Doel
De receptoren voor hepatocyt en vasculaire endotheliale celgroei factoren (BMO en VEGFR2, respectievelijk) zijn van cruciaal belang oncogene mediators in adenocarcinoom van de maag. Het doel is om de veiligheid en werkzaamheid van foretinib, een mondelinge multikinaseremmer-remmer gericht BMO, RON, AXL, TIE-2, en VEGFR2-receptoren te onderzoeken, voor de behandeling van uitgezaaide adenocarcinoom van de maag.
Foretinib veiligheid en verdraagbaarheid, en objectieve respons (ORR) werden geëvalueerd bij patiënten die intermitterende (240 mg /dag, gedurende 5 dagen elke 2 weken) of per dag (80 mg /dag) doseringsschema's. Dertig evalueerbare patiënten werden verplicht om alpha = 0,10 en beta = 0,2 te bereiken om de alternatieve hypothese dat enkel middel zou foretinib resulteren in een ORR van ≥25% te testen. Tot 10 patiënten extra kan worden ingeschreven voor ten minste acht met BMO Resultaten Van maart 2007 tot oktober 2009, 74 patiënten werden ingeschreven.; 74% mannen; mediane leeftijd, 61 jaar (range, 25-88); 93% had voorafgaande therapie ontvangen. Beste respons stabiele ziekte (SD) in 10 (23%) patiënten die intermitterende dosering en vijf (20%) die een dagelijkse dosering; SD duur was 1,9-7,2 maanden (mediaan 3,2 maanden). Van 67 patiënten met een tumor samples, 3 hadden BMO Conclusie De resultaten geven aan dat enkele maagcarcinomen uitsluitend aangedreven door. BMO en VEGFR2, en onderstrepen de diverse moleculaire oncogenese van deze ziekte. Ondanks het bewijs van BMO remming door foretinib, monotherapie foretinib ontbrak werkzaamheid bij niet-geselecteerde patiënten met gemetastaseerde maagkanker Testregistratie ClinicalTrials.gov NCT00725712 Visum:. Shah MA , Wainberg ZA, Catenacci DVT, Hochster HS, Ford J, Kunz P, et al. (2013) Fase II studie ter evaluatie van 2 doseringsschema's van Oral Foretinib (GSK1363089), CMET /VEGFR2 remmer, bij patiënten met gemetastaseerde maagkanker. PLoS ONE 8 (3): e54014. doi: 10.1371 /journal.pone.0054014 Uitgever: Jose Luis Perez-Gracia, universiteitskliniek van Navarra, Spanje Ontvangen: 2 juli 2012; Aanvaard: 5 december 2012; Gepubliceerd: 14 maart 2013 Copyright: © 2013 Shah et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd Financiering:. Financiering voor deze studie werd door GlaxoSmithKline. De financiers waren nauw betrokken bij de opzet van het onderzoek, het verzamelen van gegevens en analyse. Ze hadden geen rol bij de beslissing om te publiceren, maar ze waren betrokken bij het manuscript voorbereiding Competing belangen: dr. Kallender, Dr. Martin, Dr. Y. Liu, Dr. Gagnon Dr. L. Liu, Dr. Gilmer zijn medewerkers van, en hebben aandelenbelang in GlaxoSmithKline. Dr. Keer is een werknemer van FivePrime Therapeutics Inc. met aandelenbelang in Exelixis. Redactionele ondersteuning in de vorm van de ontwikkeling van voorontwerp, de ontwikkeling van het manuscript eerste ontwerp, het samenstellen van tabellen en figuren, verzamelen auteur opmerkingen, copyediting en referencing werd verstrekt door Ann Sherwood, PhD van CONNEXION Healthcare, Newtown, PA, en door MediTech Media, Manchester , Groot-Brittannië, en werd gefinancierd door GlaxoSmithKline. Er zijn geen octrooien, producten in ontwikkeling of producten op de markt te verklaren. Dit betekent niet naleving van de auteurs te veranderen om alle PLoS ONE beleid op het delen van gegevens en materialen, zoals online beschreven in de handleiding voor auteurs. Maagkanker (GC) is de vierde meest voorkomende vorm van kanker in de wereld [1], [2], met een geschatte 990.000 nieuwe gevallen en 730.000 sterfgevallen per jaar optreden [3], ondanks de prevalentie, de ontwikkeling van geneesmiddelen voor GC is achtergebleven bij de voortgang waargenomen in andere maligniteiten [4], met een mediane overleving van < 1 jaar voor gevorderde ziekte [5]. Recente succes bij de opsporing van humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) in GC [6] biedt hoop voor een soortgelijk succes met andere moleculaire doelwitten. De receptortyrosinekinasen (RTK) BMO en vasculaire endotheliale