PLoS ONE: Urin nivåer av N-nitrosoforbindelser i forhold til risiko for magekreft: Funn fra Shanghai Cohort Study

Abstract

Bakgrunn

N
-Nitroso forbindelser antas å spille en betydelig rolle i utviklingen av magekreft. Epidemiologiske data, men er sparsom i å undersøke sammenhengen mellom biomarkører for eksponering for N
-nitroso forbindelser og risikoen for magekreft.

Metoder

En nestet case- kontroll-studie i en prospektiv kohort av 18,244 middelaldrende og eldre menn i Shanghai, Kina, ble gjennomført for å undersøke sammenhengen mellom urinnivået N
-nitroso forbindelser og risikoen for magekreft. Informasjon om demografi, vanlig inntak og bruk av alkohol og tobakk ble samlet inn gjennom i-person intervjuer på innmelding. Urin nivåer av nitrat, nitritt, N
-nitroso-to-metyltiazolidin-4-karboksylsyre (NMTCA), N
-nitrosoproline (NPRO), N Anmeldelser - nitrososarcosine (NSAR), N
-nitrosothiazolidine-4-karboksylsyre (NTCA), samt serum H. pylori
antistoffer ble kvantifisert i 191 magekrefttilfeller og 569 individuelt matchet kontroller. Logistisk regresjon metoden ble brukt for å vurdere sammenhengen mellom urinnivåer N
-nitroso forbindelser og risikoen for magekreft.

Resultater

Sammenlignet med kontroller, magekreftpasienter hadde samlede sammenlignbare nivåer av urin nitrat, nitritt, og N
-nitroso forbindelser. Blant personer seronegative for antistoffer mot H. pylori
, forhøyede nivåer av urin nitrat var assosiert med økt risiko for magekreft. De multivariate Justert odds ratio for andre og tredje tertiles av nitrat var 3,27 (95% konfidensintervall = 0,76 til 14,04) og 4,82 (95% konfidensintervall = 1,05 til 22,17), sammenlignet med lavest tertile ( P
for trend = 0,042). Det var ingen statistisk signifikant sammenheng mellom urin nivåer av nitritt eller N
-nitroso forbindelser og risikoen for magekreft. Urin NMTCA nivået var signifikant forbundet med inntak av alkohol og bevart kjøtt og fisk matvarer.

Konklusjon

Denne studien viser at eksponering for nitrat, en forløper for N
-nitroso forbindelser, kan øke risikoen for magekreft blant personer uten tidligere H. pylori
infeksjon

Citation. Xu L, Qu Y-H, Chu X-D, Wang R, Nelson HH, Gao Y-T, et al. (2015) Urin Nivåer av N
-Nitroso Forbindelser i forhold til risiko for magekreft: Funn fra Shanghai Cohort Study. PLoS ONE 10 (2): e0117326. doi: 10,1371 /journal.pone.0117326

Academic Redaktør: Jeffrey S. Chang, National Health Research Institutes, TAIWAN

mottatt: 30 juli 2014; Godkjent: 21 desember 2014; Publisert: 06.02.2015

Copyright: © 2015 Xu et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir

Finansiering:. Forskning rapportert i denne publikasjonen ble støttet av National Cancer Institute of National Institutes of Health i henhold til tildelings tall R01CA043092, R01CA129534 og R01CA144034. Innholdet er utelukkende ansvaret til forfatterne og ikke nødvendigvis representerer den offisielle visninger av National Institutes of Health. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer

Innledning

til tross for nedgangen i forekomst og dødelighet av magekreft verden over de siste tre tiårene, er magekreft den fjerde hyppigste kreft kreft og den tredje vanligste årsaken til kreftdød [1]. Selv om den nåværende trenden i rate nedgangen fortsetter, vil dette malignitet forbli som en av de vanligste kreftformene verden over på grunn av aldring av aktuelle pasientgrupper i høyrisiko regioner [2]. Et kjennetegn ved magekreft er bemerkelsesverdig geografisk variasjon i forekomst og dødelighet over hele verden. Øst-Asia har den høyeste forekomsten av magekreft med mer enn 60 per 100 000 årsverk, betydelig høyere enn prisene i Nord-Amerika og Afrika som er under 9 per 100.000 [3]. Den betydelige nedgangen i forekomst av magekreft blant japanske immigranter til USA i forhold til sine kolleger i Japan de siste tiårene viser at miljøfaktorer spiller en betydelig rolle i utviklingen av magekreft [4]. Derfor ville identifisering av miljørisikofaktorer for magekreft informere strategier for primærforebygging mot denne malignitet.

