Molekulare Mechanisme vun gastric epithelial Zell Haftung a Sprëtzen vun CagA vun Helicobacter pylori

Molekulare Mechanisme vun gastric epithelial Zell Haftung a Sprëtzen vun CagA vun Helicobacter pylori
méiglech VerfÜgung Helicobacter pylori VerfÜgung ass e groussen Erfolleg pathogen eendeiteg ugepasst Mënschen ze colonize. Gastric Aids mat dësem Bakterie kënnen wirklech rangéiert vun chronescher gastritis an peptic ulcers zu gastric Kriibs induce. Méi virulent H. pylori VerfÜgung isolates vill bekannt adhesins (Baba /B, Saba, ALPA /B, OipA an HopZ) an der cag VerfÜgung (cytotoxin-verbonne Genen) pathogenicity Insel Zeechesaatz engem Typ IV secretion System Hafen (T4SS). D'adhesins etabléieren knapper bakteriell Kontakt mat Provider Zil- Zellen an der T4SS duerstellt engem Nol-wëll pilus Apparat fir d'Liwwerung vun effector Proteinen an Provider Zil- Zellen wéi CagA. Baba an Saba kruet fir Blutt Grupp antigen an sialylated Proteinen respektiv, an eng Serie vun T4SS Komponente dorënner CagI, CagL, CagY an CagA goufen dës Distanz an der integrin β ze viséieren 1 receptor gefollegt vun Sprëtz vun CagA ganze Provider Zell Membran . Der Interaktioun vun CagA mat Membran-verankert phosphatidylserine kann och eng wichteg Roll an der Liwwerung Prozess Leeschtung. Iwwerdeems substantielle Progrès an eiser aktueller Verständnis vu ville vun den uewe Faktoren gemaach gouf, sinn d'Provider Zell kenne fir OipA, HopZ an ALPA /B während Wonn nach onbekannt. Hei hu mer d'leschte Fortschrëtt review d'Interaktiounen tëscht de verschiddenen adhesins an strukturell T4SS Proteinen mat Provider Zell Facteuren zu characterizing. De Bäitrag vun dësen Interaktioune bis H. pylori VerfÜgung Kolonisatioun an pathogenesis diskutéiert gëtt. VerfÜgung Schlësselwieder VerfÜgung Helicobacter pylori VerfÜgung onvergläichleche adhesin integrin receptor sécher Typ IV secretion Erschléisse VerfÜgung H. pylori VerfÜgung colonises de Mo vun ongeféier d'Halschent vun de mënschleche Weltbevölkerung, déi mat chronescher verbonnen ass, oft asymptomatic gastritis zu all Krankheet Persounen. Demno op verschidde Kritären, méi schwéieren peptic oppent Krankheet dorënner gastric Krankheete ka vun bis zu 10-15% vun Krankheet Persounen geschéien [1-3]. H. pylori VerfÜgung Aids sinn allgemeng mat enger staarker demagogesch Äntwert diagnostizéiert, mä d'Bakterien Perséinlechkeeten villen Mechanismen während Evolutioun vun de Provider Ofwier machineries Unerkennung an Minnen ze vermeiden, an wann net mat Antibiotike behandelt, kann se fir Liewen erëm. H. pylori VerfÜgung -induced gastritis ass de bäschte individuell Risk Faktor fir Cancers vun de Mo. entwéckelen; awer nëmmen e klengen Deel vum Personal Persounen entwéckelen malignancy wéi mucosa-verbonne lymphoid Otemschwieregkeeten (Malz) lymphoma an souguer gastric adenocarcinoma [1-3]. Gastric adenocarcinoma soumat déi zweete Spëtzekandidat Ursaach vum Kriibs-verbonne Doud weltwäit, an iwwer 700.000 Leit aus dësem malignancy stierwen jäerlech [3]. D'Medeziner Resultat vun Wonn mat H. pylori VerfÜgung op eng ganz komplex Szenario vun Provider-pathogen crosstalk ofhängeg ass. Krankheet Werdegang ass duerch verschidde Facteuren, dorënner d'genetesch predisposition vun de Provider, déi bakteriell genotype an Ëmwelt Parameteren sech [1-3]. D'bewosst a molekulare Mechanismen entwéckelt vum H. pylori VerfÜgung Provider Ofwier Strategien weltwäit ënnert staarkem Enquête gewiescht ze stellen. VerfÜgung Séminairen H. pylori VerfÜgung analyséieren héich verschiddenste sinn souwuel zu hire genetesch Informatiounen a Potential pathogenicity zu induce. Myriads vun bakteriell Faktoren goufen gemellt der pathogenesis vun H. pylori VerfÜgung Aids ze beaflossen. Et ginn zwou klassesch virulence determinants ausgedréckt vum H. pylori VerfÜgung, déi CagA FAQ vun der cytotoxin-verbonne encoded Genen pathogenicity Insel (cag VerfÜgung PAI) an der vacuolating cytotoxin (VacA). Secreted VacA kann verschidden Äntwerte dorënner pore Opstellung vun de Provider Zell Membran, Modifikatioun vun endo-Dëst intervenéiert, bewosst vacuolation, immun