PLoS ONE: suhde P53 tila ja vastaus Kemoterapia potilailla, joilla on mahasyövän: Meta-Analysis

tiivistelmä

Background

Aikaisemmat tutkimukset ovat tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia suhteesta p53 tila ja vastaus kemoterapiaa potilaiden mahalaukun syöpä. Siksi suorittaa meta-analyysi selittää suhdetta p53 tila ja vaste kemoterapialle.

Methods /Havainnot

Kolmetoista aiemmin julkaistu oikeutettuja tutkimuksia, mukaan lukien 564 tapausta, tunnistettiin ja sisällytetty tähän meta-analyysi. p53 positiivisuuden (korkea p53-proteiinin ja /tai mutantti p53-geeni) liittyi parempia ratkaisuja mahasyövässä potilailla, jotka saivat kemoterapiaa (hyvä vastaus: riskisuhde [RR] = 0,704; 95%: n luottamusväli [CI] = 0,550 -0,903; p = 0,006). Muissa kerrostunut analyysit, yhdessä hyvän vastaanoton jäi Itä-Aasian väestöstä (RR = 0,657; 95% CI = +0,488-+0,884; P = 0,005), kun taas Euroopan alaryhmässä, potilailla, joilla on p53 positiivisuuden yleensä on hyvä vastauksena kemoterapia, vaikka tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevä (RR = 0,828, 95% CI = 0,525-1,305; P = 0,417). Kuten viisi tutkimuksissa käytettiin neoadjuvanttikemoterapian (NCT) ja käytetty neoadjuvant kemosädehoito (NCRT), analysoimme myös näitä tietoja, ja totesi, että p53 positiivisuuden liittyi hyvän vastaanoton mahasyövässä potilailla, jotka saivat kemoterapiaa perustuva neoadjuvant hoitoa (RR = 0,675, 95% CI = 0,463-0,985; P = 0,042).

Johtopäätös

Tämä meta-analyysi osoitti, että p53 asema voi olla hyödyllinen ennakoivaa biomarkkeri vastauksena kemoterapian mahasyövässä. Edelleen mahdollisille tutkimukset suurempi otoskoko ja paremmin tutkimusasetelma on vahvistettava havaintomme.

Citation: Xu HY, Xu WL, Wang LQ, Chen MB, Shen HL (2014) suhde P53 tila ja vastaus kemoterapia potilailla, joilla on mahasyövän: meta-analyysi. PLoS ONE 9 (4): e95371. doi: 10,1371 /journal.pone.0095371

Editor: Klaus Roemer, University of Saarland Medical School, Saksa

vastaanotettu: 8. tammikuuta 2014; Hyväksytty 25 maaliskuuta 2014; Julkaistu: 16 huhtikuu 2014

Copyright: © 2014 Xu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Natural Science Foundation (nro 81101677,81070423). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

on arvioitu, että mahalaukun syöpä on neljänneksi yleisin syöpä maailmassa [1]. Vuonna 2013 arviolta 21600 uutta tapausta ilmenee 10990 tapauksissa lopulta kuolevat sairauteen Yhdysvalloissa [2]. Edistysaskelista huolimatta leikkaushoitoa ja kemoterapia, ennuste on edelleen huono, varsinkin kun useimmat kasvaimet diagnosoidaan myöhään ja paikallisesti edenneessä tai pitkälle edennyt. Tällä hetkellä johtuen kyky kutistua pahanlaatuisten vaurioiden lisätä R0 resektio korko, neoadjuvanttikemoterapian suositellaan tavanomaista hoitoa hallintaan paikallisesti edennyt mahasyöpä [3]. Kemoterapia voi myös parantaa tulos leikkaushoitoon mahasyövän. Kuitenkin jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että vain ne potilaat, jotka reagoivat neoadjuvanttikemoterapian siedettävä myrkyllisyys hyödyttää mahdollisesti tästä lähestymistavasta, vaikka osa potilaista ei vastata neoadjuvanttikemoterapian tai jopa edetä hoidon aikana [4] - [6]. Siksi ennakoiva markkereita tunnistamaan ne potilaat, jotka hyötyisivät neoadjuvanttikemoterapian etsitään aktiivisesti.