N
-Nitroso forbindelser (NOC) har vist kreftfremkallende effekter i eksperimentelle studier. Omtrent 300 NOC har blitt testet for kreftfremkallende i laboratorieforsøk, med 90% av dem som demonstrerer kreftfremkallende effekter på tvers av ulike dyrearter, inkludert høyere primater [5, 6]. Enkelte NOC har blitt klassifisert som "sannsynligvis kreftfremkallende for mennesker" av International Agency for Research on Cancer (IARC) [7]. Ifølge 2010 IARC-rapporten, inge nitrat eller nitritt under forhold som fører til endogen nitrosering er sannsynligvis kreftfremkallende for mennesker [8]. Mennesker eksponeres for NOC fra eksogene kilder og av endogen syntese. Eksogene NOC er direkte avledet fra visse typer mat, som for eksempel bearbeidet kjøtt, saltet eller røkt fisk, og syltet og tørkede grønnsaker [9]. Tilgjengelige data tyder på at NOC i mat er funnet oftere, og ved høyere konsentrasjon, i Asia enn vestlige land [10]. Endogene NOC dannes fra nitrosering av sekundære aminer eller amider av N _{2o 3 og (H 2NO 2) ^{+, som begge er nitritt-avledet nitrosering midler. Nitritt kan utlede enten direkte fra mat eller indirekte fra reduksjon av nitrat ved muntlige og tarmbakterier [11-14]. Endogen dannelse av NOC er sannsynligvis katalyseres av heme jern til stede i rødt kjøtt [15, 16]. Hos mennesker foregår nitrosering sted i mer surt miljø slik som magen, spesielt hvor antioksidanten vitamin C-nivået er lavt, enn i nøytralt miljø [17]. Nitrosering reaksjoner kan forbedres ved visse bakterier, så vel som under visse inflammatoriske tilstander som oksydativ burst [18]. Omtrent 45% -75% NOC at mennesker utsettes for er avledet fra endogen syntese [19]. Personer med høy eksponering for NOC er antatt å ha økt risiko for å utvikle magekreft.}}

Epidemiologiske studier som undersøker sammenhengen mellom NOC eller NOC holdig mat og magekreft risiko har produsert inkonsekvente resultater [20]. Disse uoverensstemmelser var sannsynligvis på grunn av målefeil i vurderingen av eksponering for NOC i de fleste, om ikke alle, epidemiologiske studier samt til manglende informasjon om kofaktorer som har innvirkning på den endogene nitrosering [8]. En biomarkør tilnærming som vurderer totale NOC (dvs. summen av både eksogene og endogene kilder) ville overvinne noen av disse begrensningene og øke resultatenes gyldighet. I den foreliggende undersøkelse har vi kvantifisert urin nivåer av nitrat og nitritt, to forløpere av NOC, samt N
-nitroso-2-metyltiazolidin-4-karboksylsyre (NMTCA), N
-nitrosoproline (NPRO), N
-nitrososarcosine (NSAR), og N
-nitrosothiazolidine-4-karboksylsyre (NTCA) 4 store ikke-flyktige NOC til stede i urinen [19 ]. Halveringstiden av individuelle NOC varierer fra flere timer til flere dager. Den NPRO og NSAR utskilles i urinen nesten uendret, og proporsjonal med oralt administrerte dosen i rottemodellen [21]. in vivo
administrasjon av nitrat og N
-nitrosamine forløpere har vist høy effektivitet i produksjonen av NMTCA, NTCA og NPRO [22, 23]. Dermed overvåking NPRO eller andre NOC utskilles i urinen så ut til å være en passende prosedyre for beregning av human daglig eksponering for både endogene og eksogene NOC [21, 22, 24]. Denne studien ble stablet i Shanghai Cohort Study, en prospektiv kohort av 18,244 middelaldrende og eldre menn, i Shanghai, Kina. Hovedmålet med denne studien var å vurdere sammenhengen mellom urin nivåer av NOC og deres forløpere og risikoen for magekreft. Den sekundære Målet med denne studien var å undersøke potensialet modifiserende effekt av infeksjon med H
. pylori
bakterier, alkoholforbruk, røyking, og serum /urin antioksidant måling på NOC-magekreft foreningen. [25]

