PLoS ONE: Survival Nomogram voor curatief gereseceerd Koreaanse maagkankerpatiënten: Multicenter Retrospective Analysis met externe Validation

De abstracte

Achtergrond

Een klein aantal nomograms zijn eerder ontwikkeld om de individuele overleving te voorspellen van de patiënten die curatieve resectie voor maagkanker ondergaan. Echter, alle zijn afgeleid van enkele high-volume centers. Het doel van dit onderzoek was om een ​​nomogram voor maagkanker patiënten ontwikkelen en te valideren met behulp van een multicenter database.

Methods

We beoordeeld de clinicopathologische en overleving gegevens van 2012 patiënten die een curatieve resectie ondergingen voor de maag kanker tussen 2001 en 2006 op acht centra. Onder deze centra werden zes instellingen willekeurig toegewezen aan de ontwikkeling set, en de andere twee centra werden toegewezen aan de validatie set. Multivariate analyse met behulp van Cox regressie model werd uitgevoerd, en discriminatie en kalibratie werden geëvalueerd door externe validatie.

Resultaten

Multivariate analyses is gebleken dat leeftijd, grootte van de tumor, lymfovasculaire invasie, de diepte van de invasie en metastatische lymfeknopen waren significante prognostische factoren voor overleving. In de externe validatie, de concordantie index was 0,831 (95% betrouwbaarheidsinterval, 0,784-0,878) en Hosmer-Lemeshow chi-kwadraat statistiek was 3,92 ( P
= 0,917).

Conclusies

We ontwikkeld en gevalideerd een nomogram tot 5-jaars totale overleving voorspellen na curatieve resectie voor maagkanker op basis van een multicenter database. Dit nomogram kan ruim worden toegepast, zelfs in de algemene ziekenhuizen en is nuttig voor begeleiding patiënten en scheduling follow-up

Citation:. Eom BW, Ryu KW, Nam BH, Park Y, Lee HJ, Kim MC, et al. (2015) Survival Nomogram voor curatief gereseceerd Koreaanse maagkankerpatiënten: Multicenter Retrospective Analysis met externe validatie. PLoS ONE 10 (2): e0119671. doi: 10.1371 /journal.pone.0119671

Academic Editor: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, VERENIGDE STATEN

Ontvangen: 28 augustus 2014; Aanvaard: 15 januari 2015; Gepubliceerd: 27 februari 2015

Copyright: © 2015 Eom et al. Dit is een open toegang Artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Data Beschikbaarheid: Alle relevante gegevens zijn binnen het papier en de Ondersteunende informatie bestanden

Financiering:. Dit werk werd ondersteund door het National Cancer Center, de Republiek Korea (Grant no.1410140). De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker is de vierde meest voorkomende kanker en ongeveer een miljoen nieuwe gevallen per jaar wereldwijd gediagnosticeerd [1]. Hoewel de incidentie aanzienlijk is afgenomen, blijft maagkanker de tweede belangrijke oorzaak van kanker-gerelateerde sterfgevallen in de wereld en de meest voorkomende kanker bij mannen Koreaanse [2,3].

De prognose van maagkanker patiënten is vooral verband met de omvang van de ziekte. Het Gemengd Comité Amerikaanse on Cancer (AJCC) heeft een staging systeem om maagkanker te classificeren in acht risicogroepen op basis van de diepte van de invasie ontwikkeld, het aantal metastatische lymfeklieren en metastasen op afstand [4]. In het algemeen wordt deze enscenering systeem sterk gecorreleerd met de overleving; werden echter verschillende prognoses ook waargenomen bij patiënten gelijktijdig pathologisch stadium. Deze verschillen kunnen het gevolg zijn van andere prognostische factoren, zoals leeftijd, geslacht, tumorgrootte, histologische type en adjuvante chemotherapie, die allemaal kunnen invloed hebben op de overleving. Daarom is een meer verfijnde werkwijze voor het voorspellen van geïndividualiseerde overleving van maagkankerpatiënten vereist en een nomogram is een goede methode daartoe.