Toistaiseksi p53, eniten tutkittu geeni, voi olla ensisijainen ehdokas biomarkkereiden ennustamiseksi vasteen mahasyövän kemoterapiaa [7]. Koodaava geeni p53 sijaitsee kromosomissa 17p ja koostuu 11 eksonista ja 10 intronia. Se on tärkeää solun toimintoja, myös solusyklin säätelyssä, apoptoosin, ja DNA: n korjaukseen [8], [9]. p53 on geeni useimmin mutatoitunut ihmisen syövässä, jossa muutoksia esiintyi vähintään 50% ihmisen maligniteettien pelaa kriittinen rooli niiden kehittämiseen [10]. Kokeellinen todistusaineisto viittaa siihen, että p53-asema liittyy kasvaimen vaste genotoksinen aineet [11] - [13]. Kuitenkin data käytön osalta p53 asema biologinen merkki ennustaa vastetta mahasyövän kemoterapiaan ovat epäselviä [14] - [19]. Joissakin tutkimuksissa havaittiin, että potilailla, joilla on p53 mutaatioita tai yli-ilmentyminen oli korkeampi hoitovaste kemoterapiaa kuin normaali p53 asema; kuitenkin muita raportteja kiinnitti eri johtopäätökset. Siksi teimme meta-analyysi määrittää arvon p53 tilan ennustamisessa vastauksena kemoterapian mahasyövässä.

Materiaalit ja menetelmät

Julkaisut Haku

Tutkimukset tunnistettiin tietokoneistetun etsimään PubMed, EMBASE, ja Web of Science tietokantoja (jopa 08 kesäkuu 2013) käyttäen seuraavia hakusanoja: "TP53", "p53", "p53-proteiini", "p53-mutaatio", "17p13 geeni "," kemoterapia "," kemosädehoito "ja" mahalaukun syöpä ". Kaikki mahdollisesti tukikelpoisia tutkimukset haettiin ja niiden viitteet olivat huolellisesti tutkittu tunnistaa muiden tukikelpoisten tutkimuksissa. Kun useita tutkimuksia samalla potilasryhmällä tunnistettiin, julkaistun raportin kanssa suurin näytekoko oli mukana.

ja poissulkukriteereitä

Studies valittu tähän meta-analyysi täytti kaikki seuraavat kriteerit: (a) tutkimukset arvioidaan p53 tila ennustamiseksi vastaus kemoterapiaa tai sädehoitoa mahasyövän; (B) tutkimukset, joissa kliinisiä tai patologisia terapeuttisen vasteen; (C) takautuva tai mahdollisille kohorttitutkimus; (D) tutkimukset, mukaan lukien riittävät tiedot, jotta arviointi on riskisuhde (RR), jossa 95%: n luottamusväli (95% CI); ja (e) tutkimukset Englanti tai Kiinan. Arviot, kirjeitä editorin, ja artikkeleita on julkaistu kirjoja jätettiin pois.

Data Extraction ja määritelmät

Käyttämällä sisällyttäminen edellä luetellut, seuraavat tiedot kustakin uutettiin tutkimus: ensimmäisen tekijän sukunimi, julkaisuvuosi, alkuperämaa, potilaiden määrä analysoidaan, hoito, havaitsemismenetelmiä, p53 positiivinen (yli-ilmentymisen tai mutaation) nopeudella, tyyppi terapeuttisen vasteen vasteen kriteerit, ja tärkeimmät tulokset. Nämä tiedot kirjattiin myös taulukoita kliinisiä tai patologisia vaste kemoterapiaan suhteen p53 tila. Data oli huolellisesti poimittu kaikki voivat julkaisuista kaksi tutkijaa. Jokainen eri mieltä tutkijoiden ratkaistiin keskustelu kunnes päästiin. Jos he eivät pääse sopimukseen, kolmas tutkija kuultiin ratkaista eroja.