Zell inhibition an apoptosis Iwwerleeung. VacA d'Aktivitéite sinn an e puer review Artikelen Optakt [1-4] a gëtt net diskutéiert ginn. An der Mëtt Joeren, war d'cag VerfÜgung PAI ganz Nepgen aus verschiddenen H. pylori VerfÜgung analyséieren an fonnt engem 40-KB DNA Enregistréiere Element an der chromosome vertrieden, déi vun 31-BP direkt Widerhuelung Agang ass a Saachen an 32 Genen zu [5, 6]. Grousse wëssenschaftleche Interessi Parrainage op der CagA FAQ déi zu méi virulent isolates präsent ass, mee ass typesch feelen an manner virulent H. pylori VerfÜgung analyséieren. Sou, déngt CagA als virulence Bewaacher fir d'cag VerfÜgung PAI [7, 8]. Aarbecht an de leschten zéng Joer huet, datt d'cag dës VerfÜgung PAI Typ-IV secretion System (T4SS) encodes déi CagA an Zil- Zellen injects wou et mat Multiple Provider Zell sécher CASCADES interferes [9, 10]. Aner gutt beschriwwen pathogenicity-verbonne Mechanisme gehéieren flagella-Undriff bakteriell motility, urease-mediated neutralization vun pH, HtrA-mediated Rëss vun E-cadherin, Modifikatioun vum Provider Zell Cholesterol, vun baussenzege-Membran vesicles Environnement an peptidoglycan-ofhängeg immun Äntwerte [ ,,,0],1-3, 11-13]. Ausserdeem dréit H. pylori VerfÜgung puer klassescher Uewerfläch adhesins heiansdo knapper onvergläichleche vun de Bakterien ze gastric epithelial Zellen. Hei review mir déi verschidde molekulare Haftung Strategien vun H. pylori VerfÜgung zu gastric epithelial Zil- Zellen déi bakteriell bindend vereinfachen. Mir diskutéieren och d'Struktur an Funktioun vun der T4SS, a wéi et mécht Kontakt mat Faktoren Provider Zell Uewerfläch der CagA effector FAQ. VerfÜgung Roll vun der klassescher H. pylori VerfÜgung adhesins VerfÜgung Intensivéierung vun der Fuerschung am leschte Joer ze sprëtzen huet bewisen, datt H. pylori VerfÜgung enger breeder Formatioun vun verschiddenen Haftung Faktoren encodes, fir vun deenen e puer der entspriechend Provider Zell receptor (s) identifizéiert ginn (Table 1). Den H. pylori VerfÜgung genomes aus verschiddenen analyséieren enthale méi wéi 30 Genen déi baussegt Membran Proteinen (OMPs) gerannt datt an Hei (Helicobacter VerfÜgung baussegt Membran porins) an Iri (Hop-dinn) subgroups ënnerdeelt goufen. D'Hei Famill vu Proteinen ëmfaasst puer gutt beschriwwen adhesins vun H. pylori VerfÜgung wéi Baba, Saba, ALPA /B, HopZ an OipA. Allerdéngs, ënnert Medeziner analyséieren vun H. pylori VerfÜgung bedeitend Diversitéit an d'Expressioun vun OMPs existéiert. Dëst ass geduecht eng selektiv Drock fir bakteriell Haftung ze spigelen déi souwuel am ganze a bannent Krankheet Persounen iwwer Zäit ënnerscheede kann. Et ass déi ënnert Akt a Verbindung mat Facteuren vun der cag VerfÜgung PAI fir diskutéiert puer vun der klassescher Haftung Molekülle dës verschidde Provider Zell Prozesser dorënner verännert Transkriptiouns, cytoskeletal rearrangements, Ouverture vun Zell-ze-Zell junctions zu highjack, agesat vun inflammation an anerer wéi an enger vereinfachter Modell (Dorënner 1A) .Table 1 Charakteristiken vun cag VerfÜgung PAI-onofhängegen an cag VerfÜgung PAI-ofhängeg Provider Zell Haftung zesummegefaasst factorsa VerfÜgung bakteriell Faktor VerfÜgung Provider receptor
Zell Systemer benotzt ginn
H. pylori VerfÜgung analyséieren benotzt
Obwuel Methoden
Foussballtraineren
Baba VerfÜgung Fucosylated Blutt Grupp Leb antigens, an H1 VerfÜgung Mënscherechter Rubriken gastric Otemschwieregkeeten VerfÜgung P466 , CCUG17875, A5, M019, 26695 VerfÜgung Neiwahlen, Receptor Verleeen asssay, Scatchard Analyse, VerfÜgung [14] zu Leb, H1, a, ALeb, an BLeb VerfÜgung - VerfÜgung P466, CCUG17875, J99 VerfÜgung Wiedere fir Fligeren bindend Studie mat radiolabelled glycoconjugates VerfÜgung [15] zu BabB VerfÜgung Onbekannt VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung Saba VerfÜgung Sialylated dimeric Lewis x, Sialyl Lea antigen VerfÜgung Mënscherechter an Af gastric Otemschwieregkeeten Rubriken VerfÜgung CCUG17875, J99, 26695, SM165, WU12 VerfÜgung Neiwahlen an Scatchard Analyse VerfÜgung [26] zu Laminin VerfÜgung - VerfÜgung J99 VerfÜgung Glycoconjugate vill décisiv Studien zu [30] zu OipA VerfÜgung Onbekannt VerfÜgung AGS, Kato-III VerfÜgung B128, G27 VerfÜgung bakteriell onvergläichleche assays VerfÜgung [37]