Materialer og metoder

Studiepopulasjon

utformingen av Shanghai-undersøkelsen er blitt beskrevet i detalj andre steder [26, 27]. Kort fortalt ble fire små, geografisk avgrensede lokalsamfunn over et stort område av byen Shanghai valgt for en prospektiv, kreft epidemiologiske kohort for studier av miljøeksponering og kreft. Komplett turnusplaner for alle beboerne i disse utvalgte miljøer for identifisering av kvalifiserte personer ble innhentet fra lokale politistasjoner. Kriteriene var menn mellom 45 og 64 år som ikke hadde noen historie av kreft. Mellom januar 1986 og 1989 september 18,244 menn (~80% av godkjente fag) deltok i studien. Hver deltaker ble intervjuet i person ved hjelp av et strukturert spørreskjema fremlokkende informasjon om demografi, bruk av alkohol og tobakk, vanlig voksen kosthold, og medisinsk historie. Ved fullførelsen av intervjuet, en 10-mL ikke-fastende blodprøven, og et enkelt-hulrom (dvs. flekk) urinprøven ble tatt fra hver deltager. Blod og urinprøver ble samlet vanligvis 17:00-21:00 og plassert i en fryseboks (~4 ° C) umiddelbart etter innsamling. Flere porsjoner av serum og urin fra hvert fag ble tatt opp og lagret ved -70 ° C. Fra hver gjenstand en 25 ml ampulle av urin ble blandet med 100 mg natrium-hydroksyd (NaOH) før den ble lagret ved -70 ° C for langtidslagring. Alle deltakerne gitt sitt skriftlige samtykke til deltakelse i denne studien ved innmelding. Samtykkeskjema for intervju og innsamling av biospecimens ved baseline ble godkjent av Institutional Review Board of Shanghai Cancer Institute, Shanghai Kina. Alle overlevende cohort deltakerne også gitt sitt skriftlige samtykke til å fortsette å delta i kohortstudie under årlig oppfølging i-person intervjuer. Samtykkeskjema for fortsatt deltakelse i denne studien ble godkjent av Institutional Review styrene i Shanghai Cancer Institute og University of Pittsburgh. Denne studien har blitt godkjent av Institutional Review styrene i Shanghai Cancer Institute, University of Minnesota, og University of Pittsburgh.

Gjeldende diett ble vurdert gjennom en mat frekvens spørreskjema som inkluderte 45 matvarer som representerer vanlig konsumert lokal mat i Shanghai, Kina, i begynnelsen av 1980-tallet. Årlig oppfølging for hendelsen kreft og dødsfall har blitt gjennomført siden 1986. Alle overlevende deltakerne ble kontaktet i person årlig for vital status og kreftdiagnose. Vi utførte også rekord kobling analyse med databaser av Shanghai Kreftregisteret og Shanghai Municipal Vital Statistics. Ved utgangen av 2012 var det bare 609 (3,3%) opprinnelige kohorten deltakerne tapt for vår årlige oppfølgingsintervju. I tillegg 573 (3,1%) pasienter nektet vår anmodning om årlige oppfølgingsintervjuer, selv om deres kreft og vital status er fastslått og oppdatert gjennom den årlige rekord kobling analyser. Dermed oppfølging for forekomst av kreft og død blant kohort deltakere var nesten fullført. Denne studien inkluderte 197 pasienter med hendelse magekreft som første diagnosen ble gjort mellom dato for innmelding og mars 1998. Diagnoser av 179 (91%) kreft var basert på histopatologiske bevis. De resterende 18 (9%) tilfeller ble diagnostisert basert på røntgen forestiller med konsistent klinisk dokumentasjon (n = 14) eller dødsattest bare (n = 4). Det var 45 pasienter med kreft i mage Cardia og 146 ved ikke-Cardia.