Kuten aikaisemmin ilmoitettiin [20], määritelmät ja standardoinneista varten "p53" ja "hoitovaste" käytetty meidän tutkimuksessa seurattiin niille tutkimuksesta Pakos et al. [21]. Johdonmukaisuuden, käytimme "p53 tila" viittaa sekä geenin ja proteiinimarkkereita. p53 positiivinen tila osoittaa potilailla, joilla on korkea ekspressio p53-proteiinin ja /tai mutaatiot p53-geenin. Hyvä vaste määriteltiin täydellinen hoitovaste (CR) ja osittainen vaste (PR), tai luokan 1 b + 2 + 3. Huono vaste määriteltiin stabiili tauti (SD) ja edistyminen tauti (PD), tai luokan 0+ 1a ohjeiden mukaan kliinisen ja patologisen tutkimukset mahalaukun karsinooma jonka JRSGC (Japani Research Society for mahasyöpä), WHO (Maailman Health Organization), tai RECIST (Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia) perusteet [22] - [25]. Vastaus luokitus on yksityiskohtaisesti taulukossa 1.

Tilastollinen analyysi

Ohjelmisto STATA versio 12 (StataCorp, College Station, TX) käytettiin suorittamaan tietojen analysointi. Arvioimme ja määrällisesti tilastolliset heterogeenisuus kullekin yhdistettiin arvion käyttäen I ^{2 tilastotieto, ja p > 0,10 määriteltiin ei heterogeenisyys. Yhdistetty RR laskettiin käyttäen kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä) tai random-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmä), mukaan heterogeenisyys tuloksiin. Yhdistetty analyysi suoritettiin käyttäen Mantel-Haenszel mallia ja raportoidaan RR 95% CI. Merkitys yhdistettiin RR määritettiin z-testin ja P < 0,05 pidettiin tilastollisesti merkittävänä. χ 2 ja z edustaa kokeen tilastoja I 2 tilastotieto heterogeenisyys ja z-testi merkityksen yhdistettyjen RR vastaavasti. Begg n suppilo juoni ja Egger testi käytettiin arvioimaan mahdollisten julkaisun harhaa. Olemme myös herkkyysanalyysien perusteella jättämällä kunkin tutkimuksen tai erityisiä tutkimuksia löytää mahdollisia harha.}

Tulokset

hyväksyttävät Studies

Käyttämällä erilaisia ​​yhdistelmiä keskeisiä termejä, yhteensä 240 artikkelia haettiin jonka kirjallisuudesta etsimään PubMed, EMBASE, ja Web of Science tietokannoissa. Kuten haku vuokaaviossa (kuvio 1), 13 tutkimukset lopulta sisällytetty tähän meta-analyysi [15] - [19], [26] - [33]. Ominaisuudet voivat tutkimuksista on esitetty yhteenvetona taulukossa 2. Viisi käytettyjen NCT, jota käytetään NCRT, ja seitsemän käytetty CT (taulukko 2). Näyte koot voivat tutkimuksissa vaihteli 23-131 potilasta (mediaani = 36, keskiarvo = 43, keskihajonta [SD] = 28). Kaiken kaikkiaan oikeutettu tutkimuksiin osallistui 564 potilasta. Viisi tutkimukset tehtiin Euroopan populaatiot (167 potilasta) [15], [16], [27], [28], [31], kun taas kahdeksan olivat Itä-Aasian väestö (397 potilasta) [17] - [19], [26], [29], [30], [32], [33].