ALPA /B VerfÜgung Laminin VerfÜgung - VerfÜgung 26695, VerfÜgung SS1 cytometry Flow, Biacore Studien bindend, Uewerfläch onvergläichleche assay VerfÜgung [33] zu HopZ VerfÜgung Onbekannt VerfÜgung AGS
ATCC43504, 342, 326/01 VerfÜgung AGS Zell Haftung assays VerfÜgung [39] zu CagA VerfÜgung β1 integrin VerfÜgung GE11 vs. GE11β1 VerfÜgung P12 VerfÜgung Y2H, Haaptleit mat stellare Glaspärelen, FACS, Studien Biacore bindend VerfÜgung [82] zu Phosphatidylserine VerfÜgung AGS VerfÜgung NCTC11637 VerfÜgung bindend Studien, CF, AB erauszesichen, WANN VerfÜgung [83] zu CagI VerfÜgung β1 integrin VerfÜgung - VerfÜgung - VerfÜgung Y2H, Haaptleit mat stellare Glaspärelen, FACS VerfÜgung [82] zu CagL VerfÜgung β1 integrin VerfÜgung AGS, GD25 vs. GD25β1, Hela, Maus Här iwert mech selwer VerfÜgung P1, P12 VerfÜgung Biacore bindend Studien, Peptide Concours, Zell Haftung assays, AB erauszesichen, CF VerfÜgung [61, 81] VerfÜgung CagY VerfÜgung β1 integrin VerfÜgung GE11 vs. GE11β1
P12 VerfÜgung Y2H, Haaptleit mat stellare Glaspärelen, FACS VerfÜgung [82] zu engem Croix: AB (antibody); CF (bewosst Zersteckelung); FACS (Fluorescence-ageschalt Zell zortéieren); IF (Co-Lokalisatioun vun immunofluorescence); Haaptleit (banal-verwandelt Experimenter); Neiwahlen (Radioimmuno assay); Y2H (Happ zwee Hybrid Ecran). VerfÜgung 1 H. pylori Interaktioune mat epithelial Zellen Dorënner de Rollen vun adhesins an den Typ-IV secretion System (T4SS) encoded vun cag PAI ervirhiewt. (A) (1) H. pylori VerfÜgung adhesins enger steriler Mediate zu bekannt an onbekannt kenne op gastric epithelium verbindlechen a wahrscheinlech och direkt Signal transduction wéi uginn. (2) Upregulation vun Transkriptiouns Facteure wéi NF-κB féiert zu Produktioun vu pro-demagogesch cytokines an chemokines. (3) Secretion vun mediators um basolateral Fläch klëmmt immun Zellen zu de Site vun Wonn. (4) Beim Provider Zell Kontakt, H. pylori VerfÜgung Schinne T4SS PILI op hir Uewerfläch Meldunge Liwwerung vun Molekülle, CagA an peptidoglycan, aus bakteriell Zytoplasma an Provider Zellen. cag VerfÜgung PAI Proteinen (CagA, CagI, CagL an CagY) mat integrin kenne zesummekomm. Interaktioune mat phosphatidylserine (PS) an Cholesterol an Lipid rafts sinn och an T4SS Prozesser Équipe. T4SS an CagA sinn zu vill bewosst Effekter dorënner Stéierungen Zell-ze-Zell junctions (5), cytoskeletal rearrangements (6) an nuklear sécher (7) Équipe. (B) Zwee Modeller fir d'zesummebruecht T4SS Maschinnen an H. pylori VerfÜgung proposéiert ginn. Model-1 iwwerhëlt VirB1-11 Proteinen, d'Kupplung Faktor VirD4 an Accessoire Facteure wéi CagF (e proposéiert chaperone vun CagA) Board zu engem ähnlechen Moud fir déi proposéiert fir A. tumefaciens VerfÜgung T4SS [10]. Model-2 dervun dass de T4SS der selwechter VirB /D Proteinen als Model-1 mat zwee gréisser Differenzen verlaangt. D'T4SS pilus Uewerfläch ass mat CagY (VirB10) Molekülle Daach an VirB5 ass ausgeschloss [50]. H. pylori VerfÜgung VirB10 ass eng ganz grouss FAQ (~ 250 kDa) Droen zwee transmembrane Beräicher engem hairpin-Glück Struktur vun der pilus zu Form wéi duergestallt [64]. Immunogold Etikette vun der Schläif Regioun an CagY uginn, datt dëst zu der extracellular Plaz ausgesat ass, an ass duerch eng onbekannt Mechanismus fir d'pilus Uewerfläch transportéiert [64]. Ofkierzungen: AJ (adherens menaarbecht); HtrA (High Temperatur Noutwendegkeete A protease); Leb (Lewis B antigens); MΦ (macrophage); NTP (Nukleotid Adenosintriphosphat); NDP (Nukleotid diphosphate); P (phosphate Grupp); SDL (sialyl-dimeric-Lewis × glycosphingolipid); TJ (knapper menaarbecht). VerfÜgung Baba VerfÜgung D'OMP Member Baba war den éischte H. pylori VerfÜgung adhesin entdeckt. Baba mediates zu Lewis B antigens vun de Bakterien bindend, Leb [14] an Zesummenhang mat Uschloss fucose Pestiziden op Blutt Grupp O (H antigen) fonnt, A a B antigens [15] dat op der gastric mucosa ausgedréckt ginn. Multiple chromosomal loci an