PLoS ONE: Sammenhengen mellom reduksjon av plasma adiponectin nivåer og risikoen for bakteriell infeksjon etter Gastric Cancer Surgery

Abstract

Bakgrunn og formål

Infeksjoner er viktige årsaker til postoperativ morbiditet etter gastrisk kirurgi; Foreløpig har ingen faktorer er identifisert som kan forutsi postoperativ infeksjon. Adiponectin (ADN) formidler energi metabolisme og fungerer som en immunomodulator. Perioperative ADN nivåer og perioperativ immun funksjon kan være gjensidig relatert. Her vurderte vi en potensiell biologisk markør for å sikkert forutsi forekomsten av postoperative infeksjoner å forhindre slike komorbiditet.

Metoder

Vi analyserte 150 påfølgende pasienter som gjennomgikk elektiv magekreft kirurgi ved Shiga University of Medical Science Hospital (Shiga, Japan) 1997-2009; av disse, de fleste operasjoner (n = 100) ble utført 2008 og utover. Pasienten egenskaper og kirurgi messige forhold mellom to grupper (med og uten infeksjon) ble sammenlignet med den parede t
-test og χ ^{2 test, inkludert preoperative ADN nivåer, postoperative dag 1 ADN nivåer, og ADN ratio (postoperative ADN nivåer /preoperative ADN nivåer) som utgangsfaktorer. Logistisk regresjonsanalyse ble utført for å få tilgang til uavhengig sammenslutning mellom ADN forhold og postoperativ infeksjon. Til slutt ble Receiver Operating kurver (rocs) konstruert for å undersøke klinisk nytte.}

Resultater

Seksti pasienter (40%) opplevde postoperative infeksjoner. De utgangsverdier av alder, American Society of Anestesileger fysisk status, total driftstid, blodtap, kirurgisk prosedyre, C-reaktivt protein (CRP) nivåer, preoperative ADN nivåer, og ADN ratio var signifikant forskjellig mellom gruppene. Logistisk regresjonsanalyse ved hjelp av disse faktorene indikerte at type 2 diabetes mellitus (diabetes mellitus type 2) og ADN ratio var betydelig uavhengige variabler (* p
< 0,05, ** p
< 0,01, henholdsvis) . ROC-analyse viste at de nyttige cutoff-verdier (følsomhet /spesifisitet) for preoperative ADN nivåer, ADN forholdet, blodtap, driftstid, og CRP-nivå var 8,81 (0,567 /0,568), 0,76 (0,767 /0,761), 405 g (0,717 /0.693), 342 min (0,617 /0,614), og 8,94 mg /dl (0,583 /0,591), henholdsvis.

Konklusjon

diabetes mellitus type 2 og ADN ratio var uavhengige prediktorer for postoperativ infeksjon og ADN ratio var det mest nyttige prediktor for postoperativ infeksjon

Citation. Yamamoto H, Maeda K, Uji Y, Tsuchihashi H, Mori T, Shimizu T, et al. (2013) Sammenheng mellom reduksjon av plasma adiponectin nivåer og risikoen for bakteriell infeksjon etter Gastric Cancer Surgery. PLoS ONE 8 (3): e56129. doi: 10,1371 /journal.pone.0056129

Redaktør: Praveen Thumbikat, Northwestern University, USA

mottatt: 21 september 2012; Godkjent: 05.01.2013; Publisert: 08.03.2013

Copyright: © 2013 Yamamoto et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Grant-in Aid for Scientific Research (C) (http://www.jsps.go.jp/english/e-grants/index.html), et tilskudd av Kunnskaps Cluster Initiative gjennomført av Kunnskapsdepartementet , kultur, sport, vitenskap og teknologi (MEXT) (http://www.mext.go.jp/english/whitepaper/1302746.htm), og også i en del av et stipend fra Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. finansiører hadde noen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet

Konkurrerende interesser. Dette arbeidet ble støttet av Grant-i-Aid for Scientific Research (C), en bevilgning på Kunnskaps Cluster Initiative gjennomført av departementet for utdanning, kultur, sport, vitenskap og teknologi (MEXT), og også til dels av et stipend fra Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. det er ingen patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer, som beskrevet på nettet i veiledningen for forfatterne.