suhde p53 tila ja vastaus Kemoterapia mahasyövän

Niistä tutkimukset mahalaukun syövän potilaiden jotka saivat kemoterapiaa, 13 (mukana 564 potilasta) vaikutti datan laskemista koko OR (yhteensä OR = kliininen TAI + patologinen OR). p53 positiivisuuden oli merkitsevästi yhteydessä parannetun yhteensä OR saaneilla potilailla kemoterapiaa (RR = 0,704; 95% CI = +0,550-,903; P = 0,006, kuva 2). Osalta tutkimukset, jotka esittävät sekä kliinisiä ja patologisia vasteita, jälkimmäinen tietoja käytettiin, mutta kliininen vaste data tutkittiin myös samanlaisia ​​tuloksia (tuloksia ei ole esitetty). p53-proteiini ilmentyminen mitattuna immunohistokemiallinen (IHC) ei suoraan vastaa p53 mutaatio havaitaan geenisekvensseihin [15], [16]. Koska kaikki tutkimukset sisälly tähän meta-analyysissä käytetty IHC-pohjainen proteiini havaitseminen, ja vain kaksi työssä sekä IHC ja molekyylitason geneettinen analyysi, otimme tuotetut tiedot käyttämällä IHC ja toteutti myös tilastollista analyysiä molekyylitason geneettiset tiedot samoin tuloksin (RR = 0,720; 95% CI = ,565-+0,916; P = 0,008).

alaryhmäanalyysi

Itä-Aasian ja Euroopan alaryhmiä analysoitiin myös erikseen (taulukko 3). p53 positiivisuuden liittyi parempia ratkaisuja mahasyövässä saaneilla potilailla kemoterapiaa Itä-Aasian alaryhmä (RR = 0,657, 95% CI = ,488-0,884; P = 0,005; Kuva 3). Eurooppalaisessa alaryhmä kuitenkin potilailla, joilla on p53 positiivisuuden yleensä on korkea hoitovaste kemoterapiaa, mutta tulokset eivät saavuttaneet tilastollista merkitystä (RR = 0,828, 95% CI = 0,525-1,305; P = 0,417).

Kuten käyttämät viisi tutkimusta NCT ja käytetty NCRT, analysoimme myös näitä tietoja, ja totesi, että p53 positiivisuuden liittyi parempia ratkaisuja mahasyövässä potilailla, jotka saivat kemoterapiaa perustuva neoadjuvant hoitoa (RR = 0,675, 95% luottamusväli = +0,463-+0,985, P = 0,042; Kuva 4).

Julkaisu bias ja Herkkyysanalyysi

Begg n suppilo juoni ja Egger testi käytettiin arvioimaan julkaisemisen poikkeama kirjallisuuden mukana tässä tutkimuksessa . Muoto suppilon juoni osoittanut mitään selvää näyttöä epäsymmetrian (kuva 5), ​​ja Egger testi osoitti ole julkaistu bias (P > 0,05). Lisäksi herkkyysanalyysi tehtiin arvioimaan vaikutusta yksittäisten tutkimusten yhteenvedossa vaikutus. Mikään yksittäinen tutkimus hallinnut tätä meta-analyysi, ja poistamalla yksittäisen tutkimuksen ei ollut merkittävää vaikutusta kokonaistulokset (tuloksia ei ole esitetty).

Keskustelu

p53: lla on keskeinen rooli vastaus moniin syöpälääkkeiden. Ei kuitenkaan ole yhdenmukaisia ​​johtopäätöksenä vaikutus p53 mutaatioiden herkkyys tai resistenssi mahan syövistä syöpälääkkeiden on raportoitu. Tähän mennessä suurin osa käytettävissä kliinisten raporttien mukana pienestä otoksesta, ja olivat siten pysty määrittämään arvoa p53 tilan ennustamiseksi vastaus kemoterapiaa. Niinpä teimme meta-analyysi 13 tutkimukset arvioida järjestelmällisesti yhdistyksen välillä p53 tila ja vaste kemoterapiaan suuri väestön mahasyövässä.