alleles fir Baba gewiescht Rapport ze existéieren an Leb bindend Aktivitéit war vun der BabA2 allele [14] zu vereinfacht gewisen. Allerdéngs, méi rezent Wierk hindeit datt BabA1 alleles nëmme ganz seelen virkommen a si schwéier ze entdecken [16] substantiell Aminosaier schiefgang existéieren ënnert Baba Proteinen vun verschidden analyséieren ausgedréckt [17]. Diversitéit schéngt och mat Respekt un déi décisiv vun analyséieren ze Leb an Baba Ausdrock, a verbindlech Affinitéit fir A, B an O antigens deemolegt Weltbild mat Blutt Grupp antigen Ausdrock vun de Provider [15, 18]. Eng streng wëssenschaftlech Gentherapie babB VerfÜgung, encodes fir eng Iwwersetzung Produit déi bedeitendst dräi an C-Uschloss Ähnlechkeet Baba huet. Baba VerfÜgung an babB VerfÜgung bal identesch sinn an hir 5 "an 3 'Regiounen mä et ass Haaptrei Féiss an hir Mëtt Regioun [19] wat beweist, datt d'Mëtt Variabel Regiounen eenzegaarteg Funktiounen wahrscheinlech gerannt. Vill Leb Net-verbindlech analyséieren auszedrécken silent Baba VerfÜgung Gentherapie Message déi recombination nees nët VerfÜgung babB ageschalt ginn kann chimeric babB /A VerfÜgung Genen administrativ [20]. Baba Ausdrock vun VIVO VerfÜgung Ee, schéngt ganz dynamesch gin. Experimentell Wonn vun Rhesus Macaques, Mais a Persounen gerbils schéinen Verloscht vun Baba Ausdrock an Leb bindend [21, 22]. Post-Wonn analyséieren aus gerbils isoléiert enthale engem BabA2 FAQ datt déi sechs Aminosaier Saieren vun de Klischee fir inoculation benotzt geännert huet. Complementation Experimenter bestätegt dës sechs Aminosaier Reschter kritesch sinn, fir ze fucosylated Blutt Grupp antigens bindend [22]. An enger rezenter Etude, schéinen experimentell Wonn vu Persounen gerbils zu Divergenzen Ausdrock vun Baba um sechs Méint Post-Wonn. Verloscht vun Baba Ausdrock war zum Deel Ännerungen am Baba VerfÜgung Gentherapie zu Nukleotid, datt zu engem gekierzt Baba Iwwersetzung Produit schéinen [23]. Baba-mediated onvergläichleche vun H. pylori VerfÜgung op der Uewerfläch vun epithelial Zellen ze Leb huet kënschtlech VerfÜgung gewise ginn, andeems Leb MDCK Zellen transfected, an zu VIVO VerfÜgung, Wonn vu Persounen gerbils benotzt, cag zu augment VerfÜgung PAI-ofhängeg H. pylori VerfÜgung pathogenicity vun ausléisen der Produktioun vun proinflammatory cytokines an precancer-Zesummenhang Faktoren [24] (Dorënner 1A). Sou, schéngt den Ausdrock vun der Baba adhesin rigoréis verbonne mat der gezu vun T4SS-Zesummenhang Provider Zell Äntwerte vun VIVO VerfÜgung. D'Präsenz vun Baba VerfÜgung ass mat cagA VerfÜgung an vacA VerfÜgung S1 alleles verbonnen, an analyséieren, datt all dräi vun deene Genen besëtzen vernoléissegt héchste Risiko vun gastric Kriibs Entwécklung [25]. VerfÜgung Saba VerfÜgung Ausdrock vun sialyl-dimeric-Lewis × glycosphingolipid ass op Wonn mat H. pylori VerfÜgung an inflammation upregulated. Dëst Protein Akten och als receptor fir d'pathogen a verbindlech ass duerch d'bakteriell OMP Member mediated, Saba [26]. Nee zu gangliosides bindend war mat engem Saba-negativ Mann- Deformatioun kritt eng dënn futti chromatography Wiedere fir Fligeren assay benotzt [27]. Wonn vun der gastric epithelial Kriibs Zell Linn MKN45 mat H. pylori VerfÜgung upregulated Ausdrock vun der Gentherapie Zeechesaatz β3 GlcNAc T5, engem GlcNAc transferase essentiel fir d'biosynthesis vun Lewis antigens. Overexpression vun dëser Gentherapie zu souwuel d'MKN45 an AGS gastric adenocarcinoma Zell Linnen Féierung ze Ausdrock vun der Saba ligand, sialyl Lex, suggeréiert datt H. pylori VerfÜgung kann receptor Ausdrock well [28]. Saba gouf als haemagglutinin Kloeren, datt op der Uewerfläch bis sialylated Strukturen Photo'en vun Zellen rout Blutt fonnt an et ass eng gutt Korrelatioun tëscht analyséieren tëscht sialic Seier ofhängeg haemagglutination an sialyl Lex bindend [29]. Wéi Observatioune mat Baba, war zu sialyl bindend Eegeschafte ënnert Medeziner H. pylori VerfÜgung isolates, engem héije Niveau vun polymorphism gemellt wat drop hindeit, datt Saba fir seng Provider Enoteca op der mucosal sialylation Muster vun der Krankheet eenzelne je [29]. Saba huet och zu Mediate bindend vun H. pylori VerfÜgung zu sialylated moieties op der extracellular Matrixentgasung FAQ laminin gewise ginn [30]. VerfÜgung ALPA /B VerfÜgung Zwee staark homologous Genen ALPA VerfÜgung an alpB Limburg
