PLoS Computational Biology: Scoperta di droga sinergie in gastrico cellule tumorali predetto dalla modellazione logica

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La scoperta di efficaci combinazioni di farmaci anti-cancro è una sfida importante, dal momento che le prove sperimentali di tutte le possibili combinazioni è chiaramente impossibile. i recenti sforzi per computazionalmente prevedono di droga risposte combinazione mantengono questo spazio di ricerca sperimentale, come definizioni del modello tipicamente si basano su numerosi dati di perturbazione della droga. Abbiamo sviluppato un modello dinamico che rappresenta una rete decisione destino della cellula nella linea di cellule di cancro gastrico AGS, basandosi su sfondo conoscenza estratta dalla letteratura e basi di dati. Abbiamo definito un insieme di equazioni logiche riassumono i dati AGS osservati nelle cellule nel loro stato basale proliferativa. Utilizzando il GINsim software di modellazione, la riduzione del modello e tecniche di compressione di simulazione sono stati applicati per far fronte con il vasto spazio degli stati di grandi modelli logici e consentire simulazioni di applicazioni a coppie delle specifiche di segnalazione sostanze chimiche inibitorie. Le nostre simulazioni hanno predetto sinergica azione di inibizione della crescita di cinque combinazioni da un totale di 21 coppie possibili. Quattro delle sinergie previste sono state confermate in saggi in tempo reale di crescita delle cellule AGS, compresi gli effetti noti di combinata inibizioni MEK-PI3K MEK-AKT o, insieme con gli effetti sinergici nuovi combinati TAK1-AKT o inibizioni TAK1-PI3K. La nostra strategia riduce la dipendenza da una sperimentazione priori perturbazione di droga per le reti di segnalazione ben caratterizzati, dimostrando che un modello predittivo di effetti della droga combinatorie si può dedurre da sfondo conoscenze sulle cellule tumorali imperturbati e proliferanti. Il nostro approccio di modellazione può contribuire in tal modo alla scoperta preclinica di efficienti combinazioni di farmaci antitumorali, e in tal modo lo sviluppo di strategie per adattare il trattamento di singoli pazienti affetti da cancro.

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lotta contro il cancro con combinazioni di farmaci aumenta successo del trattamento. Tuttavia, a causa del gran numero di farmaci e varianti tumorali, rimane una grande sfida per identificare combinazioni efficienti. Per illustrare questo, una serie di 150 farmaci corrisponde a più di 10.000 possibili combinazioni di farmaci a coppie. Prove sperimentali di tutte le possibilità è chiaramente impossibile. Abbiamo sviluppato un modello computazionale che ci permette di identificare le combinazioni presumibilmente efficaci, e che suggerisce contemporaneamente combinazioni che possono essere senza alcun effetto. Il modello si basa sui biomarcatori cellulari tumorali specifiche ottenute da cellule cancerose imperturbabile, e viene quindi utilizzato per eseguire un'ampia ragionamento logico automatizzato. Test di laboratorio delle previsioni di risposta di droga risultati confermati per 20 delle 21 combinazioni di farmaci, tra cui quattro dei cinque coppie di farmaci previsti per inibire la crescita sinergica. Il nostro approccio è rilevante per la scoperta preclinica di efficienti combinazioni di farmaci antitumorali, e quindi per lo sviluppo di strategie per adattare il trattamento di singoli pazienti affetti da cancro

Visto:. Flobak Å, Baudot A, Remy E, Thommesen L, D Thieffry , Kuiper M, et al. (2015) La scoperta di farmaci sinergie in gastrico cellule tumorali previsto da modellazione logica. PLoS Biol Comput 11 (8): e1004426. doi: 10.1371 /journal.pcbi.1004426

Editor: Ioannis Xenarios, Istituto svizzero di bioinformatica, Stati Uniti

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