Een nomogram werd oorspronkelijk vastgesteld door Kattan et al. [5] in 2003. ze analyseerden 1039 klinisch-pathologische gegevens van patiënten en ontwikkelde een nomogram voorspelt 5-jaars ziektevrije overleving na R0 maagkanker resectie op een enkele Amerikaanse instelling. Dit nomogram bleek superieur discriminatie aan het Gemengd Comité Amerikaanse on Cancer (AJCC) podium groeperen en werd gevalideerd met behulp van twee Europese cohorten [6,7]. Echter, Strong et al. [8] waargenomen verschillende overblijfselen tussen de Verenigde Staten en Zuid-Korea. Hoewel verschillende klinische variabelen in het model met meerdere variabelen werden aangepast, werd hetzelfde resultaat geopenbaard. Dit resultaat gaf aan dat een andere nomogram nodig was voor Oost-maagkankerpatiënten.

Onlangs, twee nomograms werden ontwikkeld op basis van het Koreaanse databank [9,10]. Deze nomogrammen zijn waardevol omdat ze zijn afgeleid van gegevens die zijn verzameld in Oost-Europese landen, en één werd gevalideerd door een onafhankelijke data set (Japanse database). Het is echter de vraag of deze nomogrammen kunnen worden toegepast op de algemene ziekenhuizen omdat de gegevens die afkomstig zijn van een enkele high-volume center kan een vertekend beeld geven op het gebied van de behandeling uitkomsten en overleving.

Het doel van de huidige studie was het ontwikkelen en validatie van een nomogram om de algehele overleving van patiënten die een curatieve resectie ondergaan voor maagkanker op basis van multi-center data te voorspellen. Koreaanse instituten van de verschillende schalen deelgenomen aan de huidige studie, en een onafhankelijke externe validatie werd uitgevoerd.

Materialen en methoden

Study cohort en data

Tussen januari 2001 en december 2006 , een totaal van 3.284 patiënten ondergingen gewone open gastrectomie voor maagkanker door negen chirurgen uit acht instellingen (Chonbuk National University Hospital, Dong-a University Hospital, Jaeseng Hospital, Keimyung University Hospital, Seoul National University Hospital, Soonchunhyang University Hospital, Yonsei University Severance ziekenhuis, en het National Cancer Center). Onder deze patiënten uitgesloten we 352 patiënten die R1 en R2 resectie ondergingen, 392 patiënten met ontbrekende clinicopathologische karakteristieke data, 432 patiënten zonder informatie met betrekking tot adjuvante chemotherapie, en 96 patiënten zonder overleven gegevens. Tenslotte werden 2012 patiënten bij dit onderzoek.

De database beoordeeld retrospectief bestond uit patiënten leeftijd, geslacht, pathologische eigenschappen (grootte, plaats, weefseltype, lymfovasculaire invasie, aantal geoogste lymfklieren, invasiediepte , lymfeklier metastase), de behandeling geassocieerde factoren (omvang van lymfeklierdissectie, adjuvante chemotherapie), en de follow-up periode met survival-status. De tumorgrootte werd gemeten op het breedste diameter en gegroepeerd als minder dan 5 cm, van 5 cm tot 9,9 cm, en meer dan 10 cm. De tumor locatie werd gecategoriseerd als boven, midden, onder een derde en overlappende gebaseerd op het midden van de belangrijkste laesie. Overlapping wordt bepaald dat kanker mate meer dan twee een-derde. Met betrekking tot histologische type, de gedifferentieerde type vermeld papillaire, goed gedifferentieerd en matig-gesplitste buisvormige adenocarcinoom. Ongedifferentieerde type vermeld slecht gedifferentieerde buisvormige adenocarcinoom, zegelring cell carcinoma, mucinous adenocarcinoom en andere speciale soorten zoals plaveiselcelcarcinoom adenocarcinoom en hepatoid carcinoom. De diepte van de invasie en lymfeknoop metastase werden ingedeeld volgens de 7 ^{e AJCC tumor-knoop-metastase (TNM) indeling. 4 de omvang van lymfklierdissectie werd geclassificeerd als D1 plus en D2 volgens de Japanse behandelingsrichtlijnen [11].}