Innledning

Infeksjoner er viktige postoperative komplikasjoner etter gastrisk kirurgi som resultat av komplekse interaksjoner mellom alder, kjønn, sosioøkonomisk status, komorbiditet, og lokale og systemiske prosesser [1], [2]. Lokale faktorene omfatter kirurgisk teknikk og graden av forurensning, mens systemiske faktorene omfatter pro- og anti-inflammatoriske cytokiner som medierer postoperative betennelsesreaksjoner og kan bidra til infeksjon progresjon [3]. Serumnivåer av pro-inflammatoriske cytokiner slik som tumornekrosefaktor-α (TNF-α), interleukin 6 (IL-6), og C-reaktivt protein (CRP) øker etter kirurgi, spesielt med infeksiøse komplikasjoner [4], [5 ]

Adiponectin (ADN, også identifisert som apM1, ACRP30, AdipoQ, og GBP-28 i litteraturen). er en adipocyte-avledet sekretorisk protein som spiller en nøkkelrolle i stoffskiftet. Redusert ADN nivåer er assosiert med overvekt og insulinresistens og er prediktive faktorer av type 2 diabetes mellitus (diabetes mellitus type 2), dyslipidemi, og koronarsykdom [6] -. [13]

I tillegg ADN utstillinger anti- inflammatorisk egenskaper, som både dyr og mennesker studier har rapportert invers sammenheng mellom ADN og ulike betennelsesmarkører, inkludert TNF-α, IL-6 og CRP-nivå [14] - [16]. Nylig rapporterte vi at plasma ADN nivåene reduseres i rotter med blandingsflora bestående sepsis, noe som indikerer at en ADN mangel utløst infeksjon i dyremodellen [17]. Dessuten er den relative reduksjonen i preoperative nivåer ADN velig en risikofaktor for postoperativ infeksjon [18]. Disse funnene antyder at ADN kan være en kjerne faktor i de tidlige stadier av infeksjoner hos mennesker. I denne studien undersøkte vi nytten av postoperative dag (POD) 1 /preoperativ forholdet mellom ADN nivåer som en prognostisk faktor for postoperativ infeksjon etter abdominal kirurgi for å designe praktiske, enkle og konkrete tiltak for å forebygge postoperative infeksjoner.

Materialer og metoder

pasient~~POS=TRUNC befolkningen og studiedesign

Vi analyserte 150 pasienter fortløpende innlagt på Shiga University of Medical Science Hospital (Shiga, Japan), som gjennomgikk elektiv magekreft kirurgi fra 1997-2009; av disse ble flertall (100 tilfeller) utført fra 2008 og utover. Alle pasientene fikk konvensjonelle og forebyggende antibiotikabehandling i 3 dager etter kirurgi [19]. Blodprøver ble tatt og ADN-plasmanivåer ble målt før kirurgi, og på POD1 ved hjelp av en lateks-partikkel-forsterket turbidimetrisk analyse (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, Japan) [20]; i denne analysen, blir agglutinering generert ved hjelp av kanin-anti-humane ADN polyklonale antistoffer immobilisert på lateksperler ved en antigen-antistoffreaksjon. I korthet ble 2 pl plasma og 90 pl reagens 1 (0,1 M Tris-HCl-buffer inneholdende 0,9% NaCl, pH 8,0) ble injisert inn i reaksjons kyvette. Etter inkubering i 5 minutter ved 37 ° C, 90 pl av reagens 2 (antistoff-immobiliserte latexperlesuspensjon i 0,01 M Tris-HCl-buffer, pH 8,0) ble tilsatt til kyvetten for å starte den turbidimetriske immunreaksjons. Etter ytterligere 5 minutter ble ADN nivået beregnes fra forskjellen i absorbans-verdier mellom to tidspunkter (5 og 10 min) via to-bølgelengdemåling (primær bølgelengde 570 nm; sekundær bølgelengde 800 nm). Kalibreringskurven ble oppnådd fra en rekke arbeids ADN kalibratorer og brukes til å beregne verdiene av plasmaprøvene. Den innen-og mellom drevne variasjonskoeffisient (CV) var 08% -1,9% og 1,1% -2,0%, og som var sterkt korrelert med enzymbundet immunosorbent assay-baserte metoder ( r =
0,99) [20]. I tillegg ble CRP-nivåer målt på POD1 også.