groeifactor receptor 2 ( VEGFR2 /KDR) zijn in opkomst therapeutische doelwitten in adenocarcinoom van de maag. MET de receptor voor hepatocyt groeifactor (HGF), een centrale mediator van tumorcel groei, overleving en beweeglijkheid [7]. MET Foretinib is een orale, kleine moleculen multikinaseremmer remmer die BMO, RON, AXL, TIE-2 en VEGFR2 richt receptoren met een hoge in vitro Op basis van de gepubliceerde bewijs van oncogene BMO en VEGFR2 signalering in GC, en MET route remming in Fase I foretinib evaluatie, we de veiligheid en werkzaamheid van monotherapie foretinib onderzocht de behandeling van eerder behandelde gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag. We bovendien analyseerden de relatie tussen farmacokinetische (PK) en PD profielen en anti-tumorwerking, vergeleken veiligheid en effectiviteit voor intermitterende versus dagelijkse doseringsregimes. Zoals correlatieve doelstellingen, onderzochten we BMO Het protocol voor dit onderzoek en het ondersteunen van CONSORT checklist zijn beschikbaar als ondersteunende informatie; zie Checklist S1 en Protocol S1. Patiënten Deze studie werd uitgevoerd in overeenstemming met Good Clinical Practice en volgde toepasselijke privacy van de patiënt eisen en de Verklaring van Helsinki. De studie protocol werd goedgekeurd door de medisch ethische commissies op alle deelnemende instellingen, en patiënten gaven schriftelijk toestemming voorafgaand aan deelname. Een lijst van alle deelnemende instellingen en hun medisch-ethische commissies is opgenomen in bijlage S1. Eerste patiënt in aanmerking te komen (maart 2007) inbegrepen histologisch bevestigde, slecht gedifferentieerde, gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, met inbegrip van zegelring cel GC en non -squamous, non-sarcomateuze tumoren van het gastro-oesofageale overgang (GEJ). In april 2008 werd het studieprotocol gewijzigd om patiënten met matig en goed gedifferentieerde maag /gastro-oesofageale overgang tumoren en patiënten met distale oesofageale adenocarcinomen omvatten. Patiënten werden verplicht om meetbare ziekte per Response Beoordelingscriteria in Solid Tumors (RECIST) (versie 1.0) hebben [28], Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-2 en voldoende nier-, lever-, hematologische en bijnierschorsfunctie. Personen met bekende hersenmetastasen, of meer dan drie lijnen van de voorafgaande cytotoxische chemotherapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte werden uitgesloten. Dit was een enkel-arm, multicenter, fase II studie die achtereenvolgens twee doseerschema orale foretinib bisfosfaat (hierna foretinib): intermitterend (240 mg /dag gedurende 5 opeenvolgende dagen elke 2 weken) en de dagelijkse dosering (80 mg /dag gedurende elke 2 weken cyclus). Daagse dosering cohort inschrijving begonnen na inschrijving in de intermitterende toediening cohort werd voltooid. Laboratorium evaluaties en lichamelijke onderzoeken werden uitgevoerd voor elke 2 weken dosering cyclus voor beide cohorten, en tumoren werden beoordeeld na 8 weken van de behandeling en ongeveer elke 8 weken daarna. Veiligheid evaluaties waren gepland op 30, 90 en 180 dagen na de laatste foretinib dosis. De primaire effectiviteits-eindpunt was objectieve respons (ORR) gedefinieerd als het aandeel van de patiënten voor wie beste objectieve respons was een bevestigde volledige respons of bevestigd gedeeltelijke respons door RECIST [28]. Secundaire werkzaamheid maatregelen waren progressievrije overleving (PFS), de ziekte van stabilisatie rate, de duur van stabiele ziekte (SD) en OS. toxiciteit graad van bijwerkingen (AE) en laboratorium variabelen werden gedefinieerd volgens de National Cancer Institute Common Criteria voor Terminologie Adverse Events (CTCAE) versie 3.0. Correlatieve Studies Correlatieve doelstellingen waren om te beoordelen BMO Plasma PK niveaus van oplosbare MET (smet), HGF, oplosbare VEGFR2 (sVEGFR2) en VEGF-A werden beoordeeld met behulp elektrochemiluminescentie-immunoassays twee plaatsen (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD). Plasmamonsters