For hvert tilfelle, vi valgte tre kontrollpersoner tilfeldig blant alle kvalifiserte deltakere i kohortstudie som møtte de samsvarende kriterier. Alle tre utvalgte kontroller ble individuelt tilpasset indekstilfeller etter alder (± 2 år), måned og år for biospecimen samling, og nabolaget bolig på rekruttering.

laboratorieanalyser

De prøver av urin prøver av fagene ble trukket fra biospecimen depot og deretter sortert i matchet case-control sett. Alle 4 urinprøver innenfor et gitt matchet case-control set (dvs. 1 tilfelle og 3 kontroller) ble anordnet i en tilfeldig rekkefølge og testet i den samme batchen for alle laboratoriemålinger. Saken /kontroll status av testurinprøver var blind til laboratoriepersonell.

NSAR, NPRO, NTCA og NMTCA ble analysert ved en gasskromatografi kombinert med termisk energi analysator (GC-TEA) i henhold til fremgangsmåten beskrevet tidligere [22]. I korthet en 7,5 ml porsjon av NaOH-behandlede urin ble ekstrahert 3 ganger med 20 ml metanol-diklormetan (1: 9, v /v) etter tilsetting av 75 ng N
-nitrosopipecolic syre (NPIC) som intern standard, 2,0 g natriumklorid (NaCl), og 1,5 ml 20% ammonium- sulfamat oppløsning i 1,8 M
H _{2SO4. De kombinerte ekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet ved rotasjonsinndamper ved 30 ° C, og derivatisert i 2 ml eter med overskudd av diazometan (fremstilt med 2 g N-metyl-
N
-Nitroso-p-toluensulfonamid, 60 ml eter og 12 ml 60% kaliumhydroksyd og 12 ml metanol) sikret metylester av de fem N
-nitrosamino syrer i eterløsning ble konsentrert til 0,1 ml og kvantifisert med en 10 ul alikvot av GC-TEA. For gasskromatografi, en glasskolonne (2 m x 3 mm indre diameter), pakket med 5% FFAP på Chromosorb brønnhodeplattform (80-100 mesh) ble anvendt ved en temperatur på 180 ° C. Temperaturen i injeksjonsåpningen av gasskromatografi var 200 ° C, og strømningshastigheten av den nitrogenbæregass var 50 ml /min. For den termiske energien analyse, temperaturen i pyrolyzer var 500 ° C, grensesnitt var 200 ° C, og vakuum til 0,9 mm Hg. De inngang på NSAR, NPRO, NMTCA, og NTCA lagt på 30 ug /L hver var 75%, 79%, 91% og 96%, henholdsvis. Påvisningsgrensene varierte fra 0,1 til 0,5 ug /l, avhengig av forbindelsen.}