Postoperative sårinfeksjoner (sårinfeksjoner) og eksterne infeksjoner ble registrert i løpet av sykehusperioden. SSI ble definert ved hjelp av kriteriene for Centers for Disease Control og Prevention (CDC, Atlanta, GA, USA) [21]. Overfladiske og dype operasjonssåret sårinfeksjoner ble preget av tilstedeværelsen av purulent utflod fra snittet nettstedet. Organ /plass sårinfeksjoner inkludert anastomotic lekkasje og intraabdominale abscesser og preget av tilstedeværelsen av purulent utflod fra en renne plassert i orgel /plass eller en abscess som involverer et organ /plass. Fjern infeksjoner inkludert de som involverer luftveiene, urin og gastrointestinale traktater og katetre.

Denne studien dannet den kliniske forskningen retningslinjer av Shiga University of Medical Science og ble godkjent av den institusjonelle etiske komité. Vi innhentet skriftlig informert samtykke til å delta i denne studien fra alle pasienter

Statistisk analyse

De pasientkarakteristika og kirurgiske data, inkludert body mass index (BMI;. Masse i kg /høyde i m ^{2), drift (min), blodtap (g), og kirurgiske metoder (total eller delvis gastrektomi), ble hentet fra pasientenes journaler [22] - [24]. The American Society of Anestesileger (ASA) fysiske score ble brukt for å vurdere preoperativ pasient fitness: en ASA score på 1-2 ble klassifisert som lav, mens en score på 3-5 ble klassifisert som høy [25]. Fordi pasienter med ASA score til 4 og 5 er ikke egnet for kirurgi, bare de med score til 1-3 ble inkludert i denne studien.}

Forskjeller i pasientkarakteristika og kirurgiske faktorer mellom de to gruppene (de med infeksjon og de uten) ble undersøkt ved hjelp av paret t
-test for kontinuerlige variabler og χ ^{2 test for variabler dikotomert. En p
-verdi av < 0,05 ble ansett som statistisk signifikant}

Deretter de odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) for postoperativ infeksjon ble beregnet ved hjelp av fire logistisk regresjon. modeller. Modell 1 inkludert grunnleggende potensielle risikofaktorer [kjønn, alder, BMI, log (blodtap), ASA, diabetes mellitus type 2, og den kirurgiske metoden]. I tillegg til de grunnleggende faktorer som finnes i modell 1, modell 2 inkluderes CRP-nivå i tillegg; modell 3 inkluderes ADN ratio; modell 4 inkludert preoperativ og nivåer; og modell 5 inkludert CRP og preoperative nivåer og ADN ratio. I disse modellene ble blodtap volum inngår som en log overførte verdien [log (blodtap)] på grunn av sin skjeve fordelingen, mens CRP-nivå ikke ble matematisk manipulert på grunn av en nær normalfordelingen.

ORS for en kontinuerlig variabel ble uttrykt som den for en standardavvik (SD) vekst i hver variabel. ORS ble kun beregnet for en SD nedgang for ADN forholdet.

