Investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham ahora informan sobre un nuevo modelo de LOS en un artículo en Medicina natural mi, y muestran que interrumpir la maduración normal de los microbios en el intestino puede hacer que las crías de ratón recién nacidas sean muy susceptibles a la LOS.
Es más, descubrieron que podían prevenir la infección mortal dándoles a los cachorros bacterias protectoras específicas antes de un desafío con la bacteria invasora Klebsiella pneumoniae.
Nuestros hallazgos ofrecen la posibilidad de un diseño y prueba racionales de terapias probióticas efectivas para proteger a los bebés prematuros en riesgo. Estos estudios corroboran la investigación clínica que sugiere que el crecimiento excesivo de una sola especie bacteriana, llamada disbiosis neonatal, a menudo precede al desarrollo de LOS.
Nuestro modelo debería ayudar a definir los mecanismos mediante los cuales las especies pioneras del microbioma en desarrollo de los recién nacidos previenen -; o fallar en prevenir -; disbiosis que predispone a LOS ".
Jeffrey Singer, Doctor., y Casey Weaver, MARYLAND, autores correspondientes
Su modelo se ve favorecido por el hecho de que el intestino del cachorro recién nacido todavía se está desarrollando después del nacimiento, similar al intestino aún en desarrollo de los bebés extremadamente prematuros.
En la UAB, Singer es estudiante de M.D./Ph.D. Programa de formación de científicos médicos, y Weaver es el profesor Wyatt y Susan Haskell de excelencia médica en patología.
Los investigadores de la UAB colocaron una cepa virulenta de K.pneumoniae, Kp-43816, en el estómago de los cachorros.
La bacteria portaba un marcador bioluminiscente que permitió a los investigadores usar un sistema de imágenes para ver en qué parte del tracto intestinal estaban creciendo las bacterias en animales vivos. y luego medir la diseminación invasiva de los microbios fuera del intestino y hacia el resto del cuerpo. Las bacterias bioluminiscentes en los animales vivos se pueden ver a través de casi una pulgada de tejido.
Usando una dosis que causó un 50 por ciento de mortalidad en 10 días, los investigadores vieron que la translocación fuera del intestino ocurría donde la colonización por Klebsiella era más densa en el intestino. Sin embargo, no todos los cachorros con disbiosis desarrollaron sepsis, al igual que no todos los bebés humanos prematuros con disbiosis desarrollan EL.
Cuando el equipo de la UAB aplicó la misma dosis de una cepa avirulenta de K.pneumoniae, Kp-39, en el estómago, siguió un resultado intrigante. Kp-39 no causó mortalidad en los cachorros, sin embargo, también se trasladó del intestino al abdomen, y como Kp-43816, también infectó el hígado y el mesenterio. La infección por Kp-39 se eliminó durante los siguientes nueve días.
Esto sugirió que ambas cepas de K. pneumoniae eran capaces de extenderse fuera del intestino, pero las diferencias en el aclaramiento del huésped por el sistema de defensa inmune después de la translocación contribuyeron a la virulencia diferencial de estas cepas relacionadas.
En efecto, cuando cualquiera de las cepas se inyectó directamente en el peritoneo; evitando la necesidad de translocación del intestino; Kp-43816 causó una mortalidad del 100 por ciento en un día, pero el Kp-39 no causó mortalidad en las crías y se eliminó en una semana.
Los investigadores encontraron diferencias en la cápsula que rodea a las bacterias que permitieron a Kp-43816 resistir la fagocitosis que elimina la infección por parte de las células inmunes con más fuerza que Kp-39.
"Notablemente, por lo tanto, mientras que la infección Kp-43816 modela LOS, "Singer y Weaver dijeron:"Kp-39 permite el seguimiento de la disbiosis sin los efectos de confusión de la sepsis y la mortalidad".
Luego, los investigadores encontraron que la alteración del microbioma de los cachorros cambiaba la susceptibilidad a la disbiosis y la LOS.