nitrat og nitritt ble analysert i henhold til metoden som er beskrevet tidligere med en viss modifikasjon [25]. Kadmium ble fremstilt ved omsetning av sink med 20% kadmium sulfat. Ammoniumklorid-bufferløsning ble justert til pH 9.6 til 9.7. Urinprøver ble deproteined før måling av nitritt og nitrat ble utført. Urinprøve ble justert til pH 8-9, blandingen ble inkubert ved 50-60 ° C i 10 minutter, deretter ble 2 ml 12% ZnSO <sub>4-løsning ble tilsatt og inkubert ved 50-60 ° C i ytterligere 10 min, og ytterligere 1 ml 0,5 N
NaOH ble tilsatt før innholdet ble avkjølt til romtemperatur. Etter tilsetning av 17,6 ml vann, ble prøven ført gjennom filterpapir, og filtratet ble oppsamlet etter kassering av den første 10 ml filtrat. For måling av nitritt, 5 ml 0,5% sulfanilamid og 2 ml 0,5% N
- (1-naftyl) etylendiamin dihydroklorid ble tilsatt til 10 ml porsjon av filtratet ovenfor beskrevet før absorbansen av den endelige oppløsning ble lest ved 540 nm. For bestemmelse av nitrat, 5 ml NH 4OH-bufferoppløsning og 18 ml vann ble tilsatt til 2 ml filtrat før den føres gjennom en kolonne Cd på 3-5 ml /min. Kolonnen ble vasket med 15 ml vann og den kombinerte avløpet oppsamles. Etter tilsetning av 5 ml 0,5% sulfanilamid og 2 ml 0,5% N- (1-naftyl) etylendiamindihydroklorid, absorbansen av den endelige oppløsning ble avlest ved 540 nm etter henstand i 20 min. De endelige konsentrasjoner av nitritt og nitrat ble beregnet ved bruk av standardkurven. For kvalitetskontroll formål, to grupper av urinprøver med tre duplikater hver som var blind for laboratoriepersonell ble spredt blant stikkprøvene. De intra- og inter-assay variasjonskoeffisient for alle NOC og deres forløpere målte var 4-15% og 12-33 %% hhv.</sub>

En historie om infeksjon med H
. pylori
ble bestemt ved påvisning av serum immunglobulin G (IgG) antistoffer til H
. pylori
ved hjelp av en enzymbundet immunosorbent analyse (ELISA) som beskrevet tidligere [28]. Dette ELISA ble utviklet og validert ved hjelp av H
. pylori
stammer som var utbredt i studiepopulasjonen [28]. Metodene for kvantifisering av antioksidanter, inkludert serum karotenoider (dvs. α-karoten, β-karoten, β-cryptoxantin, lykopen, lutein /zeaxanthin, retinol, α-tokoferol, γ-tokoferol og vitamin C) og urin katekiner, inkludert epigallocatchin ( EGC) ble beskrevet i tidligere rapporter om denne studiepopulasjonen [29, 30].

Statistical Analysis

av 197 saker og 591 kontroller, urinprøver av 6 tilfeller (og 18 deres matchede kontroller) og ytterligere 4-kontroller hadde manglende verdier av en eller flere urin målinger. Derfor denne studien inkluderte 191 saker og 569 matchede kontrollpersoner etter eksklusive disse fagene med manglende verdier i primær analysene. I tillegg la vi urin nitritt analysen sent på studieprøver og hadde verdier av nitritt på 104 saker og 308 matchede kontroller bare, som all statistisk analyse som involverer urin nitritt var basert på.

Konsentrasjonene av urin nitrat, nitritt og 4 NOC målte ble uttrykt som ug /g kreatinin for å ta hensyn til varierende vanninnhold i urinen på forskjellige individer. Fordelingen av konsentrasjonene av disse urin analyttene var merkbart forskjøvet med få fag som innehar høye verdier, som var normalisert til en stor grad, ved sin logaritmisk transformasjon. Derfor formelle statistiske tester på kontinuerlige verdier av NOC, nitrat og nitritt ble utført på logaritmisk transformerte verdier. Spearman rank korrelasjonsanalyse ble utført for å vurdere forholdet mellom enkelte urin NOC, serum antioksidanter og urin EGC. Den χ ^{2 test ble brukt for å sammenligne fordelingen av utvalgte demografi, røyking, alkoholforbruk og IgG antistoffer mot H
. pylori
mellom saker og kontroller. Analysen av kovarians metoden ble brukt for å undersøke forskjeller i den geometriske gjennomsnittet av urin nitrat, nitritt og NOC på tvers av ulike nivåer av røyking, alkoholinntak, eller serologisk status for H
. pylori
infeksjon, inntak av friske mørkegrønne grønnsaker, inntak av saltet /syltede grønnsaker, eller inntak av konservert kjøtt, fisk eller egg blant bare kontrollpersoner. Wilcoxon
statistikken metoden ble brukt til å vurdere forskjellen i fordelingen av urin NOC eller deres forløpere mellom saker og kontroller.}