Receiver opererer kurver (ROCer) ble konstruert for potensielle prediktorer for postoperativ infeksjon og arealene under kurvene (AUC) ble beregnet til å bestemme den mest nyttige kutt -off verdier av ADN ratio, blodtap, tid, og CRP-nivå, som ble hentet fra den første deriverte av kurven, og sensitivitet og spesifisitet på cut-off point ble bestemt.

Resultater

i løpet av 14-dagers observasjonsperioden, 60 pasienter (40%) opplevde postoperative infeksjoner. Tabell 1 viser kirurgi relaterte risikofaktorer og karakteristika for pasienter med og uten postoperative infeksjoner. Bortsett fra de postoperative ADN nivå, utgangsverdier av alder, ASA, total driftstid, blodtap, kirurgisk prosedyre, CRP-nivå (POD1), preoperative ADN nivåer, og ADN forholdet var signifikant forskjellig mellom de to gruppene.

av de 13 pasientene som utviklet postoperative sårinfeksjoner, tre var operasjonssåret og 10 skjedde i organer /områder; men 55 pasienter utviklet eksterne infeksjoner, inkludert 36 tilfeller av lungebetennelse, syv tilfeller av enterokolitt, seks kateterrelaterte infeksjoner, tre tilfeller av sepsis, to tilfeller av cholangitis, og en urinveisinfeksjon. Åtte pasienter utviklet mer enn en postoperativ infeksjon og en pasient døde av leversvikt på grunn av cholangitis. En av de 10 postoperative sårinfeksjoner, hos pasienter som utviklet orgel /plass sårinfeksjoner, var assosiert med anastomotic lekkasje. Tilstedeværelsen av en postoperativ infeksjon ble bekreftet på gjennomsnittlig postoperativ dag 5,8 (område, 1-21 dager).

logistiske regresjonsanalyser ble utført for å identifisere uavhengige risikofaktorer for postoperative infeksjoner og effekt av preoperative plasma ADN nivåene var undersøkt via denne analyser. En historie av diabetes mellitus type 2 ble uavhengig av hverandre forbundet med postoperativ infeksjon i alle modellene, selv om en vesentlig forskjell ikke ble identifisert i den univariate analysen (tabell 1). CRP-nivå ble viste ingen signifikant sammenheng med infeksjon i Model 2. Som et resultat, mens ADN-forhold og preoperativ ADN-nivåene var uavhengige variabler i Modell 3 Modell 4 og i den logistiske analysene, henholdsvis, ADN-forholdet alene var en signifikant uavhengig variabel når begge ADN forhold og preoperative ADN nivåene ble justert i Model 5. OR for 0,2 nedgang i ADN forholdet var ca 15 for modellene 3 og 5.

ROCer indikerte at ADN forholdet var en bedre prediktor for postoperativ infeksjon enn preoperativ ADN nivåer, blodtap, driftstid, eller CRP nivåer. AUC for ADN forholdet var 0,848. I tillegg er nyttig cut-off-verdier (følsomhet /spesifisitet) for å forutsi preoperative ADN nivåer, ADN ratio, blodtap, driftstid, og CRP-nivå var 8,81 mg /ml (0,567 /0,568), 0,76 (0,767 /0,761), 405 g (0,717 /0,693), 342 min (0,617 /0,614), og 8,94 mg /dL (0,583 /0,591), henholdsvis (figur 1).

ROCer var like etter kjønn, aldersgruppe, BMI, og total versus partiell gastrektomi. Videre fant vi ikke noen signifikant sammenheng mellom kjønn, alder, eller BMI med ADN forhold og postoperativ infeksjon via logistisk regresjon (data ikke vist).

