мета-анализа в соответствии с критериями отбора [18] (рис. 1) - [31]. Эти исследования касались различных когорт пациентов, опубликованных в период с 1998 по 2012 год общее число включенных пациентов составило 2258, в пределах от 35 до 544 пациентов в исследовании. Были 5 перспективных исследований [19], [25], [26], [29], [30] и 9 ретроспективных исследований [18], [20] - [24], [28], [31], [32 ]. В таблице 1 приведены характеристики всех инклюзивных исследований. Одиннадцать исследований касались пациентов со всеми стадиями (I-IV), 2 для II-IV стадии [23], [25] и 1 для стадии II-III [20]. Среди 14 исследований, 10 исследований (1,851 пациентов, 82%) были выполнены в азиатских популяциях, а остальные 4 исследования (407 пациентов, 18%) находились в западных странах [20], [26], [30], [31 .]
<р> Методы определения статуса MET включали IHC (п = 8) [21], [25] - [31], КПЦР (п = 4) [20], [22], [23], [31], RT-PCR (п = 1) [19], SISH (п = 1) [24], южная блот (п = 1) [27] и слот-блот-гибридизация анализ (п = 1) [18]. Положительная скорость MET усиления колебалась от 8,3 до 82,4% среди исследований. Девять исследований использовали метод выражения MET и семь исследований, используемых амплификации гена для изучения взаимосвязи между МЕТ и прогнозом у больных раком желудка. Два исследования использовали оба метода для определения статуса MET. Исследование Накадзима в [27] провели IHC и блот анализ отдельно в той же популяции, в то время как исследование Catenacci [31] использовали различные группы населения для IHC и КПЦР тест. Оба они были разделены на 2 независимых испытаний для мета-анализа.
<Р> Одиннадцать из 14 исследований, определенных MET избыточная экспрессия как плохой прогностический фактор для выживания в то время как отчет не указано, это был хороший прогностический фактор. Семь из этих 14 работ сообщили подголовников и 95% ДИ в то время как один исследование дало ОР и 95% ДИ [25], пять с кривыми выживаемости и одной обеспечивают оценку HR точки плюс кривые выживаемости [31].
<Р> 14 исследования имели средний показатель качества 5 из 8 (диапазон 3-7) с опубликованными в журналах со средним коэффициентом воздействия 4,29 (диапазон: 1.835-18.372).
Мета-анализ публикация смещения для систематической ошибки оценки, мы наблюдали визуально и статистически значимая асимметрия в соответствии с перевернутой воронкой участка (дополнение к рис. 2) и теста Egger во всех анализах (данные не показаны) , Тем не менее, после корректировки эффекта публикации отделкой Твиди и заполнить метод, величина ассоциации между MET и прогнозом у больных раком желудка была существенно не изменилась, с HR 1,88 (1,40, 2,51). Мы также протестировали систематической ошибки среди крупных выборочных исследований или исследований среди высококачественных и без значительного смещения издания наблюдались. В заключение, настоящее мета-анализ является первым исследованием, чтобы систематически оценивать связь между MET оверэкспрессии желудка и выживание рака. Настоящий систематический обзор и мета-анализ показывает, что избыточная экспрессия МЕТ и амплификации гена является показателем плохого прогноза у больных раком желудка. Для того, чтобы стать полезным прогностическим фактором в клинической практике, стандартизация методов FISH и IHC необходимы, особенно в отношении порога позитивности. Кроме того, нынешние результаты должны быть подтверждены адекватно хорошо разработанной проспективного исследования с соответствующим многофакторного анализа с учетом классических четко определенные прогностические факторы выживаемости больных раком желудка.
<р> Объединенные HRs для 14 исследований, оценивающих MET сверхэкспрессии на общую выживаемость составила 2,57 (95% ДИ: 1.97-3.35), предполагая, что избыточная экспрессия МЕТ является показателем плохого прогноза при раке желудка (рис.2.). Тем не менее, наблюдалась значительная гетерогенность среди исследований ( Я
2 = 49,7%, P
= 0,013). Для анализ подгрупп, не было никакого существенного гетерогенности среди исследований с высоким качеством (качество score≥5) или с большим размером выборки (образец size≥100), что соответствует с комбинированными HRs 2,18 (1,76, 2,70) и 2,35 (1,93, 2,87 ), соответственно. Для анализ подгрупп по признаку расы и опухолевой стадии, все результаты предполагают, что избыточная экспрессия МЕТ оказали значительное плохое влияние на выживаемость (рис. 3).
<Р> анализ влияния показали, что удаление каких-либо исследований не приведет к значительному изменению в результатах. В кумулятивного мета-анализа, эффект MET избыточной экспрессии не был изменен сверхурочно (дополнение к рис. 1). Анализ чувствительности за исключением исследования которых ОР (95% ДИ) оценивалась из кривых выживаемости не изменяет ассоциации (HR = 1,83, 95% ДИ: 1.51-2.21, P
&л; 0,001) .
Обсуждение
<р> Идентификация прогностических факторов позволяет определение групп высокого риска пациентов, для которых специфической терапии может быть необходимо, или расслоение должно быть выполнено в контролируемых исследованиях [33]. В данном исследовании мы представляем суммарная оценка прогностического значения MET амплификации и экспрессии при раке желудка. Настоящий систематический обзор и мета-анализ показывает, что избыточная экспрессия МЕТ является индикатором плохого прогноза для пациентов с раком желудка. Таким образом, ингибирование MET путь может быть эффективным средством для лечения рака желудка.
