Microbiële donkere materie kan het cholesterolgehalte bij mensen beïnvloeden

We weten dat het er is, vanwege de manier waarop het de dingen eromheen beïnvloedt."

Doug Kenny, een doctoraat kandidaat bij de Graduate School of Arts and Sciences

Kenny is co-eerste auteur van een nieuwe studie in Celgastheer en microbe dat een beetje van die microbiële donkere materie verlicht:een soort darmbacteriën die het cholesterolgehalte bij mensen kan beïnvloeden.

"Het metabolisme van cholesterol door deze microben kan een belangrijke rol spelen bij het verlagen van zowel de intestinale als de bloedserumcholesterolconcentraties, rechtstreeks van invloed zijn op de menselijke gezondheid, " zei Emily Balskus, hoogleraar scheikunde en chemische biologie aan de universiteit van Harvard en co-senior auteur bij Ramnik Xavier, kernlid bij de Broad, co-directeur van het Centrum voor informatica en therapie aan het MIT en onderzoeker in het Massachusetts General Hospital. De nieuw ontdekte bacteriën kunnen op een dag mensen helpen hun cholesterolgehalte onder controle te houden door middel van een dieet, probiotica, of nieuwe behandelingen op basis van individuele microbiomen.

Volgens de Centers for Disease Control and Prevention (CDC), in 2016, meer dan 12 procent van de volwassenen in de Verenigde Staten van 20 jaar en ouder had een hoog cholesterolgehalte, een risicofactor voor de belangrijkste doodsoorzaak van het land:hartaandoeningen. Slechts de helft van die groep neemt medicijnen zoals statines om hun cholesterolgehalte te beheersen; hoewel dergelijke medicijnen een waardevol hulpmiddel zijn, ze werken niet voor alle patiënten en, hoewel zeldzaam, kunnen vervelende bijwerkingen hebben.

"We zijn niet op zoek naar de zilveren kogel om hart- en vaatziekten op te lossen, "Kennie zei, "maar er is een ander orgel, het microbioom, een ander systeem in het spel dat het cholesterolgehalte zou kunnen reguleren waar we nog niet aan hebben gedacht."

De varkensriolering lagune

Sinds het einde van de 19e eeuw, wetenschappers wisten dat er iets gebeurde met cholesterol in de darm. Over decennia, werk steeds dichter bij een antwoord. Eén studie vond zelfs bewijs van cholesterol-consumerende bacteriën die in een varkensriool-lagune leven. Maar die microben leefden liever in varkens, niet mensen.

Eerdere studies zijn als een dossier met aanwijzingen (een laboratorium uit 1977 isoleerde zelfs de veelbetekenende microbe, maar de monsters gingen verloren). Een grote aanwijzing is coprostanol, het bijproduct van het cholesterolmetabolisme in de darm. "Omdat de microbe van de lagune van het varkensriool ook coprostanol vormde, zei Balskus, "we besloten om de genen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor deze activiteit, in de hoop dat we soortgelijke genen in de menselijke darm zouden kunnen vinden."

In de tussentijd, Damian Plichta, een computationele wetenschapper aan het Broad Institute en co-eerste auteur met Kenny, gezocht naar aanwijzingen in menselijke datasets. Honderden soorten bacteriën, virussen en schimmels die in de menselijke darm leven, moeten nog worden geïsoleerd en beschreven, hij zei. Maar de zogenaamde metagenomica kan onderzoekers helpen een stap te omzeilen:in plaats van eerst een bacteriesoort te lokaliseren en dan uit te zoeken wat deze kan doen, ze kunnen de rijkdom aan genetisch materiaal in menselijke microbiomen analyseren om te bepalen voor welke capaciteiten die genen coderen.

Plichta verwees naar massale microbioom-genoomgegevens met menselijke ontlastingsmonsters om te vinden welke genen overeenkwamen met hoge niveaus van coprostanol. "Van deze enorme hoeveelheid correlaties, " hij zei, "we zoomden in op een paar potentieel interessante genen die we vervolgens konden opvolgen." In de tussentijd, nadat Balskus en Kenny het hele genoom van de cholesterolverslindende varkensbacterie hadden gesequenced, ze ontgonnen de gegevens en ontdekten vergelijkbare genen:een signaal dat ze dichterbij kwamen.

De menselijke connectie

Toen beperkte Kenny hun zoektocht verder. In het labortorium, hij plaatste elk potentieel gen in bacteriën en testte die enzymen maakten om cholesterol af te breken tot coprostanol. Eventueel, hij vond de beste kandidaat, die het team het Intestinal Steroid Metabolism A (IsmA) -gen noemde.

"We kunnen nu de aanwezigheid of afwezigheid van potentiële bacteriën die deze enzymen hebben, correleren met bloedcholesterolwaarden die bij dezelfde personen zijn verzameld, " zei Xavier. Met behulp van datasets met menselijke microbioom uit China, Nederland en de Verenigde Staten, ze ontdekten dat mensen die het IsmA-gen in hun microbioom dragen, 55 tot 75 procent minder cholesterol in hun ontlasting hadden dan degenen zonder.

"Degenen die deze enzymactiviteit hebben, hebben in principe een lager cholesterolgehalte, ' zei Xavier.

De vondst, Xavier zei, zou kunnen leiden tot nieuwe therapieën - zoals een 'biotische cocktail' of directe afgifte van enzymen aan de darm - om mensen te helpen hun cholesterolgehalte in het bloed te beheersen. Maar er is eerst veel werk te doen:het team heeft misschien het cruciale enzym geïdentificeerd, maar ze moeten nog steeds de verantwoordelijke microbe isoleren. Ze moeten niet alleen de correlatie maar ook het oorzakelijk verband bewijzen - dat de microbe en zijn enzym direct verantwoordelijk zijn voor het verlagen van cholesterol bij mensen. En, ze moeten analyseren welk effect coprostanol, het bijproduct van de reactie, heeft op de menselijke gezondheid.

"Het betekent niet dat we morgen antwoorden zullen hebben, maar we hebben een overzicht van hoe we het moeten aanpakken, ' zei Xavier.

• Multidisciplinaire pediatrische aerodigestieve centra bieden betere resultaten tegen lagere kosten
• Antibioticum X-206 effectief tegen SARS-CoV-2 in vitro