sech och fir integral OMPs zu gerannt charakteriséiert an gewisen. Haftung Experimenter uginn, datt si och an onvergläichleche vun H. pylori implizéieren VerfÜgung zu Mënsch gastric Otemschwieregkeeten biopsies [31]. OMP Ausdrock profiling vun 200 analyséieren aus Däitschland verroden, datt quasi all Medeziner isolates der ALPA an AlpB Proteinen am Géigesaz zu villen aneren OMPs produzéiert, datt bei ganz Variabel Taux produzéiert goufen [32]. Kuerzem souwuel ALPA an AlpB Proteinen gewiescht ze Maus laminin kënschtlech VerfÜgung an plasmid-dréit ALPA VerfÜgung laminin-verbindlech ëmmer op Kolibakterie VerfÜgung [33] conferred zu kruet gewisen. Keng aner bindend Partner oder kenne fir ALPA an AlpB nach identifizéiert ginn. Der ALPA /B l VerfÜgung ocus huet och gewise gi Provider Zell sécher an cytokine Produktioun op Wonn ze beaflossen. Läsche vun ALPA /B VerfÜgung Genen reduzéiert IL-8 Aféierungs- während Wonn mat Ost asiatësch awer net mat Western H. pylori VerfÜgung analyséieren [34]. Der ALPA /B VerfÜgung mutants d'Mamm vun C57BL /6 Mais schlecht koloniséiert a sech mat manner mucosal Niveau vun entschlof KC (d'Maus Numm fir Mënscherechter IL-8) an IL-6 [34] assoziéiert. Am Géigesaz zu deene Resultater, an aner rezent Etude ALPA VerfÜgung an alpB VerfÜgung Gentherapie mutants vun H. pylori VerfÜgung SS1 entschlof méi schwéieren inflammation wéi d'Elteren Klischee vun Krankheet gerbils [33]. VerfÜgung OipA
OipA (baussenzeg demagogesch FAQ a), déi vun der Gentherapie VerfÜgung hopH encoded, war am Ufank esou enger Surface FAQ identifizéiert datt IL-8 Produktioun vun engem T4SS-onofhängeg Moud [35] gefördert. OipA Ausdrock vun H. pylori VerfÜgung war vill mat der Präsenz vun ausléisen ulcers an gastric Kriibs, héich H. pylori VerfÜgung Dicht, a schwéieren neutrophil einfach [36] verbonne gewise gin. Spéider Studien identifizéiert datt hopH VerfÜgung Knockout Mann- wesentlech manner ze gastric Kriibs Zell Linnen, AGS a Kato-III, wéi Wildwest-Typ analyséieren Directioun respektéiert analyséieren, an complementation vun der hopH VerfÜgung Gentherapie der onvergläichleche Eegeschafte vun der hopH restauréiert
Mann- [37]. D'Präsenz vun oipA VerfÜgung huet och kloer gewise ginn Produktioun vun IL-8 ze verbesseren kënschtlech VerfÜgung mä nëmmen an der Präsenz vun der cag VerfÜgung PAI [32]. Weider Abléck huet aus Wonn Etuden fir bis zu 52 Wochen an d'Persounen gerbil Modell System. All Krankheet gerbils entwéckelt gastritis; awer, war inflammation bedeitend an Déieren Krankheet mat der ΔcagA VerfÜgung attenuated, mä net déi eenzeg ΔvacA VerfÜgung oder ΔoipA VerfÜgung analyséieren [38]. Allerdéngs, inactivation vun oipA VerfÜgung ofgeholl nuklear Lokalisatioun vun β-catenin, e Faktor transcriptional up-Regulatioun vun Genen vun carcinogenesis agebonne Équipe, an reduzéiert d'Heefegkeet vun Kriibs an der gerbils. OipA Ausdrock war wiesentlech méi dacks ënner H. pylori VerfÜgung analyséieren vom mënschlech Themen mat gastric Kriibs Virleefer lesions versus Persoune mat gastritis gehalen [38] fonnt. De Provider receptor fir OipA, bleift awer onbekannt. VerfÜgung HopZ VerfÜgung der hopZ VerfÜgung Gentherapie encodes e Protein deen duerch immunofluoresence gewise gouf op der Uewerfläch vun der Bakterien etabléiert gin. A Knockout Mann- Deformatioun vill zougedréckt reduzéiert zu der AGS Zell Linn bindend, am Verglach zu den entspriechende Wildwest-Typ Deformatioun [39]. Keng Produktioun vun HopZ rauszesichen der Fähegkeet vun der Bakterie Afloss op d'Mamm vun gewinnt haten [40] zu colonize. eng Roll fir HopZ zu Kolonisatioun am VIVO Allerdéngs huet VerfÜgung kuerzem als Läsche vun hopZ proposéiert ginn VerfÜgung d'Fähegkeet vum H. pylori VerfÜgung zu engem meeschten-gratis transgenic Maus Modell vun chronescher atrophic gastritis ze iwerliewen reduzéiert [41 ]. Zousätzlech, identifizéiert