Diskusjoner

Våre analyser av pasientkarakteristika mellom de med og uten postoperative infeksjoner viste at alder, ASA, total driftstid, blodtap, kirurgisk prosedyre, CRP-nivå (POD1), preoperative ADN nivåer, og ADN forholdet var signifikant forskjellig mellom gruppene (tabell 1). I den logistisk regresjonsanalyse, ADN-forholdet var fremdeles signifikant, selv når begge CRP-nivå og ADN-forholdet var inkludert i Modell 4, noe som indikerer at ADN-forholdet var en uavhengig risikofaktor for postoperativ infeksjon følgende magekreft kirurgi. I tillegg ble en historie av diabetes mellitus type 2 uavhengig av hverandre forbundet med postoperativ infeksjon i alle modeller (tabell 2), selv om en vesentlig forskjell ikke ble påvist ved univariat analyse (tabell 1). CRP-nivå var ikke en uavhengig risikofaktor for postoperativ infeksjon. Fra ROC kurver, ADN forholdet var en bedre prediktor for postoperativ infeksjon sammenlignet med blodtap, driftstid, eller CRP-nivå (figur 1)

ADN utskilles av modne adipocytter.; imidlertid, i motsetning til leptin, er lavere ADN-nivåer assosiert med fedme, insulinresistens, diabetes, og uordnede lipidmetabolisme [10] - [12], [26] og oppviser anti-inflammatoriske egenskaper som inhiberer monocytt- adhesjon og makrofagfunksjonen [11 ]. Den akutte perioperative reduksjon i ADN nivåer, som observert hos pasienter som senere utviklet infeksjoner, kan være en medvirkende faktor medier uordnede postoperativ energiomsetningen og en kraftig betennelsesreaksjon, som kan bidra til en større tilbøyelighet for infeksjon.

Nylig , aggressiv insulin-baserte perioperative glukosekontroll ble vist seg å forbedre pasientens utfall, inkludert betydelige reduksjoner i infeksjonsrater [27]. Det er sannsynlig at senket ADN nivåer indusere insulinresistens som resulterer i uordnede glukosemetabolismen og påfølgende infeksjon. Derfor kan insulinbehandling motvirke dysfunksjon i regulering av energi som følge av redusert ADN nivåer.

Selv om mekanismen for en akutt reduksjon av ADN nivåer etter operasjonen forblir ukjent, ble plasma ADN-nivåer i overvektige pasienter syntes å endre bare litt til tross for betydelig diett-indusert vekttap [28]. Flere stoffer som slippes ut i sirkulasjon etter operasjonen har blitt rapportert å undertrykke ADN uttrykket, inkludert inflammatoriske cytokiner, slik som IL-6 og TNF-α, hypoksi, reaktive oksygenarter (ROS), og mot-regulerende hormoner inkludert katekolaminer og kortikosteroider [26 ], [29], [30]. I den foreliggende undersøkelse, den betydelige økningen i postoperative IL-6 nivåer, et pro-inflammatorisk cytokin, som reaksjon på kirurgisk stress, kan stå for den postoperative større reduksjon i ADN-forhold; Dette kan tilskrives det faktum at potente anti-inflammatoriske cytokiner, blant annet ADN, og pro-inflammatoriske cytokiner har vist seg å være antagonistiske [11], [31]. Videre utførte vi logistisk regresjon og ROC analyser for postoperative IL-6 og TNF-alfa nivåer; Men de var ikke viktige prediktorer for infeksjon (data ikke vist).

En alternativ forklaring for redusert plasma ADN nivåer kan være perioperative ADN proteinbinding, som lipoproteiner har vist seg å binde med lipopolysakkarider (LPS) under sepsis [32]. Reduksjonen av high density lipoprotein kolesterol (HDL) observert i løpet av sepsis er relatert til effekten av LPS på et bredt spekter av apolipoproteiner, plasma enzymer lipid overføring faktorer og reseptorer som er involvert i HDL-metabolismen. Alle lipoproteinklasser har vist seg å binde LPS og kan svekke den biologiske respons av LPS in vitro
og i gnagere. Vi og andre forskere har nylig observert at ADN bindes til LPS for å redusere ADN-nivåer i rotter med blandingsflora bestående sepsis, med en resiprok økning i TNF-nivåer α [17], [33]. LPS nivåene reduseres i forhold til ADN nivåer. Selv om de underliggende mekanismene er ikke helt kjent, kan reduserte ADN nivåer skyldes LPS-ADN binding med påfølgende deponering. Imidlertid er videre studier for å bedre forstå mekanismen bak den postoperative reduksjon i ADN nivåer.