Na de operatie, de patiënten werden regelmatig gevolgd met lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests (met inbegrip van de evaluatie van de tumormarkers carcino-antigeen en koolhydraat antigeen 19-9), borst radiografie, endoscopie, en computertomografie. Deze onderzoeken werden elke 6 maanden uitgevoerd tijdens de eerste 3 jaar en per jaar voor de komende 2 jaar [12]. Bij metastase werd verdacht, werden verder evaluaties uitgevoerd, zoals positron emissie tomografie, botscan, endoscopische biopsie, en fijne naald aspiratie. De follow-up periode werd berekend vanaf de dag van de operatie om de laatste follow-up date, en de Nationale Bureau voor de Statistiek gegevens werden gebruikt voor patiënten die de follow-up werden verloren.

Ontwikkeling en validatie stelt

Voor de ontwikkeling van het nomogram onafhankelijke externe validatie werden acht instituten willekeurig verdeeld in twee groepen. Zes instellingen werden toegewezen aan de ontwikkeling set (n = 1579), en de resterende twee instellingen werden toegewezen aan de validatie set (n = 433).

Statistische analyse

De Cox regressie model gebruikt om de hazard ratio schatting (en bijbehorende 95% betrouwbaarheidsinterval [BI]) voor elk van de potentiële risicofactoren. Drie variabele selectiemethoden (vooruit, achteruit, en stapsgewijs, inclusie en exclusie criteria van het type I fout = 0.1 gebaseerd op likelihood ratio testen) werden beschouwd in het multivariate model om het risico voorspelling model te bouwen

De ontwikkelde modellen. werd gevalideerd met betrekking tot hun discriminatie vermogen met behulp van C-statistieken en de kalibratie mogelijkheid gebruik Hosmer-Lemeshow (HL) chi-kwadraat statistiek. Discriminatie verwijst naar het vermogen van een model te kunnen onderscheiden van niet-gebeurtenissen en gebeurtenissen en kan worden gekwantificeerd door het berekenen van de C-statistiek ontwikkeld voor de overlevingsmodel [13]. De C-statistiek is een concordantie maatregel analoog aan de oppervlakte onder de receiver operating characteristic (ROC) curve.

Calibration maatregelen hoe nauw de voorspelde kansen het eens numeriek met de feitelijke resultaten en een HL chi-kwadraat statistiek werd gebruikt voor Hiertoe [13]. Dit chi-kwadraat statistiek werd berekend door eerst de gegevens te verdelen in 10 groepen (decielen) op basis van de voorspelde kansen die door het model in oplopende volgorde. Dan, voor elk deciel, de gemiddelde voorspelde kansen werden vergeleken met de feitelijke gebeurtenis tarief geschat door de Kaplan-Meier benadering

P-waarden waren tweezijdig, en de waarden van <.; 0,05 werden als statistisch significant. Alle gegevens werden geanalyseerd onder toepassing van SAS versie 9 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) en een nomogram is gegenereerd gebaseerd op de multivariate voorspellingsmodel met R software. Alle resultaten werden geïnterpreteerd door een biostatistiek specialist (BH Nam).

Ethic Verklaring

Dit onderzoek werd uitgevoerd met de goedkeuring van de institutionele review boards van de 8 instellingen. (National Cancer Center, NCCNCS-13-830; Seoul National University Hospital, H-1407-031-592; Dong-A University Hospital, 14-149; Soonchunhyang University Bucheon Hospital, SCHBC 2014-07-011; Chonbuk National University Hospital , CUH 2012-01-003-001; Keimyung University Dongsan Medical Center, DSMC 2014-07-058; Bundang Jesaeng Hospital, 14-01; Yonsei University Hospital Severance, 2014-1194-001). geïnformeerde toestemming van de deelnemers werd kwijtgescholden door iedere institutionele review boards, omdat deze studie betrokken routinematig verzamelde medische gegevens die anoniem werden beheerd in alle stadia, met inbegrip van stadia van data-cleaning en statistische analyses.