<Р> Биологическая роль MET может объяснить его плохой прогноз. Есть некоторые свидетельства того, что МЕТ является ключевым фактором опухолевой трансформации в определенной подгруппе рака. Прогноз других видов рака, таких как немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак яичников, рак молочной железы также сообщалось, связанные с высокими уровнями MET и /или экспрессии HGF [34]. Кроме того, несколько клинических испытаний показали клинические преимущества от ингибирования пути МЕТ у больных раком желудка. Прерывание путей передачи сигналов ГЭТ может быть достигнута с использованием антител (Rilotumumab и MetMAb) или малые молекулы, орально-активны, ингибиторы тирозинкиназы (tivantinib) [7]. Оба подхода были продемонстрированы эффективным и может обеспечить будущее лечения распространенного рака желудка. Наш результат даст нам подсказку, как выбрать подходящие пациентов с раком желудка для анти-MET терапии, которая будет более подходящим и экономически эффективным.
<Р> Этот систематический обзор с мета-анализа было осложнено вопросов гетерогенности. Мы обнаружили значительную гетерогенность среди общих 14 исследований и подгруппы амплификации и экспрессии. Когда анализ был ограничен высоким качеством подгруппы и большой размер выборки подгруппы, гетерогенность не был обнаружен. Источником неоднородности может быть результатом низкого качества исследования.
<Р> Есть должны быть упомянуты в этом мета-анализе некоторых других усложняющих. Мета-анализ прогностической литературы связано с целым рядом ограничений, присущих таким как ретроспективный дизайн исследования, адекватности и доступности соответствующих клинико-патологических данных, и общее отсутствие многофакторных данных по выживаемости [35].
<Р> Публикация смещения является общей задачей для мета-анализа. Полный текст двух документов не может быть получено [36], [37]. Статьи, опубликованные с помощью других языков, таких как Венесуэла [38] и китайский язык [32], [39] были исключены либо. Тем не менее, все эти пять исследований сообщается плохой прогноз, когда MET выражение высока. Таким образом, общий эффект не изменится, когда были включены эти документы. Четыре испытания, удовлетворяющие критериям должны были быть исключены из мета-анализа, потому что они не предоставили достаточных данных о выживаемости [40] - [43]. Среди четырех исключенных исследований, два из этих исследований не были статистически значимыми [40], [41]. Известно, что этот тип исследования реже опубликованы или, если они есть, с меньшими затратами подробные результаты, что делает их менее обложению. В настоящем исследовании, отделки и заполнения метод был использован для анализа чувствительности систематической ошибки и результаты не были существенно изменены.
<Р> Методы, используемые для обнаружения MET амплификации и экспрессии также могут быть рассмотрены. Статьи, вовлеченные в этот мета-анализ, натянутое 15 лет с 1998 по 2012 год, и, следовательно, различные лабораторные анализы были использованы для определения амплификации гена HER2 и экспрессию. Эти различия в методологии можно увидеть из широкого спектра MET усиления (от 8,3 до 21,2%) и выражения позитивности (от 26 до 82,4%) в данном исследовании. Из-за того, что оптимальный порог не был определен, отсечка определения рака желудка с выражением MET и амплификации гена является произвольным, что может произвести смещение. Есть несколько работ, не сравнивающие согласованности между амплификации гена MET и экспрессии белка, таким образом, не консенсуса до сих пор. Можно предположить, что доля амплификации гена ниже, чем положительного экспрессии белка из этих включенных статей. В исследовании Ли, как HR усиления и экспрессии белка являются положительными, которая имеет хорошую корреляцию между высоким уровнем экспрессии белка и амплификации гена [24]. Но никакой корреляции не было найдено между высоким уровнем экспрессии белка MET и амплификации гена MET в исследовании Елены [44]. Большое контрольное исследование на основе населения должны быть выполнены, чтобы подтвердить результат. Стандартизация FISH и тестирование IHC Поэтому крайне важно. Несмотря на эти различия, результаты анализа подгрупп, относящиеся к методу испытаний (амплификации или экспрессии) были похожи на общий анализ.
Поддержка Информация
Рисунок S1. .
Анализ влияния на эффект MET избыточной экспрессии
DOI: 10.1371 /journal.pone.0084502.s001
(DOCX) Рисунок S2
.
Воронка участков для систематической ошибки оценивающего
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0084502.s002
(DOCX)
Контрольный список S1.
ПРИЗМА Контрольный список
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0084502.s003
(DOC)
Лейкоциты и их роль в головном мозге
Чистящие средства могут повысить риск детской астмы - результаты исследования
Микробиом кишечника может сыграть роль в тяжелой форме COVID-19
Этот пепто, вероятно, не поможет вашей язве
Люди против вирусов - сможем ли мы избежать исчезновения в ближайшем будущем?
Кофе способствует развитию здоровых кишечных микробов и способствует опорожнению кишечника.
Антибиотик Х-206 эффективен против SARS-CoV-2 in vitro
Пандемия COVID-19 продолжает вызывать множество серьезных и смертельных случаев легочных заболеваний. часто заканчивается полиорганной дисфункцией и сердечно-сосудистым коллапсом. Без вакцины или пров
Клещи теперь переносят множество болезней,
говорит новое исследование Новое исследование, опубликованное в журнале мБио сообщает, что клещи переносят гораздо больше болезнетворных агентов, чем только те, которые вызывают болезнь Лайма. По
Метформин может помочь при повышенной кишечной проницаемости
Команда исследователей из Калифорнийского университета, Сан Диего, успешно использовали органоиды кишечника в своей лаборатории, чтобы продемонстрировать действие лекарств для лечения таких состояний,