werden geanalyseerd op foretinib middels een analysemethode basis van vloeistof-vloeistof extractie gevolgd door hogedrukvloeistofchromatografie /tandem massaspectrometrie analyse. vrouwelijke athymische naakt muizen werden gehuisvest in het Piemonte Research Center in overeenstemming met de aanbevelingen van de NIH gids voor Zorg en gebruik van proefdieren. Xenograften werden opgericht door subcutane implantatie van 1 × 10 7 MKN- 45 cellen gesuspendeerd in 50% Matrigel in de rechter flank van proefmuizen. Tumor volumes werden berekend met behulp van de vergelijking (l × w 2) /2, waarbij l en w hebben betrekking op de grotere en kleinere afmetingen verkregen van remklauw metingen bij de aangegeven dagen na de implantatie. Voor de werkzaamheid studies, behandelingen begon toen groepsgemiddelde tumor volumes bereikt ~180 mm 3. Inrichting voor foretinib is 1% hydroxypropylmethylcellulose (lage viscositeit, E3): 0,2% SLS (natriumlaurylsulfaat, HPLC kwaliteit): 98,8% water. Muizen die MKN-45 maagtumoren (n = 10 per groep) werden behandeld met drager of eenmaal per dag (QD) foretinib gedurende 21 dagen bij 6 mg /kg of 10 mg /kg, of 30 mg /kg om de andere dag ( q2d) gedurende 42 dagen of onbehandeld. De Kruskal-Wallis met post-hoc statistische toets Dunn werd uitgevoerd * P Voor pMET /BMO en PK analyses, naakt. muizen met MKN-45 tumoren van 200 tot 300 mm 3 groot ontvangen voertuig foretinib of pazopanib oraal eenmaal daags gedurende 3 dagen. Foretinib werd gekwantificeerd door HPLC-MS /MS in plasma monsters tijdens de 24-uurs sampling periode na drie opeenvolgende dagelijkse doses verzameld. Tumoren werden geoogst 1, 2, 4, 8 of 24 uur na de laatste dosering. Fosforylering van MET in MKN-45 tumoren werd bepaald door immunoprecipitatie met anti-MET-antilichaam (Cell Signalingĸ7), gevolgd door immunoblotting met anti-fosfotyrosine antilichaam (Sigma # P5872) en parallel met anti-MET antilichaam (Invitrogen-2257). Beelden werden gevisualiseerd en gekwantificeerd op zowel de 700 en 800 kanalen met de LI-COR Odyssey Infrarood Imaging System. De monsters werden ook geanalyseerd met behulp van twee-terrein elektrochemiluminescentie-immunoassays voor de totale MET en pMET. De gegevens werden statistisch geanalyseerd met tweezijdige t-test, waarbij P Restaurant < 0,01 werd als significant beschouwd Plasma Sampling Planning voor de Smet, HGF, sVEGFR2 en VEGF-A 165.. Voor patiënten die intermitterende dosering, plasmamonsters werden verzameld voor doseren en 4 uur na dosering op dag 1, 5, 43 en 47, en pre-dosis alleen op dagen 15 en 29. Voor patiënten in de dagelijkse dosering cohort werden plasmamonsters verzameld voor doseren en 4 uur na dosering op dag 1, 8 en 15, en pre-dosis alleen op dagen 29 en 43. De week 1 voor doseren monster werd als basis voor beide cohorten. FISH. Sixty kernen werden geanalyseerd door FISH gebruik van een BAC bacterieel kunstmatig chromosoom probe die de gehele BMO met functioneel profiling. Prometheus Laboratories (San Diego, CA) uitgevoerd functionele profilering van BMO. Eiwit lysaten werden bereid volgens de Prometheus standaardprocedure. In het kort werd elk monster tumor behandeld met 10x volume "Protein later" lysis buffer, gevolgd door homogenisering weefsel. Supernatanten werden verzameld na centrifugeren van het weefselhomogenaat bij 16.000 rpm gedurende 15 minuten bij 4 ° C. Eiwitconcentraties werden bepaald met BCA assay. Eiwit lysaten werden in monsters verdeeld en opgeslagen bij -70 ° C voorafgaand aan analyse COPIA. BMO activering en expressie werden geprofileerd met behulp COPIA een multiplex,-nabijheid gebaseerde, collaboratieve immunoassay platform (COPIA, Prometheus Laboratories, San Diego, CA). Immunohistochemische evaluatie werd uitgevoerd met behulp secties gemaakt van de beschikbare oktober-ingebedde weefsels. elektrochemiluminescentie-immunoassays twee plaatsen voor HGF en smet werden ontwikkeld met behulp van commercieel verkrijgbare reagentia zoals eerder beschreven ( Athauda et al., 2006). Testkits voor soortgelijke analyse van