eent vun de puer Differenzen an H. pylori VerfÜgung vum Personal Fräiwëlleger isoléiert analyséieren, war eng Luucht /ON Säitewiessel an der Phas-Variabel hopZ VerfÜgung Gentherapie suggeréiert eng staark an VIVO VerfÜgung Auswiel fir HopZ während Kolonisatioun [42]. Ähnlech zu OipA, huet de Provider receptor fir HopZ nach net identifizéiert gouf a gëtt eng grouss Erausfuerderung Zil fir Zukunft Fuerschung ginn. VerfÜgung Roll vun der cag VerfÜgung PAI zu Zell Haftung an T4SS Funktioun VerfÜgung Zesummesetzung vun den H. pylori VerfÜgung T4SS Staatsapparat VerfÜgung d'T4SS an der cag VerfÜgung PAI zu engem grousse Grupp vun transmembrane Transporter gehéiert datt ancestrally Zesummenhang sinn DNA unhéier Systemer vun Gramm-negativ Bakterien ze plasmid an hunn an vill pathogenic an Net- fonnt ginn pathogenic Organismen [9, 43, 44]. Obwuel verännert conserved, sinn T4SSs System heterogenous am Respekt fir souwuel d'geliwwert Realitéiten (DNA-FAQ investéiert oder Proteinen) an der Équipe erwaart. Destinatairen kann entweder Nokomme vun de verschiddenen oder selwechten Aarten, oder Arten aus anere Kinnekräicher dorënner Planzen, liewen an mammalian Zellen ginn. Nieft H. pylori VerfÜgung, hunn T4SSs och zu Agrobacterium VerfÜgung, Legionella VerfÜgung, Bartonella, Bordetella VerfÜgung an aner pathogens, an normalerweis aus engem z'ënnerscheedde Formatioun vun VirB /D Proteinen fonnt ginn. De Fonds de VirB1-VirB11 Komponente an der sougenannter Kopplung Faktor, d'NTPase VirD4. D'agrobacterial T-DNA System ass de Prototyp vun enger T4SS Fernsehn a seng VirB Proteinen hunn an dräi Gruppen séiert ginn: (ech) d'putative Kär oder Kanal subunits (VirB6-10), (II) de energesche Komponente (de NTPases VirB4 an VirB11) an (III) d'pilus-verbonne Proteinen (VirB2, an eventuell VirB3 an VirB5). VirB1 ass e proposéiert transglycosylase fir limitéiert lysis vun der murein Layer an der T4SS Versammlungs- Site vun der Membran [45, 46]. Am Fall vun den H. pylori VerfÜgung T4SS, all orthologs vun der 11 VirB Proteinen an VirD4 souwéi puer Accessoire Faktoren identifizéiert ginn vun der cag VerfÜgung PAI [10, 47, 48] encoded gin. Mutagenesis vun all eenzelne cag VerfÜgung PAI Genen réischt op d'mannst 14 essentiel an zwee Accessoire Komponente während e puer anere Genen fir iergendee CagA net néideg sinn [9, 49, 50]. D'Funktioun vu ville Accessoire T4SS Facteuren ass nach net kloer, d'Roll vun CagF an CagD awer, war viru kuerzem opgekläert. CagD erschéngt als potentiell grousse Volet vun der T4SS ze déngen, déi zu CagA Sprëtzen am zentrale Membran Équipe kann an ausserhalb der Bakterien localize vläicht aner Äntwerte vun Provider Zellen ze förderen [51]. Ausserdeem, ass CagF engem chaperone-wëll FAQ fir CagA datt de carboxy-Uschloss secretion Motiv vun der effector FAQ no Photo'en, déi fir hir br vun der T4SS wichteg ass [52, 53]. Weider Studie mat Happ zwee-Hybrid Technologie, Zersteckelung an immunoprecipitation Approche selektiv Interaktioune vun villen cag identifizéiert VerfÜgung PAI Proteinen déi eng wichteg Roll ze hunn an fréi T4SS Versammlungs- Schrëtt wahrscheinlech sinn [50, 54]. VerfÜgung Crystal Struktur vun der T4SS Kär komplex a méi cag VerfÜgung PAI Proteinen E grousse Bäitrag zu eiser aktueller Wëssen iwwer T4SS nanomachineries zu Bakterien VerfÜgung huet aus Resolutioun vun glaskloer Strukture vun der T4SS-Kär aus plasmid pKM101 [45, 55]. Dräi Proteinen (VirB7, VirB9 an VirB10) Board an engem ~ 1 megadalton Struktur Rennsport bannenzegen a baussenzege Schläimhait. Dëse Kär Struktur besteet aus 14 Kopië vun all eenzel vun de Proteinen a Formen zwou Schichten, an dat bannenzegt a baussenzege Membran Annoncéieren, bzw. [45]. D'glaskloer Struktur vun engem ~ 0.6 megadalton baussenzege-Membran komplex ganze O futti wouvun war um héich Opléisung [55] geléist. Verglach vun de Strukturen Punkten ze conformational Ännerungen Regulatioun T4SS Kanal Ouverture a Fermeture, déi am Transport vun effector Molekülle Équipe kéint [45, 55]. Nieft dëse groussen Conclusiounen, hunn d'glaskloer Strukture vu véier individuell strukturell cag VerfÜgung