Tuloksemme osoittavat, että p53 positiivisuuden voi ennustaa vastaus kemoterapiaa potilaalla on mahasyöpä. p53 positiivisuuden liittyi parantunut koko OR. Kerrostuminen mukaan etnisyyden osoitti, että p53 positiivisuuden merkitsevästi liittyy lisääntynyt OR Itä aasialaisilla. Lisäksi suhteen neoadjuvanttikemoterapian, tuloksemme osoittivat, että p53 positiivisuuden liittyi hyvä vaste.

Vaikka teimme parhaamme tehdä kattava analyysi, joitakin rajoituksia pysyä tässä tutkimuksessa. Ensinnäkin meta-analyysi on saattanut vaikuttaa julkaisun bias, kuten olemme rajallinen kirjallisuudesta tehdyissä tutkimuksissa Englanti tai Kiinan, emmekä tutkia konferenssijulkaisussa tai abstrakteja kirjoja. Vaikka yritimme tunnistaa kaikki olennaiset tiedot, jotkut puuttuvat tiedot ovat väistämättömiä. Kuitenkin käyttämällä tilastollisia menetelmiä, ole julkaistu bias havaittu, mikä viittaa siihen, että yhdistetyissä tuloksissa ovat todennäköisesti puolueeton. Toiseksi tässä meta-analyysissä käytimme saatujen tietojen IHC perustuva tunnistus p53, joka suoritettiin kaikki mukana tutkimuksissa. Kuitenkin raportoitu taajuudet positiivinen p53 värjäystä vaihtelivat, mikä saattaa heijastaa käytön erilaisia ​​vasta, värjäys standardeja, kriteerejä positiivisuus, ja sisällyttäminen eri valittujen ryhmien mahasyövän potilasryhmille. Kolmanneksi arviointi kriteeri hoitovasteen joukossa tutkimuksissa oli erittäin vaihteleva. Standardointi on näin ollen erittäin tärkeää saamiseksi tarkan arvion kliinisen merkityksen p53 tila. Huolimatta huomattavista ponnisteluista yhtenäistää määritelmiä, jotkut vaihtelevuuden tutkimuksissa oli väistämätöntä. Lisäksi monet muut tekijät, jotka voivat vaikuttaa kasvaimen herkkyys käsittely, kuten kasvaimen koko, histologinen alatyyppi, potilaan iän, solunsalpaajahoito, annoksen kemoterapiaa tai sädehoitoa, ja hoitojakson, ei voitu saada riittävän yksityiskohtaisesti sisällytettäväksi tilastollisen analyysit. Neljänneksi meidän analyysi oli havainnoiva luonteeltaan, emme voi sulkea pois sekoittavia mahdollisena selitys havaittu tuloksia.

Näistä rajoituksista huolimatta tämä meta-analyysi oli useita etuja. Tämä on ensimmäinen meta-analyysi arvioida hyödyllisyyttä p53: ennustamiseksi vasteen mahalaukun syöpäpotilaille kemoterapian. Lisäksi, kuten edellä mainittiin, ei ole julkaistu bias havaittu. Tulokset osoittivat, että p53 asema voisi olla hyödyllinen ennakoivaa biomarkkereiden arvioimiseksi vaste kemoterapiaan mahasyöpäpotilaista, erityisesti Itä-Aasian väestöstä. Kuitenkin mahdollisten tulevien tutkimusten suurempi otoskoko, parempi tutkimus malleja, ja tarkka havaitseminen menetelmiä tarvitaan vahvistaa havaintomme.

tukeminen Information
tarkistuslista S1.
PRISMA tarkistuslista.
doi: 10,1371 /journal.pone.0095371.s001
(PDF) B

• PLoS ONE: Prognostic arvo imusolmuke Ratio vaiheessa III mahasyöpäpotilaista voimakkaassa Resektio
• PLoS ONE: MicroRNA-338 inhiboi, ja metastaasit mahasyövän mukaan Targeting NRP1 Expression