Betinget logistisk metode ble brukt for å vurdere de assosiasjoner mellom nivåer av urin NOC, nitrat og nitritt og magekreft risiko [31]. Foreningene ble målt ved odds ratio (ORS) og deres tilsvarende 95% konfidensintervall (CIS) og P
for trender. Forsøkspersonene ble delt inn i tre nivåer (lav, middels og høy) basert på tertile eller høy /lav distribusjoner av påviselige urin NOC blant alle kontrollpersoner. Den lineære trenden test for eksponering-sykdommer risiko foreninger var basert på ordens verdier (0-2) for de tre eksponeringsnivåer. Vi har også undersøkt NOC-magekreft risiko foreningen i undergrupper stratifisert ved sigarettrøyking (eller aldri), alkoholforbruk (eller aldri), serologisk status for H
. pylori plakater (negativt eller positivt), nivåer av serum antioksidanter (nedenfor og er lik eller over median), eller nivået av urin EGC (nedenfor og er lik eller over median), samt av sekundært område av magekreft (Cardia og ikke-Cardia). For subgruppeanalyser ble matchet sett ødelagt og ubetinget logistisk regresjon ble benyttet for å maksimere størrelsen på utvalget tilgjengelig for stratifisert statistisk analyse. De samsvarende faktorer (alder, året av biospecimen samling, og nabolaget av bolig på rekruttering) ble inkludert i alle ubetingede logistiske regresjonsmodeller som kovariater. Tilstedeværelsen av H
. pylori
antistoffer i serum, røyking, høyt alkoholforbruk, serumnivåer av β-karoten og vitamin C, og urinnivået EGC ble identifisert risiko /beskyttelsesfaktorer for magekreft i denne studiepopulasjonen [28-30 , 32]. Disse faktorene ble inkludert i de multivariable logis regresjonsmodellene når undersøke selvstendig effekt av NOC på magekreftrisiko.

Statistiske databehandling ble utført med SAS versjon 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Alle P '
s rapportert er tosidige, og de som var mindre enn 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant.

Resultater

Gjennomsnittsalderen (standardavvik) av hvis pasienter med kreftdiagnose var 63,4 (5,6) år. Den gjennomsnittlige tidsintervallet mellom biospecimen innsamling og kreftdiagnose var 5,1 (3,0) år (fra 1 måned til 12 år). Det var ingen signifikant forskjell i kroppsmasseindeks (kg /m ^{2) eller utdanningsnivå mellom saker og kontroller. Personer som utviklet magekreft konsumert flere sigaretter og alkohol, og var mer sannsynlig å være seropositive for IgG antistoffer mot H
. pylori
enn sine matchede kontroller (tabell 1).}

Korrelasjonskoeffisientene mellom nitrat, nitritt og fire NOC varierte 0,03 til 0,70 (tabell 2). Den høyeste Korrelasjonskoeffisienten var for NPRO med NTCA (r = 0,70), fulgt av NPRO med nitrat (r = 0,50) og ved NTCA med NMTCA (r = 0,48). Det var ingen eller svak sammenheng mellom urin NOC eller deres forløpere og antioksidant målinger inkludert urin EGC og serum karotenoider, retinol, tokoferoler og vitamin C (alle korrelasjonskoeffisientene < 0,25) (data ikke vist)

Tabell 3. viser geometriske hjelp av urin NOC, nitritt og nitrat blant kontrollpersoner. Regelmessige drikker alkohol doblet sine nivåer av urin NMTCA forhold til nondrinkers. Foreningen var doseavhengig; geometriske hjelp av NMTCA var 1,70 (mg /g kreatinin) for ikke-drikkere, 3,75 for < 2 drinker /dag og 4,21 for ≥2 drinker /dag ( P
for trend < 0,0001). Røykere eller de som positiv for antistoffer mot H
. pylori
ble assosiert med statistisk border betydelig heving av urin nitritt. Det var ingen signifikant sammenheng for andre urin NOC eller deres forløpere med inntak av alkohol, røyking eller historie H
. pylori
infeksjon (tabell 3). Vi har også undersøkt sammenhengen mellom inntak frekvenser av friske mørkegrønne grønnsaker eller konservert mat og urin nivåer av NOC eller deres forløpere blant kontrollpersoner. Høyt inntak frekvens av total konservert kjøtt, fisk og egg kombinert ble assosiert med høye nivåer av urin NMTCA ( P
for trend = 0,032). Det var ingen statistisk signifikant sammenheng mellom kosttilskudd inntak av friske /konserverte grønnsaker, eller konservert kjøtt /fisk /egg og urin nivåer av nitritt eller andre NOC (tabell 3).