plasma sVEGFR2 en VEGF niveaus werden verkregen van Meso Scale Discovery (Gaithersburg, MD). Het VEGF-A testsysteem gebruikt herkent VEGF-A isovormen 165 en 121 met vergelijkbare affiniteit; Het herkent de VEGF familieleden PlGF of VEGF-D. Erkenning van VEGF-B of C is niet vastgesteld. Standaard curven gemaakt met gezuiverde recombinante eiwitten werden opgenomen in elke 96-well plaat, en alle assays had een totale variatiecoëfficiënt van < 10%. Alle monsters en standaarden werden in drievoud geanalyseerd. Ruwe gegevens werden verwerkt en geanalyseerd met behulp van Microsoft Excel (2008 voor Mac) en GraphPad Prism (V5.0) softwarepakketten. Voor elk doseringsschema, de studie werd aangedreven voor de (: p o≤0.10 versus p a≥0.25 H 0) alternatieve hypothese dat ORR met foretinib zou ten minste 25% ten opzichte van de nulhypothese dat het minder dan 10% bedragen. Een type I foutenpercentage van minder dan 0,10 en ten minste 80% vermogen bereiken afname van 30 evalueerbare patiënten was gepland elk cohort. De steekproefgrootte was gebaseerd op een binomiale verdeling berekening van de exacte waarschijnlijkheden voor de foutenpercentages onder de nul en alternatieve hypothesen. Als er minder dan acht van de evalueerbare patiënten hadden BMO De veiligheid populatie omvatte alle patiënten die ≥1 dosis geneesmiddel. Eindpunten werden geanalyseerd bij patiënten die een basislijn en na de uitgangswaarde tumorbeoordeling had en kreeg ≥75% van het protocol vereiste doses gedurende de eerste 8 weken van de behandeling, of die vóór voltooiing van de eerste 8 weken gestaakt vanwege foretinib om drugsgerelateerde toxiciteit of progressieve ziekte. Het aantal (%) van de patiënten met een objectieve respons en BR werd samengevat met inbegrip van 95% betrouwbaarheidsintervallen. Time-to-event eindpunten, met inbegrip van 95% betrouwbaarheidsintervallen werden samengevat met behulp van Kaplan-Meier methode. Correlatieve analyses opgenomen correlatie van foretinib belichting met maatregelen van de veiligheid en werkzaamheid. Foretinib blootstelling werd gedefinieerd als de pre-dosis concentratie op dag 5 van de intermitterende cohort en de dalspiegel op dag 15 voor de dagelijkse cohort. Robuuste logistische regressie-analyses met behulp MM-schatting en daaropvolgende Monte Carlo simulaties werden gebruikt om de relatie tussen foretinib blootstelling en het percentage verandering in tumorgrootte nadir evalueren. Omdat het PK sampling tijdstippen vertegenwoordigen verschillende belichting maatregelen voor elk doseringsschema, werden de werkzaamheid analyses afzonderlijk voor elke regime. Voor plasma niveaus van Smet, sVEGFR2, VEGFA en HGF, marker baseline en veranderingen ten opzichte van de basislijn werden geanalyseerd op elk tijdstip met behulp van variantie-analyse, en hun relaties met plasma foretinib concentraties en de klinische uitkomst (som van de langste diameter [SLD], PFS en RECIST respons) werden onderzocht met behulp van Spearman-analyse. Correlatie tussen plasma PD, dosering en plasma concentraties van foretinib en PFS en RECIST reacties, respectievelijk, werden getest met behulp van de proportionele risico's en logistische regressie. Patiënten Van maart 2007 oktober 2009, 74 patiënten opgenomen van 15 deelnemende centra US: 48 in de intermitterende dosering cohort en 26 in de dagelijkse dosering cohort (figuur 1). Demografie en de baseline patiëntkenmerken worden gegeven in tabel 1. Negenenzestig patiënten (44 in de intermitterende cohort, 25 in de dagelijkse cohort) konden worden beoordeeld op werkzaamheid. Let op, de inschrijving in de dagelijkse cohort gestopt toen bleek dat het primaire eindpunt niet zou worden gehaald, en dat de inschrijving van 10 extra patiënten zou een aanzienlijk aantal van de Met- De meerderheid van de patiënten waren mannen, wit niet-Spaanse, met slecht gedifferentieerde tumoren (een derde van Lauren diffuse histologie). Negentig-drie procent van de patiënten waren eerder behandeld; het mediane aantal van voorafgaande behandelingen was antikanker 1, bereik (1-3), meestal met een fluoropyrimidine (96%), platina (84%) of docetaxel (46%). Drie patiënten hadden MET Zoals getoond in Tabel 2, geen patiënten in beide cohort bereikt een volledige of gedeeltelijke respons. Tien (23%) evalueerbare patiënten in de intermitterende cohort en vijf (20%) evalueerbare patiënten in de dagelijkse cohort had een rentabiliteit van SD. De duur van SD (fig S2A in S1 File) varieerde 1,91-7,16 maanden mediane duur van 3,2 maanden. De waterval plot voor respons (figuur 2) suggereert een bescheiden activiteit waargenomen met enkel middel foretinib bij eerder behandelde gevorderde of gemetastaseerde GC. Er waren geen tumor reacties in de drie patiënten met BMO Tabel 3 vermeldt de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld bij ≥10% van de patiënten in het algemeen. De intermitterende cohort vertoonden een hogere incidentie van hypertensie, diarree en ALT en AST verhogingen ten opzichte van de dagelijkse cohort. De meeste aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen waren van milde ernst (< graad 3). Tien doden opgetreden tijdens de behandeling of binnen 30 dagen na de laatste foretinib dosis; acht patiënten overleden als gevolg van progressie van de ziekte, één patiënt met eerdere hartaandoening overleed aan een hartstilstand als die niets met foretinib, en een patiënt overlijden, zonder duidelijke oorzaak werd beschouwd als mogelijk gerelateerd aan foretinib. Deze patiënt werd PK en PD Muis xenograft studies met behulp van het menselijk-GC afgeleid BMO Om foretinib activiteit, plasma niveaus van Smet, HGF, sVEGFR2 en VEGF-A werden gemeten bij aanvang en tijdens de behandeling verder te beoordelen. Mediane concentraties SMET, sVEGFR2 en VEGF-A aanzienlijk veranderd de eerste dosisinterval in de intermitterende cohort (Figuur 3 en Tabel S1 S1 File). België SMET en VEGF-A levels samen met de toename in plasma foretinib (fig. 2A, B en C), terwijl mediane sVEGFR2 (fig. 2D) over dit interval af. Mediane niveaus van Smet en VEGF-A in de intermitterende cohort daalde gedurende de volgende 9 dagen geneesmiddelvrije (gegevens niet getoond), hetgeen duidt op een korte termijn effect van foretinib. Mediaan HGF levels ook toegenomen tijdens doseren perioden en daalde tijdens de behandeling vakantie, maar aanzienlijk steeg slechts over de periode vanaf de uitgangswaarde tot dag 47 ( P Restaurant < 0,0009). In tegenstelling, circulerende niveaus van sVEGFR2 daalde gestaag en aanzienlijk in de periode van 47 dagen ( P Restaurant < 0,0001). Plasma concentraties van deze markers niet correleren met RECIST reactie; waren echter bescheiden maar significante correlaties waargenomen tussen tumorlast in week 8 (SLD) en SMET niveau (Spearman R Discussie GC is een agressieve en voorkomende ziekte waarvoor nieuwe therapieën zijn hard nodig. We hebben gekeken naar de werkzaamheid van een enkele agent foretinib, een nieuwe orale remmer van BMO, RON, AXL, TIE-2 en VEGF2R RTK's, bij patiënten die eerder behandeld voor gemetastaseerde GC. Als de eerste klinische evaluatie van BMO remming in GC, werden belangrijke conclusies uit dit onderzoek. We laten zien dat de targeting Met route veilig en goed verdragen door patiënten met gevorderde ziekte kan zijn. De meest voorkomende foretinib gerelateerde bijwerkingen (vermoeidheid, hypertensie en gastro-intestinale problemen) waren gemakkelijk hanteerbaar. De meest voorkomende foretinib gerelateerde laboratoriumafwijkingen (verhoogde ALT en AST) waren asymptomatisch. Hypertensie, een dosis-beperkende AE voor foretinib wordt toegeschreven aan de de anti-VEGFR-activiteit. Minimal anti-tumor activiteit werd gezien met enkel middel foretinib, ondanks het bewijs van het doel betrokkenheid en weefsel bewijs van het doel remming. De twee doseren cohorten toonde vergelijkbaar veiligheidsprofiel. Wanneer deze verschillen, de frequentie van ongunstige gebeurtenissen doorgaans van mindere daags vergeleken met intermitterende cohort. Hoewel beide cohorten substantieel bewijs voor route remming noch vertoonden een significante