Resultaten

klinisch-pathologische kenmerken van de ontwikkeling en validatieverzamelingen

de klinisch-pathologische kenmerken van de ontwikkeling en validatieverzamelingen worden in tabel 1 en S1 dataset. Een meerderheid van de patiënten onderging D2 lymfklierdissectie (92,2% en 91,7% bij de ontwikkeling en validatieverzamelingen, respectievelijk) en meer dan 15 lymfeknopen in de ontwikkeling en validatieverzamelingen ontleed in de meeste gevallen (97,5% en 97%, respectievelijk ). Het percentage patiënten die adjuvante chemotherapie aanzienlijk verschillend tussen de twee reeksen (38,8% vs. 83,1% in de ontwikkeling en validatieverzamelingen, respectievelijk). Werd onthuld dat zelfs de vroege maagkanker patiënten kregen orale chemotherapie na de operatie in een ziekenhuis die behoren tot de validatie set.

Risicofactoren voor de algehele overleving en ontwikkeling van het nomogram

De gemiddelde follow -up periode voor de ontwikkeling set was 51,7 ± 23,5 maanden (mediaan 52,0 maanden), en 351 (22,2%) patiënten overleden tijdens de follow-up periode.

In de univariate analyse, leeftijd, grootte van de tumor, plaats, weefseltype, lymfovasculaire invasie, invasiediepte, lymfeknoop metastase, omvang van lymfeklierdissectie en adjuvante chemotherapie significant geassocieerd met overleving (tabel 2). Daarentegen geslacht en het aantal geoogste lymfklieren geen significante effecten. Multivariate analyses werden uitgevoerd met de belangrijke risicofactoren bepaald de univariate analyse en ouderdom, grote tumorgrootte aanwezigheid van lymfovasculaire invasie advanced invasiediepte, en vele metastatische lymfeknopen geopenbaard als belangrijke onafhankelijke factoren voor overleving.

op basis van deze resultaten hebben we een predictiemodel en een nomogram voorspellen 5-jaars overleving werd verkregen (fig. 1). Locatie en omvang van lymfklierdissectie had geen betekenis in de multivariate analyse, echter werden zij volgens de uitsluitingscriteria van 0,1 in het nomogram opgenomen. Elk klinisch-pathologische factoren komt overeen met een specifiek punt door het tekenen van een rechte lijn omhoog om de Points as. Na som van de punten is gelegen op het puntentotaal as, de som representeert de overlevingskans 5-jaar door trekken meteen op de 5-jaars overleving as. Bijvoorbeeld, een 45-jarige man (35 punten) ondergingen D2 gastrectomie (0 punten) voor 7cm en kleinbedrijf (12 punten) maagkanker zich in het onderste een derde van de maag (23 punten). In het pathologisch rapport, de tumor binnengedrongen in subserosa (84 punten) met lymfovasculaire invasie (34 punten), en er waren vijf metastatische lymfeklieren (50 punten). Voor dit voorbeeld is de totale punt gelijk aan 238, en de verdachte 5-jaars overleving is ongeveer 60%. Deze berekende waarde zou kunnen worden gebruikt in de besluitvorming voor de behandeling plannen en de patiënt begeleiding.

Externe validatie set en de prestaties

In de validatie set, de gemiddelde follow-up periode was 47,0 ± 16,3 maanden ( mediaan, 49 maanden) en 55 (12,7%) patiënten overleden tijdens de follow-up periode.

de externe validatie werd uitgevoerd door het evalueren van de prestatie van het model met betrekking tot de discriminatie en kalibratie mogelijkheden. De C-index, die discriminatie vermogen aangegeven, was 0,831 (95% BI 0,784-0,878) en de receiver operating characteristic curves worden getoond in Fig. 2a. De H-L chi-kwadraat statistiek, die kalibratie mogelijkheid geopenbaard was 3,92, en de kalibratie plot wordt gepresenteerd in Fig. 2b ( P
= 0,917).

