Estudo:diferenças genéticas no sistema imunológico moldam bactérias que colonizam o sistema digestivo

As diferenças genéticas no sistema imunológico moldam as coleções de bactérias que colonizam o sistema digestivo, de acordo com uma nova pesquisa de cientistas da Universidade de Chicago.

Em experimentos cuidadosamente controlados usando camundongos livres de germes povoados com micróbios de camundongos criados convencionalmente, os pesquisadores mostraram que, embora a composição da entrada microbiana determinasse em grande parte o microbioma resultante dos recipientes, diferenças genéticas entre linhagens de camundongos também tiveram um papel importante.

Quando a entrada é padronizada, você pode comparar camundongos de diferentes linhagens genéticas e ver o que essa genética faz ao microbioma dos camundongos receptores. Essa abordagem nos permitiu dizer se houve uma influência genética, e de fato existe. Então, a próxima pergunta era quais mecanismos estão envolvidos? "

Alexander Chervonsky, MD, PhD, pesquisador de microbioma

Chervonsky é o autor sênior do novo estudo, publicado em Relatórios de Célula .

Superando efeitos legados

Um dos desafios enfrentados pelos pesquisadores do microbioma é que pode ser difícil comparar os resultados dos experimentos devido a "efeitos em lote" ou "efeitos legados". Quando os cientistas transferem micróbios de um rato para outro, o resultado é amplamente determinado pelo microbioma do animal de origem, que tipo de comida eles comem, onde eles moram, etc.

Portanto, mesmo que os pesquisadores em dois laboratórios diferentes usem exatamente a mesma raça de camundongos com as mesmas origens genéticas, eles verão duas imagens diferentes quando analisarem o microbioma dos recipientes. "A entrada define a saída, "Chervonsky disse.

Para superar esses efeitos, Chervonsky e a microbiologista Tatyana Golovkina, PhD, co-autor sênior do novo estudo, limitaram cuidadosamente seus experimentos para fazer uma comparação de maçãs com maçãs. Eles transferiram micróbios de um camundongo criado convencionalmente para muitos camundongos geneticamente idênticos das instalações de camundongos gnotobióticos (livres de germes) da UChicago.

Esses camundongos foram criados especialmente para não terem nenhuma bactéria em seus corpos ou trato digestivo desde o nascimento, para fornecer uma lousa em branco para ver o que acontece quando eles são colonizados por bactérias.

Chervonsky e Golovkina repetiram essas etapas muitas vezes, transferência de micróbios de um mouse de origem para muitos destinatários, alguns com antecedentes genéticos semelhantes e alguns com pequenas diferenças em seus sistemas imunológicos.

Eles então trabalharam com a patologista Aly A. Khan, PhD, e Dionysios Antonopoulos, PhD, um microbiologista do Laboratório Nacional de Argonne, para analisar as sequências do genoma dos microbiomas resultantes nos camundongos receptores e seus descendentes e comparar os efeitos de diferentes genes do sistema imunológico.

Vários mecanismos imunológicos desempenham um papel

Os animais têm dois tipos principais de imunidade:inata, ou inato, imunidade que usa padrão, mecanismos hardwired para afastar patógenos, e imunidade adaptativa que "aprende" à medida que encontra diferentes patógenos e usa células T e B para direcionar seus receptores únicos. Alguns dos ratos Chervonsky e Golovkina usados ​​em seus experimentos eram congênicos, ou geneticamente o mesmo, exceto por diferenças em parte do genoma, denominado locus de histocompatibilidade principal (MHC), que determina a imunidade adaptativa.

Quando eles investigaram como esses diferentes mecanismos imunológicos moldaram os microbiomas dos camundongos receptores, os pesquisadores viram que, embora a imunidade adaptativa tenha algum efeito sobre certas cepas de bactérias, no geral, os efeitos não foram dramáticos.

Em alguns casos, as bactérias até mesmo aproveitaram a resposta imune adaptativa para prosperar. Em vez de, a maioria das diferenças que eles viram podem ser atribuídas a genes polimórficos inatos, ou diferentes variações de genes no MHC.

"A manipulação do sistema adaptativo leva a algumas mudanças, mas para nossa surpresa, eles não eram dramáticos, "Chervonsky disse." A grande maioria dos mecanismos que determinam as diferenças no resultado são aqueles que são polimórficos, mas não fazem parte da resposta imune adaptativa.

Golovkina disse que espera que este trabalho defina um exemplo de como padronizar os estudos de microbioma. A facilidade gnotobiótica é um componente-chave da pesquisa em andamento sobre o sistema imunológico, genética e o microbioma sob a égide do Instituto da Família Duchossois em UChicago.

Usando ferramentas padrão como ratos sem germes para controlar cuidadosamente as condições dos experimentos, os pesquisadores podem construir sobre o trabalho anterior em vez de conduzir uma única vez, experimentos autônomos.

"Existem padrões em muitos tipos diferentes de pesquisa, mas eles são quase inexistentes na pesquisa do microbioma, "Golovkina disse." Estamos tentando estabelecer um padrão de análise para essas questões sobre como comparar as diferenças na composição microbiana.

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