antitumoractiviteit. OS numeriek verbeterd intermitterende cohort vergeleken met de dagelijkse cohort. De reden hiervoor is onduidelijk, maar het patiëntenpopulaties verschillen en het aantal patiënten in de dagelijkse cohort was klein. We merken dat minder dan 5% van de patiënten in deze studie vertoonden MET de minimale werkzaamheid waargenomen met foretinib ondanks PK en PD bewijs van het doel remming suggereert verder dat de BMO signalering niet kritisch in de meeste gevallen zonder GC BMO Versterking deze conclusie zijn snelle en significante verhogingen in plasma VEGF-A concentraties waargenomen tijdens doseren perioden in de intermitterende doseringsgroep, overeen met de gemelde "klasse effect" van kleine moleculen VEGFR-remmers [31], [32]. Deze plasma VEGF verandering betekent een systemische reactie op geneesmiddelen en komen maximaal met doseringen die optimale doelkinasen dekking [32], [33]. Het feit dat foretinib remt BMO en VEGFR met gelijkaardige potentie, en dat zagen we een soortgelijke PD verandering in de Smet, suggereert verder dat er voldoende BMO remmende niveaus van foretinib werden bereikt. Bovendien de toename van VEGF-A en smet significant gecorreleerd met tumorlast (fig. 3), hetgeen suggereert dat de veranderingen in deze PD markers tijdens tumorgerelateerde foretinib remming. De significante negatieve modulatie van plasma sVEGFR2 niveaus is ook in overeenstemming met een eerdere klinische studie met een VEGFR-remmer dat de anti-tumor activiteit [33] aangetoond. Zo is de significante veranderingen in plasma VEGF-A, Smet en sVEGFR2 hier waargenomen zijn in overeenstemming met een effectieve doelwit kinase betrokkenheid en remming. Omdat mediane tumor SLD niet in de loop van het onderzoek heeft gewijzigd, blijft het onduidelijk of de markering op lange termijn veranderingen waargenomen voor Smet, VEGF-A en sVEGFR2 verwant waren, voor een deel, aan de tumor last. De significante correlatie tussen week 8 en tumor SLD SMET of VEGF-A niveaus kan een dergelijke relatie en rechtvaardigt verder onderzoek suggereren. Het is ook mogelijk dat oncogene signalering in GC BMO is dynamisch en BMO remming kan worden overwonnen door het activeren van andere signaalwegen. Zo heeft HER kinase activering is aangetoond dat BMO tyrosine kinase remming overwinnen in BMO Kortom, dit is de eerste studie om een BMO, RON, AXL, TIE-2 te evalueren en VEGFR2 remming in GC. Enkel middel foretinib vertoonden minimale antitumoractiviteit in deze niet-geselecteerde, vooraf behandeld, gevorderde of metastatische GC populatie. Zelfs bij patiënten die waren Met-
versterking te zorgen. Correlatieve studies opgenomen tumor BMO
versterking, als marktgericht signalering, farmacokinetiek en plasma biomarkers van foretinib activiteit
versterking, van wie er één had SD. De behandeling gerelateerde bijwerkingen opgetreden in 91% van de patiënten. Tarieven van hypertensie (35% vs. 15%) en verhoogde aspartaataminotransferase (23% versus 8%) waren hoger bij intermitterende toediening. Bij beide patiënten met hoge basislijn tumor fosfo-MET (pMET), de pMET: totale MET eiwitverhouding verminderd met foretinib behandeling
Introductie
amplificatie is aangetoond in 5-23% van de primaire maagtumoren [8] - [14] en is geassocieerd met een slechte prognose [8], [9], [14]. In GC cellijnen MET
amplificatie wordt geassocieerd met de aanwezigheid van homogene kleuring gebieden aangeeft gerichte amplificatie en suggereren gevoeligheid voor remming MET [15]. Activerend MET
mutatie in GC is eveneens beschreven [16]. BMO eiwitoverexpressie correleert met verhoogde diepte van tumorinvasie en metastatische potentieel [17], [18]. VEGFR2 bemiddelt endotheelcellen migratie, proliferatie en overleving [19], [20], en MET en VEGFR2 samenwerken om neoangiogenese [20] te bevorderen. RON, een MET-verwante RTK, werd onlangs in hoge mate uitgedrukt in 74% GC tumoren [14]. BMO was sterk uitgedrukt in 43% van de RON-uitdrukken tumoren, en co-expressie was voorspellend voor slechtere algemene overleving (OS) dan overexpressie van RON alleen [14].