PAI Proteinen gemellt ginn. D'Struktur vun VirB11 réischt e hexameric Ring mat de reglementaresche FAQ HP1451 complexed, déi als en esou doran Faktor am zentrale Membran Funktiounen, bis Cycle duerch zougemaach an oppen conformations proposéiert als Ausléiser vum ATP-verbindlech a ATP-hydrolysis, bzw. [56-58 ]. D'glaskloer Strukture vun CagS, eng 23-kDa FAQ vun engem gutt-conserved cag kodéiert VerfÜgung PAI Gentherapie hir exakt Funktioun bleift Synch, an CagZ, eng 23-kDa FAQ am br vun CagA Équipe, hunn och [59 geléist , 60]. Desweideren, uginn strukturellen characterization vun CagD datt et esou eng covalent dimer existéiert an déi all monomer als eenzeg Domain klappt dat vun dräi α-helices a fënnef β-strands [51] zesummegesat ass. Ausserdeem huet d'Struktur vun CagL gouf op der glaskloer Struktur Virbild baséiert sinn aus TraC vun pKM101, aner VirB5 ortholog [47]. CagL schéngt mat engem ausgesat Domän eng dräi α-helical Bouquet Struktur ze Form, déi am Accord mat sengen publizéiert kreesfërmeg dichroism (CD) Spektrum ass, dass réischt ~ 65% helical Message [61]. VerfÜgung Endlech, déi 2,2-à glaskloer Struktur vun engem carboxy-Uschloss Deel vun CagA am komplex mat ee vun senge bewosst Ziler, huet de Mënsch kinase Par1b /MARK2, kuerzem geléist [62]. D'CagA peptide Experten mat der kinase als verlängert coil. D'siichtbar 14-Aminosaier peptide Haaptrei installéiert der "FPLKRHDKVDDLSK" Motiv, engem Haaptrei zweemol am crystallized CagA bauen geschitt. Dëst CagA peptide war MKI genannt (fir MARK2 kinase inhibitor) an Analogie zu PKI, e gutt beschriwwen peptide inhibitor vun Spannen kinase A. FAQ, d'Art a Weis wéi d'MKI Haaptrei vun CagA Photo'en vun de Realitéiten-verbindlech Griecht vun Par1b /MARK2 ass vun der Aart a Weis un déi ze PKI Photo'en an bremst PKA. Geholl zesummen, datt d'éischt CagA substructure datt et Provider Zell kinase dat heescht de Législateur, mat engem kuerzen MKI peptide mimics un d'Realitéiten bindend Site vun Par1b /MARK2 [62] zu befestegt. Allerdéngs, heijen CagA openee och mat villen anere Provider Zell Proteinen, Équipe an Multiple sécher CASCADES (Dorënner 1A), déi soss diskutéiert ginn [7, 8]. VerfÜgung Structure vun der T4SS Staatsapparat zu liewen H. pylori VerfÜgung
Elektronen microcopy vun H. Droberoderin pylori VerfÜgung dass Montage vun der T4SS bewisen huet ass no Provider Zell Kontakt entschlof an entsprécht engem Nol-wëll Struktur vun der bakteriell baussegt Membran verlängeren, och T4SS-PILI [61, 63, 64 genannt ]. Dës PILI si proposéiert vun CagC ze begräifen, déi als grouss VirB2 pilin subunit ortholog identifizéiert war [65], allerdéngs direkt Etikette vun der PILI mat α-VirB2 antibodies war nach net bewisen. Studien antibody-Etikette mat immunogold benotzt hun gewisen dass d'bakteriell protrusions dekoréiert sinn duerch VirB10 (CagY) [64] an VirB5 (CagL) [61]. CagY Proteinen sinn iwwer 250-kDa zu Gréisst an kann während Kolonisatioun vun enger bestëmmter Provider enorm Gréisst tëscht analyséieren an Ännerungen Gréisst ënnerscheeden. Am-Frame geläscht oder duplications rearrangements zu VirB10 kann zu reduzéiert Provider antibody Unerkennung Resultat wat immun virleien erlaben kann [66]. D'T4SS-Effekt durstellen kann mat antibodies géint VirB7 (CagT) an VirB9 (CagW) Proteinen [63, 64] Kierchefënster ginn. Zousätzlech, uginn immunogold-staining der Präsenz vun CagA um Tipp vum appendages, den éischten direkte Beweis, datt CagA kann jo duerch d'pilus geliwwert ginn, eng Observatioun nach net fir T4SS heescht de Législateur, an aner Bakterien gemellt [61]. Allerdéngs, Transport vun CagA duerch d'T4SS ass duerch en Energie-ofhängeg Mechanismus vun der onse Aktioun vun NTPases VirB4, VirB11 an VirD4 [46, 56, 67]. VerfÜgung Et ginn zwou T4SS-pilus Versammlungs- Modeller proposéiert stimuléiert ze geschéien proposéiert fir H. pylori VerfÜgung. Wéi virun duergestallt, schonn all orthologs vun der 11 VirB Proteinen an VirD4 identifizéiert bis zu der cag encoded ginn VerfÜgung PAI souwéi puer Accessoire Proteinen [10], un engem T4SS Modell Virwaat gläicht dofir deem vun den agrobacterial