Høyt inntak av saltet /syltede grønnsaker var omvendt forbundet med urin nitrat nivå på en doseavhengig måte ( P
for trend = 0,002), mens høyt inntak av friske mørke grønne grønnsaker ble forbundet med en statistisk ikke-signifikant økning i nitrat nivå generelle ( P
for trend = 0,248), selv om det ikke var noen sammenheng mellom inntak frekvenser av friske og konserverte grønnsaker (r = 0,02, P
= 0,58). Vi undersøkte modifiserende effekten av saltet /syltede grønnsaker på sammenhengen mellom inntak av friske mørke grønne grønnsaker og urin nivåer av nitrat. Blant kontroller som ikke forbruker saltet /syltede grønnsaker, geometriske middel (95% CIS) i urin nitrat for enkeltpersoner forbruker < 1, 1 og 2 eller flere ganger /dag av friske mørkegrønne grønnsaker var 206,0 (151,5 til 280,0) , 201,3 (144,4 til 280,5), og 523,0 (274 til 995,8) mg /g kreatinin, henholdsvis ( P
for trend = 0,069). Blant kontroller som forbrukes én eller flere ganger av saltet eller syltet grønnsaker per uke, var tilsvarende tall 141,9 (110 til 181,7), 154,8 (117,9 til 203,1), og 120,0 (70,9 til 202,6) mg /g kreatinin, henholdsvis ( P
for trend = 0,84). Det var en statistisk signifikant interaksjon mellom inntak av friske mørkegrønne grønnsaker og saltet /syltede grønnsaker på urin nivå av nitrat (P for interaksjon = 0,037).

I studiepopulasjonen, median nivåer av urin nitrat (170 -190 mg /g kreatinin) var mer enn 20 ganger de av nitritt (7-8 mg /g kreatinin) i begge tilfeller og kontroller. Blant fire NOC målt, NTCA var på det høyeste nivået, etterfulgt av NPRO og NMTCA mens NSAR var på det laveste, mer enn 60% av forsøkspersonene var umulig å oppdage for NSAR i urinen. Totalt var det ingen signifikant forskjell i urin konsentrasjoner av nitrat, nitritt eller noen NOCs målt mellom magekreftpasienter og kontrollpersoner (tabell 4). Sammenlignet med lave nivåer (dvs. ikke målbare eller laveste tertile), høyeste nivåene av enkelte NOC eller deres forløpere var ikke forbundet med økt risiko for magekreft i alle fag etter justering for alkoholbruk, røyking, H
. pylori
serologisk status, antioksidant målinger som inkluderte urin EGC og serum β-karoten og vitamin C (tabell 5).

Gitt at infeksjon med H
. pylori
er en underliggende årsak til magekreft, vi også undersøkt sammenhengene mellom urin nivåer av nitrat, nitritt og individuelle NOC og risikoen for magekreft separat i individer positive eller negative for H
. pylori
antistoffer (tabell 6). Blant personer negative til H
. pylori
antistoffer, forhøyet urin nitrat var assosiert med en statistisk signifikant økt risiko for magekreft; de multivariate justert ORS (95% CIS) for andre og tredje tertiles av nitrat var 3,27 (0,76 til 14,03) og 4,82 (1,05 til 22,17), sammenlignet med lavest tertile ( P
for trend = 0,042). Det var ingen bevis for effekt modifikasjon av H
. pylori
serologisk status på sammenhengen mellom nitritt eller noen NOC og risikoen for magekreft (tabell 6). Vi har også undersøkt og funnet noen modifiser effekten av røyking, alkoholforbruk, nivåer av serum β-karoten og vitamin C, og urin EGC på sammenhengen mellom NOC eller deres forløpere og magekreft (data ikke vist).