affiniteit [21], [22]. Foretinib bindt diep in de adenosine trifosfaat zak van de doelstellingen, waardoor conformatieverandering kinase remming en [20], [21]. In preklinische studies, foretinib geremd tumorcel proliferatie, invasie en tumorangiogenese [20], [21]. In Fase I evaluatie dagelijkse orale foretinib 240 mg per dag gedurende 5 dagen elke 2 weken cyclus (intermitterende dosering) en 80 mg (continue dosering) werd goed verdragen en toonde voorlopig bewijs van anti-tumor activiteit bij patiënten met vaste tumoren [23 ], [24]. Farmacodynamische (PD) onderzoeken uitgevoerd op seriële tumor biopsie monsters drie patiënten die intermitterende doses foretinib, vertoonden ook verminderd AKT en ERK fosforylatie na toediening foretinib [23]. Gegevens van een Fase II en één fase I /II studie toonde bewijs van tumorregressie bij patiënten met papillaire renale carcinoma [25], [26] en hepatocellulair carcinoom [27], respectievelijk. Foretinib werd over het algemeen goed verdragen in deze populaties.
versterking en marktgericht bedrijf richt met foretinib in geavanceerde GC.
Patiënten en Methoden
Study Design and Treatment
De werkzaamheid uitkomstmaten
Veiligheid uitkomstmaten
genamplificatie in GC, om de reactie te bepalen foretinib van tumoren dragen BMO
versterking, om te beoordelen foretinib targeting van BMO en mogelijke plasma biomarkers van foretinib activiteit te evalueren. Analyse van de BMO
versterking op 7q31 werd uitgevoerd op archivering of vers bereid in paraffine ingebedde tumor biopten door TL in situ
hybridisatie (FISH) analyse (CarisDX, Phoenix, AZ). Polysomie werd onderscheiden van genamplificatie met behulp van de verhouding van ≥2 voor het gemiddelde aantal kopieën van BMO Kopen en CEP 7 (chromosoom 7 centromere marker). PD markers van klinische activiteit (bijvoorbeeld fosfo-MET [pMET]) in gepaarde verse tumor biopsie monsters verzameld bij aanvang en 5-8 dagen werden beoordeeld na het starten van foretinib behandeling in de dagelijkse cohort.
MKN-45 humaan maagcarcinoom xenograft studies.
. ≪ 0,05 werd beschouwd als significant
-gen (aangeduid met rode Cy3) en een centromeer 7-specifieke sonde, CEP7 (gelabeld met SpectrumGreen), van Molecular Profiling Institute, nu CarisDx (Phoenix, AZ). De cellen werden geanalyseerd met een minimum van twee verschillende regio's van de uitgezaaide tumor monster. BMO
amplificatie werd als volgt gedefinieerd: verhouding van ten minste 2 voor het gemiddelde aantal kopieën van BMO Kopen en CEP7 over ten minste 60 cellen of cellen die meerdere kopieën van de BMO
gen in homogeen vlekken regio's uitgevoerd door Caris Dx (Phoenix, AZ).
Farmacodynamische biomarkeranalyses.
Statistische analyse
-amplified tumoren, tot 10 extra evalueerbare patiënten kon worden ingeschreven tot een totaal van 40 patiënten.
Resultaten
versterkt patiënten niet toegeven.
genamplificatie en nog eens 22% was toegenomen kopieaantal door polysomie.
Werkzaamheid
gen versterking; één patiënt ervaren SD (2,1 maanden). Een tweede BMO
-amplified patiënt was niet evalueerbaar voor tumor respons, hebben stopgezet foretinib te wijten aan verhoogde alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST), voordat de tumor beoordeling werd uitgevoerd. De derde BMO
-amplified patiënt had progressieve ziekte. Alle drie patiënten waren in de intermitterende cohort. De geschatte mediane PFS bedroeg 1,7 maanden (95% CI: 1,6-1,8 maanden) overall (1,6 maanden in de intermitterende cohort, 1,8 maanden in de dagelijkse cohort). De geschatte mediane OS was 7,4 maanden met intermitterende dosering en 4,3 maanden met dagelijkse dosering (Fig. S2B in File S1).
Veiligheid
-amplified cellijn gevonden in huis en een doodsoorzaak werd niet vastgesteld. MKN-45 toonde dosisafhankelijke blokkade van tumorgroei die samenviel met aanzienlijke duurzame remming van tumor pMET niveaus (Figuur S1 S1 File). De relatie tussen foretinib PK (d.w.z. trog monsters) en tumorgrootte per cohort is getoond in figuur S3 S1 File. Gepaarde tumor biopsie monsters werden verzameld bij aanvang en bij 5-8 dagen na het begin van de behandeling met foretinib in de laatste negen patiënten die deelnamen aan de dagelijkse cohort. Vijf patiënten hadden weefsel biopsie monsters geschikt voor analyse van BMO activering (pMET /totaal MET) en MET route remming gekoppeld. Van deze vijf, twee hadden een hoog niveau van pMET bij aanvang, die aanzienlijk werden verlaagd na foretinib behandeling (> 5-voudige afname in pMET /totaal BMO ratio). Ondanks dit, zowel patiënten had progressieve ziekte bij hun eerste on-treatment scan.
