Nieuwe tool helpt bij het vertalen van complexe communicatie tussen microben en het lichaam

Een nieuwe tool ontwikkeld door wetenschappers van het Quadram Institute en Earlham Institute helpt de complexe communicatie tussen het microbioom en het lichaam te vertalen. De tool zal waardevol zijn voor onderzoekers die proberen te begrijpen hoe microben de gezondheid beïnvloeden, de veranderingen die leiden tot ziekte, en wijzen op mogelijke doelwitten voor geneesmiddelen.

Het menselijke darmmicrobioom speelt een belangrijke rol bij het gezond houden van ons. Het is van vitaal belang voor het verkrijgen van voedingsstoffen uit voedsel, en het wordt steeds duidelijker dat het een rol speelt bij verschillende chronische, terminale en leefstijlziekten. Veranderingen in de samenstelling van het microbioom zijn in verband gebracht met diabetes type 2, obesitas en inflammatoire darmziekte (IBD), maar het is niet duidelijk hoe die veranderingen het ontstaan ​​van verschillende aandoeningen veroorzaken, of dat ze in plaats daarvan een symptoom zijn.

Om te beginnen met het ontrafelen van de mechanismen, onderzoekers hebben zich gericht op de communicatie tussen microben en hun gastheerorganismen, inclusief mensen. Microben geven een verscheidenheid aan metabolieten af, eiwitten en RNA-moleculen waardoor ze kunnen communiceren met andere eiwitten van het gastheerorganisme. Dit kan een reactie uitlokken van de gastheernetwerken, wat resulteert in het in- of uitschakelen van gastheergenen die verschillende processen moduleren.

Het vertalen van deze koninkrijksoverschrijdende communicatie tussen microbiële en gastheereiwitten is van vitaal belang als we de processen willen begrijpen die zowel gezondheid als ziekte beïnvloeden. Dergelijke onderzoeken naar communicatie tussen koninkrijken zijn gedaan voor sommige bacteriën, voornamelijk pathogene soorten die specifieke ziektetoestanden veroorzaken. Maar het microbioom kan duizenden verschillende soorten bevatten, allemaal potentieel communicerend met een reeks verschillende gastheereiwitten, gekoppeld aan veel verschillende signaalroutes en fysiologische processen.

Om grip te krijgen op deze complexe communicatie, Dr. Tamas Korcsmaros en Dr. Padhmanand Sudhakar van het Quadram Institute en het Earlham Institute en collega's ontwikkelden een geïntegreerde computationele pijplijn genaamd MicrobioLink. Gepubliceerd in het tijdschrift Cellen , MicrobioLink verbindt microbiële eiwitten met gastheereiwitten waarmee ze waarschijnlijk een interactie aangaan, en leidt daaruit af hoe deze interacties cellulaire processen in de gastheer beïnvloeden.

Onderzoekers kunnen Microbiolink gebruiken om een ​​set eiwitten te testen, wat bijvoorbeeld de eiwitten kunnen zijn die worden uitgescheiden door een hele microbiële gemeenschap, tegen een relevante lijst van gastheereiwitten uit experimentele gegevens of bestaande databases. De pijplijn voorspelt vervolgens interacties tussen microbiële en gastheereiwitten op basis van hun respectieve moleculaire kenmerken zoals domeinen en motieven. Eiwit-eiwit interacties vertegenwoordigen potentieel interessante communicatiekanalen tussen bacteriën en gastheer.

De kracht van Microbiolink komt in de volgende stap die gebruik maakt van een principe, diffusie genoemd, in netwerkwetenschap om de effecten van de interacties tussen de microbiële en gastheereiwitten op andere gastheerprocessen verder stroomafwaarts te traceren. Dit maakt gebruik van bestaande databases van gevalideerde moleculaire interacties om signalen te volgen van gastheereiwitten (voorspeld te worden gebonden door en dus gemodificeerd door microbiële eiwitten) tot andere doelgenen of eiwitten in de gastheer. Met de juiste filtering, dit kan sleutelknooppunten in netwerken en specifieke genen of eiwitten in de gastheer identificeren die worden beïnvloed door de oorspronkelijke communicatie tussen de microben en de gastheer.

Om de pijplijn te testen, het onderzoeksteam voerde een casestudy uit met behulp van een compendium van bacteriële eiwitten die alleen voorkomen bij patiënten met de ziekte van Crohn, en een andere reeks eiwitten die alleen bij gezonde mensen worden gevonden. Ze gebruikten MicrobioLink om te vergelijken hoe de verschillende sets eiwitten autofagie beïnvloedden, wat een belangrijk cellulair proces is waarvan bekend is dat het ontregeld is bij de ziekte van Crohn. Dit onthulde een netwerk met duidelijk gescheiden signaalpaden exclusief voor de ziekte en gezonde contexten en, uiteindelijk, het beïnvloeden van de expressie van autofagie-genen.

Deze bevindingen zouden experimenteel moeten worden bevestigd, maar ze wijzen op een mogelijk mechanisme dat het microbioom en de ziekte van Crohn met elkaar verbindt. De casestudy toont ook het potentieel aan van deze geïntegreerde computationele pijplijn om de communicatie tussen microben en gastheer te vertalen, zodat we hun effecten op het lichaam kunnen gaan begrijpen, en hun gevolgen voor gezondheid en ziekte.

Naast het bestuderen van de invloed van het microbioom op andere ziekten, MicrobioLink kan ook worden gebruikt om de gunstige effecten op de gastheer van probiotische bacteriën of gemeenschappen van bacteriën te ontrafelen, en niet alleen bij mensen.

In principe, we bieden de wetenschappelijke gemeenschap nu een methode om beter te begrijpen hoe commensale of probiotische bacteriën onze gezondheid beïnvloeden. Het is een hulpmiddel voor computationele analyse, dus de eerste stap naar het ontwerpen van gerichte experimentele studies, maar we hopen dat het collega's al zal helpen om gebruik te maken van de bestaande schat aan gegevens van verschillende patiënten, en resulteren in nieuwe klinische interventiestudies."

Dr. Tamas Korcsmaros, Quadram Instituut

"Omdat MicrobioLink veelzijdig en agnostisch is voor de organismen, het zal toepassingen hebben in de diergezondheid, evenals bij het analyseren van hoe het bodemmicrobioom de gezondheid van planten beïnvloedt." - Padhmanand Sudhakar toegevoegd.

Meer onmiddellijk, het team wil MicrobioLink toepassen om de effecten van het SARS-CoV-2-virus achter de COVID-19-pandemie te begrijpen.

• Milieuchemicaliën die verband houden met veranderingen in het darmmicrobioom en de gezondheid
• Diagnose en behandeling van niet-alcoholische leververvetting