Discussie

De TNM-classificatie is de meest voorkomende methode voor het voorspellen van de patiënt prognose. Echter aanzienlijke verschillen overleving waargenomen zelfs bij patiënten in hetzelfde stadium van maagkanker. In de huidige studie, ontwikkelden we een nomogram voorspelt totale overleving na maagkanker operatie op basis van een multicenter-database, en goede prestaties werd voorgesteld in de externe validatie. Het voordeel van dit nomogram dan AJCC stadium groepering is getoond in Fig. 3, de heterogeniteit van de totale overleving binnen elke fase werd waargenomen, vooral in het stadium IIIA, IIIB en IV.

Zoals hierboven vermeld, zijn er drie nomogrammen het voorspellen van overleving na gastrectomie maagkanker is. Men is begindrempelwaarde nomogram door Kattan et al. [5] in 2003, anderen zijn ontwikkeld door Han et al. [9] en Song et al. [10] op basis van de Koreaanse database. Het belangrijkste verschil tussen de vorige en de huidige nomogrammen nomogram is studiecohort. Vorige nomograms afkomstig is van één grote volumes data center. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Seoul National University Hospital, en de Seoul St. Mary's Hospital had grote databank bestaat uit meer dan 1000 patiënten in elk ziekenhuis. Externe validatie werd ook uitgevoerd met behulp van andere grote volumes center database. Volgens vele eerdere studies, chirurgische resultaten en overleving na gastrectomies significant geassocieerd waren met het ziekenhuis volume [14-17]. Daarom is het mogelijk dat de vorige nomogrammen beperkt tot tertiaire hoogvolume ziekenhuis.

Een ander verschil is dat eerdere Koreaanse nomogrammen alleen opgenomen D2 gastrectomies. Het is bekend dat D2 lymphadenectomy heeft als standaardprocedure voor patiënten met operabele maagkanker [18,19] aanvaard. Echter beperkte lymfadenectomie ook uitgevoerd in een hoog risico patiënten of gecompliceerde situatie. Bovendien, de recente Japanse behandeling richtsnoer aanbevolen D1 plus voor de vroege maagkanker, en in Korea, de meeste vroege maagkanker patiënten ondergaan D1 plus gastrectomy [11,20-22]. Previous Koreaanse nomogrammen kan niet worden aangepast aan patiënten die beperkte lymfadenectomie ondergingen.

Anderzijds, actuele nomogram afgeleid van verschillende grootte van het ziekenhuis database en de negen betrokken chirurgen verzamelde gegevens van de patiënten uit de eerste geval. Daarom is de huidige nomogram kan worden in grote lijnen door zowel tertiaire ziekenhuizen en algemene ziekenhuizen, en beide ervaren chirurgen en onervaren chirurgen aangenomen. Bovendien is opgenomen we zowel D2 gastrectomy en beperkte lymfadenectomie, en het aandeel van de beperkte lymphadenectomy bedroeg 7-8%. Daarom, zelfs patiënt die beperkte lymfadenectomie zou de huidige nomogram voor het voorspellen van de overleving gebruiken onderging.

Sommige verschillen zijn ook waargenomen in prognostische factoren tussen vorige nomogrammen en de huidige. Kattan et al. [5] bleek dat de Lauren indeling en het aantal negatieve klieren werden significante prognostische factoren. Han et al. [9] aangetoond dat het geslacht en het aantal onderzochte lymfklieren had significante prognostische effecten op de totale overleving. Evenzo, geslacht, grovere vorm en Lauren classificatie waren onafhankelijke factoren voor overleving in een studie van Song et al. [10] In de huidige studie, en het aantal geoogste lymfklieren had geen statistische significantie zelfs bij univariate analyse . Histologische soort had een significant effect in de univariate analyse; echter werd uitgeschakeld in de multivariate analyse met de selectiemethode. In plaats daarvan, tumorgrootte en lymfovasculaire invasie waren onafhankelijke prognostische factoren voor de algehele overleving in de huidige studie. Aangezien de huidige studie was gebaseerd op gegevens multicenter, verondersteld dat het aantal geoogste lymfklieren zal variëren naargelang de chirurgen die lymfeklierstations, pathologen en institutionele systemen geclassificeerd; Derhalve kan de prognostische effect worden verlaagd.