Sammenhengen mellom urin nivåer av nitrat, nitritt eller NOC og risiko for Cardia eller ikke-Cardia kreft ble undersøkt. Totalt ingen statistisk signifikant sammenheng ble funnet for urin NOC eller deres forløpere med fare for enten Cardia eller ikke-Cardia kreft (data ikke vist).

Diskusjoner

Så langt vi kjenner til, den Denne studien var den første bruk av en biomarkør tilnærming for å undersøke sammenhengen mellom NOC og deres forløpere og risikoen for å utvikle magekreft i en prospektiv kohortstudie. Vi observerte en statistisk signifikant positiv sammenheng mellom urin nitrat og magekreftrisiko blant personer negative for IgG antistoffer mot H
. pylori plakater (dvs. ingen historie med infeksjon med H
. pylori
). I tillegg ble det forhøyede nivåer av urin nitritt assosiert med seropositivitet til H
. pylori
, noe som tyder på at infeksjon med H
. pylori
kan forsterke reduksjon av nitrat til nitritt in vivo
. Videre er den foreliggende studien viste en ny doseavhengig forhold mellom alkohol og urinnivåer NMTCA, noe som tyder på at alkoholinntak kan spille en rolle i dannelsen av NOC in vivo
.

Infeksjon med H
. pylori
er en sterk risikofaktor for magekreft [33]. Tilstedeværelsen av H
. pylori
i magen bevirker inflammatoriske skader på slimhinnen i magesekken, noe som kan øke den endogene dannelsen av NOC i magen [18, 34, 35]. Et forhøyet nivå av urin nitritt i individer seropositive for antistoffer mot H
. pylori
støtter denne hypotesen at H
. pylori
kan bidra til nitrosering prosess i magen. Den interaktive rolle H
. pylori Hotell og N
-nitroso forbindelser i utviklingen av magekreft krever videre undersøkelser.

Blant personer seronegative for IgG antistoffer mot H
. pylori
, urin nivåer av nitrat, en forløper for N
-nitroso forbindelser, ble positivt assosiert med risiko for magekreft. Kronisk infeksjon med H
. pylori
er en etablert risikofaktor for magekreft. Det er ikke overraskende at sammenhengen mellom nitrat og magekreft risikoen var mer tydelig blant personer uten H
. pylori
infeksjon, en relativt lav risiko befolkningen. Funnene i denne studien tyder på at effekten av nitrat gjennom nitrosering veien kan bli maskert av H
. pylori
infeksjon, spesielt i denne studien befolkningen der H
. pylori
infeksjon er svært utbredt. Gitt den lille størrelsen på utvalget og flere sammenligning saker, tolkningen av dette studiet er funn med en positiv sammenheng mellom urin nitrat og magekreftrisiko blant personer med negativ H
. pylori
bør gjøres med forsiktighet på grunn av mulig sjanse funn. Fremtidige studier med et større utvalg er garantert å bekrefte disse resultatene.

Denne studien viser at høyere nivåer av NMTCA i urinen til drikker alkohol sammenlignet med ikke-drikkere. Studier har vist at samtidig administrasjon av acetaldehyd (en metabolitt av etanol), L-cystein og nitritt betydelig økt urinutskillelse av NMTCA i mennesket [24]. Denne studien viste for første gang i frittlevende individer som alkoholbruk resulterte i en betydelig økt nivå av urin NMTCA. Høyt inntak av konservert kjøtt (inkludert saltet svinekjøtt, spekemat, pølse og skinke), saltfisk og bevarte egg også var assosiert med forhøyede nivåer av NMTCA ( P
for trend = 0,03). Våre funn var i samsvar med resultatet fra en fersk undersøkelse viser at NMTCA ble ofte påvist i bearbeidede kjøttprodukter [36, 37].

• PLoS ONE: Survival Nomogram for Curatively resected koreanske magekreft pasienter: Multisenteret retrospektiv analyse med ekstern validering
• PLoS ONE: Overuttrykte E2F mRNA Associated med Gastric Cancer Progresjon Angitt med transkripsjonsfaktor og miRNA Co-Regulatory Network Analysis