= 0,5441, P
= 0,0049) en VEGF-A niveau (Spearman R
= 0,6216, P
= 0,0012), respectievelijk (figuur 4).
versterking. Dit is lager dan het 5% tot 23% frequentieschattingen eerder gerapporteerde GC tumormonsters [8] - [14]. Daarentegen steeg BMO
genkopienummer vanwege polysomie 7 (dat wil zeggen ≥3 BMO
gen kopieën over 60 celkernen door FISH) trad op in 27% van de onderzochte populatie. Onze bevindingen komen overeen met een andere recente evaluatie van de BMO
genamplificatie bij gelokaliseerde GC [29] en voorspellen dat een lage percentage van GC's worden gedreven door BMO
genamplificatie.
versterking kan zijn. Doseringsschema's en serum foretinib levels in deze studie waren vergelijkbaar met die waargenomen in een Fase II studie van foretinib voor de behandeling van papillaire niercelcarcinoom, waar de werkzaamheid van monotherapie foretinib werd gemeld [30] (en D. Bottaro, persoonlijke communicatie ), wat suggereert dat het serum concentraties die nodig zijn om adequaat te remmen foretinib RTK targets werden bereikt. PD bewijsmateriaal wijst erop dat foretinib deed remmen BMO fosforylering en downstream signalering bij patiënten met een hoge uitgangswaarde BMO fosforylering. Het gebrek aan tumorrespons bij deze patiënten en in het kleine aantal patiënten met Met-
geamplificeerde tumoren suggereert dat maagtumoren afhankelijk oncogeen anders dan, of naast, MET signaalwegen.
-oncogen verslaafd GC preklinische modellen [34]. Omgekeerd kan EGFR remming worden overwonnen door BMO route activering door middel van BMO
versterking [35], wat suggereert dat deze routes redundant kan activeren AKT en het bevorderen van overleving van de cel. HER2 overexpressie of geamplificeerd in 20% van maag tumoren en is voorspellend voor de werkzaamheid trastuzumab [6], wat suggereert dat dit een route naar tumorcel overleving BMO remming omzeilt in een significant aantal patiënten met GC kenbaar maakt. Om potentiële mechanismen van resistentie, Cepero et al beoordelen. blootgesteld menselijke tumorcellen die werden "MET-verslaafd 'aan toenemende concentraties van twee verschillende BMO remmers [36]. Cellen die resistentie ontwikkeld tegen deze middelen verworven BMO
versterking en daaropvolgende overexpressie van wild-type KRAS
, wat suggereert dat deze veranderingen een algemene weerstand mechanisme [36] kunnen vertegenwoordigen. Foretinib kan effectiever zijn als het wordt toegediend in een eerder stadium van de ziekte tot invasie en metastase bekende preklinische effecten van foretinib remmen.
versterkt of vertoonden verhoogde pMET en het bewijs van remming op de behandeling biopsie monsters werd monotherapie foretinib niet geassocieerd met significante tumorregressie. Toekomstige klinische studies targeting ontmoetten elkaar in de maag tumoren zou moeten overwegen het verrijken van de patiëntenpopulatie voor mensen met BMO
versterking en het bewijs van de route activering. Figuur S1. Figuur S3.
Apoptose is een belangrijke mediator van pathogenese bij dierlijk coronavirusinfectie
DNA-metabarcodering kan analyse van menselijke voeding verbeteren
Kankerstof van gewone darmmicrobe
Witte bloedcellen en hun rol in de hersenen
Orgaanchiptechnologie verbetert de studie van de darm voor gepersonaliseerde geneeskunde
Alcohol beschadigt het microbioom in de mond
Infliximab kan de effectiviteit van sommige COVID-19-vaccins belemmeren
Aangezien veel landen hard worden getroffen door herhaalde golven van ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infectie, met bijbehorende hoge percentages symptomatische coronav
Studie suggereert verband tussen gebruik van probiotica en "hersennevel"
Een studie uitgevoerd aan het Medical College of Georgia van de Augusta University heeft aangetoond dat de inname van probiotica kan leiden tot een aanzienlijke opeenhoping van bacteriën in de dunne d
Wat u eet, kan de manier veranderen waarop antibiotica uw darmen beïnvloeden
Een nieuwe studie door onderzoekers van de Brown University in Rhode Island heeft aangetoond dat voeding van invloed kan zijn op hoe het darmmicrobioom wordt beïnvloed door behandeling met antibiotica