Se sabe que el microbioma intestinal normal tiene un papel fundamental en la restricción de la colonización y propagación de un patógeno. Cachorros sin microbioma, criado en condiciones libres de gérmenes, fueron uniformemente susceptibles a Kp-43816 LOS.
Para mirar más allá, Los investigadores trataron a las madres con dos antibióticos comenzando un día antes del parto y varios días después. antes de infectar con Klebsiella.
Ambos antibióticos se absorben mal y es poco probable que se transmitan a los cachorros; pero alterarían los microbiomas intestinales de la madre de diferentes formas, lo que a su vez debería alterar el microbioma que las crías adquieren después del nacimiento de las madres.
El equipo de la UAB descubrió que los cachorros de madres que recibieron gentamicina eran notablemente más susceptibles a la sepsis. mientras que los cachorros de madres que recibieron vancomicina fueron menos susceptibles a la sepsis, en comparación con los controles.
Cuando se repitió el experimento con antibióticos utilizando el avirulento Kp-39, no hubo mortalidad. Sin embargo, los cachorros cuyas madres habían recibido vancomicina tenían menos Kp-39, o menos disbiosis, en comparación con los controles; los cachorros cuyas madres habían recibido gentamicina mostraron más Kp-39, o más disbiosis, en comparación con los controles.
¿La diferencia?
Los investigadores encontraron que las crías de las madres de vancomicina tenían una mayor abundancia de bacterias Lactobacillus en su microbioma intestinal, y las crías de madres con gentamicina tenían cantidades menores de Lactobacillus.
Por lo tanto, la presencia o ausencia de lactobacilos parece correlacionarse con resistencia o susceptibilidad, respectivamente, a disbiosis neonatal y LOS.
El análisis de ADN mostró que las crías de vancomicina estaban dominadas por la especie Lactobacillus murinus, mientras que las crías de gentamicina carecían en gran medida de L. murinus.
También encontraron que L. murinus era sensible a la gentamicina y resistente a la vancomicina, sugiriendo que el tratamiento con gentamicina mató a esta especie protectora en las presas, impidiendo así su paso a los cachorros por transmisión vertical.
Cuando la especie L.murinus se administró profilácticamente a crías de gentamicina antes de una prueba de Klebsiella, redujo drásticamente el crecimiento excesivo de Kp-39 en comparación con los controles.
A través de una serie diferente de experimentos, los investigadores encontraron que una cepa de E. coli probiótica también podía conferir protección en crías de gentamicina. Esta protección no se observó en varias otras especies probióticas de Lactobacillus comúnmente utilizadas.
Los investigadores también encontraron que los cachorros más jóvenes, como bebés extremadamente prematuros, tienen microbiomas dominados por bacterias llamadas anaerobios facultativos que pueden crecer en presencia o ausencia de oxígeno.
A medida que los cachorros crecían, sus microbiomas se parecen más a los bebés a término porque están dominados por bacterias llamadas anaerobios obligados, que crecen bien en ausencia de oxígeno pero mueren si hay oxígeno presente. Los cachorros mayores, con un microbioma maduro dominado por anaerobios obligados, fueron resistentes a la disbiosis neonatal.
Parecía que la presencia de oxígeno en la luz intestinal de las crías recién nacidas impedía la colonización por anaerobios obligados. Los investigadores de la UAB plantearon la hipótesis de que esto podría explicar por qué la disbiosis es más frecuente en los bebés de muy bajo peso al nacer.
"Nuestros hallazgos establecen que los componentes normales del microbioma son necesarios y suficientes para amortiguar la expansión de los patógenos en el intestino neonatal para prevenir LOS, "Singer y Weaver dijeron." Además, proporcionan una base para comprender por qué algunos probióticos son protectores, mientras que otros no lo son. Esto puede tener importantes implicaciones para la práctica clínica, donde el uso de antibióticos tanto maternos como neonatales puede alterar el microbioma neonatal, y donde los bebés de muy bajo peso al nacer reciben probióticos sin evidencia clara sobre las especies de probióticos preferidos ".
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