T4SS (Dorënner 1B, lénks). An Linn mat dëse Conclusiounen, uginn immunogold-Etikette Studien, datt d'Spëtze vun der T4SS pilus mat CagL /VirB5 dekoréiert sinn [61], déi en ähnleche Verdeelung vun VirB5 orthologs op der T4SS pilus zu Agrobacterium VerfÜgung Schatzkummer [68]. Zu engem zweete Modell (Dorënner 1B, riets), huet se proposéiert ginn, datt d'appendages zu H. pylori VerfÜgung sinn lokalen oder komplett vun CagY [64] an der T4SS ëmfaasst all VirB Voleten, ausser VirB5 [50] Daach. Bemierkenswäert, ass CagY eng ganz grouss FAQ zwee transmembrane Segmenter mat der Mëtt Regioun mat ausgesat der extracellular Säit wéi enger hairpin-wëll Struktur [64] (och d'widderhuelen public genannt). Wéi uewen beschriwwen, Formen VirB10 zentrale Kär vun enger gemeinsamer T4SS Modell [45, 55], mä H. pylori VerfÜgung CagY /VirB10 Ënnerscheed kloer aus hire Kollegen vun anere T4SSs [69]. Sou, si weider Studien néideg, fir wann d'T4SS pilus zu H. pylori VerfÜgung méi ähnlech ass dat bis zu Agrobacterium VerfÜgung (haaptsächlech aus VirB2 an VirB5 subunits) oder wann et gemaach-up vun CagY wéi grouss pilus FAQ, oder ob et eng Mëschung vun deenen zwee (Dorënner 1B). d'Aufgab vun der T4SS VerfÜgung hänkt op der benotzt Zell System VerfÜgung Obwuel H. pylori VerfÜgung eng Mo-spezifesch pathogen ass Studien zu Mënschen, Harnweeër kënschtlech VerfÜgung hu gewisen, datt CagA nees vill verschidden Zell Zorte heijen kënnen. E Resumé vun mënschlech Zell Typen mat gemellt waat fir d'Notzong vun T4SS-geliwwert CagA kënschtlech VerfÜgung zu Table 2. Déi grouss Léisung fir erfollegräich br zu enger bestëmmter Zell Linn gewise gëtt ass datt CagA tyrosine phosphorylation (CagA awer nëmmen) vum Provider kinases vun der Src an ABL Famill [70-73], déi allgemeng am Zell lysates oder immunoprecipiates (virzehuelen) benotzt monoclonal phosphotyrosine-spezifesch antibodies (Table 2) iwwerwaacht ass. verschidde Studien bemierken bedeitendst Zell Typ-spezifesch Differenzen an CagA nëmmen Niveau während Wonn vu mënschlechen Zell Linnen Spannen,. Zousätzlech, heijen CagA nëmmen ass fir e puer Zell Zorte vu Mais a stëppelt (Table 3) confirméiert, iwwerdeems ausgewielt aner Zell Zeilen aus de Mënschen, Hamster oder Hond wossten fir ze erkennen CagA resistent ginn nëmmen (Table 4 ). Als Kontrollen, kënschtlech VerfÜgung phosphorylation Experimenter vun CagA mat verschiddenen Zell lysates uginn, datt d'kinases sinn aktiv a staark phosphorylated CagA [74]. Sou, schéinen der Variant zu CagA nëmmen Niveau während Wonn Kollektioun aus verschiddene Niveaue vun CagA br [74, 75]. Et gi verschidden Zeenarie datt d'observéiert Provider Zell Spezifizitéit erkläre kann. One Potential Erklärung ass, dass spezifesch Provider Zell Faktore kënnen opgefuerdert ginn d'T4SS ze aktivéieren. Dëst Aktivéierung kéinten um Niveau vun FAQ Ausdrock bedreiwen. Zum Beispill, ass dat de Fall fir den Typ-III secretion Staatsapparat an Yersinia VerfÜgung Arten [76]. Allerdéngs, CagA ass eent vun de meescht räich Proteinen am proteome vun H. pylori VerfÜgung souguer an dem Fehlen vun Provider Zell Kontakt [77] wat beweist, datt de br Prozess repressed ass, anstatt engem CagA Ausdrock Effekt. Iwwerhaapt, trotz senger räich Präsenz, ass CagA net an der supernatant secreted [78]. Dat entsprécht engem äiskale Ressource-spuer Strategie erënner un Shigella VerfÜgung Arten, wou effector Proteinen am bakteriell Zytoplasma gespäichert ginn ier Provider Zellen kontaktéiert. An de leschte Fall, ass br duerch eng Rei vu Facteuren, wéi extracellular Matrixentgasung Proteinen, Bile Salzer oder Congo rout [79] ausgeléist. Et war proposéiert dofir, datt d'H. pylori VerfÜgung T4SS kéinten ähnlech duerch spezifesch Faktoren op der Uewerfläch vun engem spezifeschen Zil Zellen [61] .Table 2 gemellt phosphorylation /Sprëtz vun CagA zu Mënsch Zell linesa VerfÜgung ausgesat ageschalt sinn Zell Linn
Origin
H.

• E Roman Asiicht vun Sentinelle lymph Node Konzept baséiert op 1-3 positive Wirbelen a Patienten mat pT1-2 gastric cancer
• Präsenz a Bedeitung vun Helicobacter niwweleg. an der gastric mucosa portugisesch dogs