Tumor locatie is ook één van de verschillende prognostische factoren. Kattan et al [5] en Han et al [9] aangetoond dat bovenste derde tumoren hadden slechte prognose..; Echter, de huidige studie is gebleken minder risico met boven- en midden-derde tumoren dan met een lagere derde tumoren. Wij, de pathologisch stadium en tumorgrootte beoordeeld volgens de tumor locatie, kon echter geen vooringenomen relaties waardoor betere prognose van de bovenste derde tumoren te vinden. Nader onderzoek lijkt te worden verlangd.

Onlangs, grootschalige gerandomiseerde gecontroleerde studies aangetoond dat de overleving profiteren van adjuvante chemotherapie na curatieve resectie voor maagkanker [23-25]. Echter, in de huidige studie, adjuvante chemotherapie niet aan statistische significantie in multivariate analyse te laten zien. Verschillende regimes en indicaties voor adjuvante chemotherapie van elke instelling kan dit negatief resultaat beïnvloeden. Bovendien onderbroken chemotherapie als gevolg van bijwerkingen of lage therapietrouw van patiënten kan het effect van adjuvante chemotherapie op de totale overleving te verminderen.

Eigenlijk hebben we vergeleken onze nomogram en een nomogrm afgeleid van Seoul National University Hospital (SNU nomogram) [ ,,,0],9]. De validatie set van onze data werd toegepast op onze voorspellingsmodel en SNU voorspellingsmodel, respectievelijk. Hierdoor C-indexwaarde SNU predictiemodel was 0,831 (95% CI, 0,783 ~ 0,879), die bijna vergelijkbaar met onze C-index. Echter, kalibratie mogelijkheden van SNU voorspellingsmodel bleek dat er significante verschillen tussen de voorspellende en werkelijke overleving (H-L chi statistiek = 27,339, p = 0,001). Dit resultaat ondersteunt dat onze nomogram voorspelt overleving nauwkeuriger dan SNU nomogram.

Hoewel we goede resultaten hebben opgeleverd, de huidige studie had een aantal beperkingen. Elke instelling heeft haar eigen database beheerd op een andere manier, en een aantal klinisch-pathologische kenmerken zijn niet gedocumenteerd. Dientengevolge, 920 (28,0%) van de 3284 patiënten werden uitgesloten vanwege ontbrekende data, wat kan leiden tot selectievertekening. Bovendien is de huidige studie alleen opgenomen patiënten die geopend gastrectomie ondergingen. Aangezien de meeste patiënten ondergaan laparoscopische chirurgie voor vroege maagkanker in Korea, moeten we verdere evaluatie voor de toepassing van de huidige nomogram naar laparoscopie ondersteunde gastrectomie gevallen.

Samengevat hebben we een nomogram voorspelt dat individuele 5- jaars overleving bij patiënten die een curatieve resectie ondergaan voor maagkanker. Dit nomogram verbetert de nauwkeurigheid van de overleving voorspelling en kan nuttig zijn om de raadsman patiënten na gastrectomies. Verdere behandeling zoals adjuvante chemotherapie kan ook worden bepaald op basis van het resultaat van deze nomogram. Dit nomogram werd afgeleid van een multicenter database en werd gevalideerd door een onafhankelijke externe data set. Daarom kan deze nomogram in zowel tertiaire ziekenhuizen en lokale algemene ziekenhuizen worden vastgesteld.

Tot slot zal validatie met behulp van een westerse cohort ook nodig zijn voorafgaand aan het universeel gebruik van de huidige nomogram. Zoals opgemerkt door Strong et al. [8], significante verschillen in klinisch-pathologische en genetische kenmerken tussen de oostelijke en westelijke cohorten moet worden beschouwd.

Ondersteunende informatie
S1 Dataset. Patiënten 'clinicopathologische dataset
doi:. 10.1371 /journal.pone.0119671.s001
(XLS)

• PLoS ONE: Overleving van Proper leverslagader lymfekliermetastasen bij patiënten met maagkanker: Gevolgen voor D2 Lymfadenectomie
• PLoS ONE: Urine Niveaus van N-nitrosoverbindingen in relatie tot risico op maagkanker: bevindingen van de Shanghai Cohort Study