Angående mekanismen bak akutt reduksjon av ADN nivåer etter kirurgi, dens signifikant sammenheng med blodtap forsvant når den ADN-forholdet var inkludert i det logistisk regresjonsanalyse på modellene 3 og 4 (tabell 2). Dette kan skyldes en sterk sammenheng mellom ADN forhold og blodtap (tabell 2), som det er mest sannsynlig at plasma ADN nivået redusert med blod fortynning, og dermed tyder på at blodtapet er en sterkere uavhengig risikofaktor for postoperativ infeksjon.

Vi konkluderte med at en postoperativ reduksjon i plasma ADN nivåer var ikke på grunn av blodtap eller blod fortynning på grunn av infusjon fordi ADN nivået uendret etter fjerning av 400 ml blod for transfusjons (median blodtap blant 150 pasienter , 395 ml) (data ikke vist).

Faktorer assosiert med sår komplikasjoner etter elektiv gastrointestinal kirurgi inkludert røyking, mannlig kjønn, perioperativ blodtap, og varigheten av kirurgiske komorbiditet [1], [2]. I denne studien fant vi at forekomsten av postoperative infeksjoner var større hos pasienter som vedvarende en betydelig reduksjon i postoperative ADN nivåer og denne korrelasjonen forble etter statistiske korreksjoner for effekten av blodtap og perioperativ betennelse.

Som en begrensning for denne studien, vi kunne ikke validere betydningen av prediktorer i en validerings kohort fordi det totale antallet pasienter var for liten.

Hvis ADN er den underliggende årsaken til uordnede postoperativ energiomsetningen som resulterer i mer alvorlig infeksjoner, behandlinger med en ADN secretagogue er berettiget. Administrasjonen av ADN utskillelses øker ADN nivåer og forbedrer insulinresistens [34]. Hyperglykemi og insulinresistens er vanlig hos kritisk syke pasienter, selv om de ikke har diabetes før. Intensiv insulinbehandling opprettholder blodsukkernivået og reduserer sykelighet og dødelighet blant kritisk syke pasienter i kirurgiske intensivavdelinger [22] og minimerer effekten av insulinresistens, og dermed vesentlig bedre postoperative utfall [32].

CDC retningslinjer for forebygging sårinfeksjoner anbefaler administrasjonen av kirurgiske antibiotikaprofylakse i 24 timer i ren forurenset operasjoner, for eksempel gastrektomi [35]. I motsetning til dette, varigheten av kirurgiske antibiotikaprofylakse er 3-4 dager i Japan [23]. En multisenter undersøkelse blir nå utført av den japanske Society for kirurgisk infeksjon: denne undersøkelsen evaluerer forebyggende antibakterielle egenskaper av kirurgisk antibiotika administrasjon enn 24 timer og for 4 dager etter flere typer store operasjoner, inkludert total gastrektomi. På grunn av at ADN-forholdet kan vurderes i løpet av 1-2 dager etter operasjonen, kan den brukes til å forutsi at det er nødvendig med kontinuerlig administrering av antibakterielle midler for å kontrollere og /eller forhindre infeksjoner.

Takk

Vi setter pris på samarbeidet med ikuko Arikawa, Ryoko Tanaka, og Ai Kemmochi fra Kirurgisk avdeling, Shiga University of Medical Science (Shiga, Japan) for å oppnå denne forskningen lykkes.

• PLoS ONE: Casticin forsterker TRAIL apoptose av magekreft cellene gjennom endoplasmic nettet Stress
• PLoS ONE: mikroRNA-9 Undertrykker spredning, invasjon og metastasering av magekreft celler gjennom målretting Cyclin D1 og ETS1