Support-Vektor-Maschine-Modell für die Diagnose von Lymphknotenmetastasen bei Magenkrebs mit Multidetektor-Computertomographie: eine Vorstudie

Support-Vektor-Maschine-Modell für die Diagnose von Lymphknotenmetastasen bei Magenkrebs mit Multidetektor-Computertomographie: eine Vorstudie
Zusammenfassung
Hintergrund
Lymphknotenmetastasen (LNM) von Magenkrebs ist ein wichtiger prognostischer Faktor in Bezug auf langfristige Überleben. Aber mehrere Abbildungstechniken, die üblicherweise im Magen verwendet werden, können nicht in zufriedenstellender den Magenkrebs Lymphknotenstatus zu bewerten. Sie können nicht sowohl eine hohe Sensitivität und Spezifität zu erzielen. Als eine Art von Verfahren des maschinellen Lernens, hat Support Vector Machine das Potenzial dieses komplexe Problem zu lösen.
Methoden
Die Institutional Review Board dieser retrospektiven Studie zugelassen. 175 konsekutive Patienten mit Magenkrebs, die MDCT vor der Operation unterzogen wurden eingeschlossen. Wir untersuchten die Tumor und Lymphknoten-Indikatoren auf CT-Bilder einschließlich serosal Invasion, Tumorklassifizierung, Tumor maximalen Durchmesser, die Anzahl der Lymphknoten, der maximale Lymphknoten Größe und Lymphknoten-Station, die das biologische Verhalten von Magenkrebs wider. Univariate Analyse wurde verwendet, um die Beziehung zwischen den sechs Bildanzeigen mit LNM zu analysieren. Ein SVM-Modell wurde mit diesen Indikatoren wie oben Eingangsindex gebaut. Der Ausgangsindex war, dass Lymphknotenmetastase des Patienten positiv oder negativ war. Es wurde von der Operation und Histopathologie bestätigt. Ein Standard-Maschine-Learning-Technik namens k-fache Kreuzvalidierung (5-fach in unserer Studie) wurde zu trainieren und Test SVM-Modelle verwendet. Wir untersuchten die Diagnosefähigkeit der SVM-Modelle in Lymphknotenmetastasen mit dem receiver operating characteristic (ROC) Kurven. Und der Radiologe klassifiziert die Lymphknotenmetastasen von Patienten durch maximale Lymphknotengröße auf CT-Bildern als Kriterium verwendet wird. Wir verglichen die Flächen unter ROC-Kurven (AUC) des Radiologen und SVM-Modelle.
Ergebnisse
In 175 Fällen waren die Fälle von Lymphknotenmetastasen 134 und 41 Fälle waren es nicht. Die sechs Bildindikatoren alle hatten statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den negativen und positiven LNM-Gruppen. Die Mittel der Sensitivität, Spezifität und die AUC von SVM-Modelle mit 5-fach Kreuzvalidierung waren 88,5%, 78,5% bzw. 0.876, respectively. Während die diagnostische Leistung des Radiologen Lymphknotenmetastasen durch maximale Lymphknoten Größe Klassifizierung waren nur 63,4%, 75,6% und 0,757. Jedes SVM-Modell des 5-fachen Kreuzvalidierung signifikant besser als der Radiologe.
Schlussfolgerungen Vergleich basierend auf biologischen Verhaltensinformationen von Magenkrebs auf MDCT Bilder können SVM-Modell helfen, die Lymphknotenmetastasen präoperativ zu diagnostizieren.
Hintergrund
Magenkrebs ist eine der führenden Ursachen von Krebs verursachten Todesfälle weltweit [1]. Lymphknotenstatus ist ein wichtiger prognostischer Faktor in Bezug auf langfristige Überleben [2]. Das TNM-System basierend auf American Joint Committee on Cancer (AJCC) ist weit verbreitet jetzt angenommen [3]. Die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten in der N0 Phase nach der Operation war 86,1%, während die N1, N2 und N3 Stadium Patienten auf 58,1% gesunken, 23,3% und 5,9% bzw. [4].
Derzeit viele Bildgebungstechniken verwendet worden, um Magenkrebs zu bewerten, einschließlich der Bauch-Ultraschall, endoskopische Ultraschall (EUS), Mehrschicht-spiral-CT, konventionellen MRT und FDG-PET. Jedoch können diese bildgebenden Verfahren nicht zuverlässig bestätigen oder das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen ausgeschlossen [1]. Eine Meta-Analyse zeigte, dass die durchschnittliche Empfindlichkeit und Spezifität LN Metastasierung bei der Bestimmung waren wie folgt: 39,9% und 81,8% für die abdominale Ultraschall, 70,8% und 84,6% für die endoskopische Ultraschall, 80,0% und 77,8% für die MDCT, 68,8% und 75,0% für konventionelle MRT, 34,3% und 93,2% für die FDG-PET und 54,7% und 92,2% für FDG-PET /CT [2]. Jede einzelne Anwendung dieser Imaging-Tools nicht zufriedenstellend den Magenkrebs Lymphknotenstatus zu bewerten. Der Grund dafür ist, dass wir hauptsächlich LNM Knoten durch die Größe der Lymphe diagnostizieren. Die diagnostischen Kriterien im Bereich von 5 mm bis 10 mm [2]. Aber die große Lymphknoten können möglicherweise metastatischen durch eine Entzündung und die kleinen Lymphknoten verursacht werden. Viele Studien haben gezeigt, dass Magenkrebs LN Metastasen mit Tumorgröße verbunden war, die Tiefe der Invasion, histologischen Typ und pathologische lymphatische Beteiligung [5-8]. Es gibt keine geeignete Methode Lymphknotengröße mit den mehreren oben beschriebenen Faktoren zu kombinieren, um eine umfassende Analyse zu machen. Wie die komplexen Faktoren, die Lymphknoten zu integrieren und die Genauigkeit der Diagnose LNM ist das Thema unserer Studie zu verbessern. In den letzten zehn Jahren
, Maschine-Learning-Methoden, die komplementär zu traditionellen statistischen Methoden verwendet wurden, komplexe biologische Phänomene vorherzusagen . Support Vector Machine ist eine neue Generation des Lernens auf der Grundlage der statistischen Theorie entwickelten Algorithmen. Der SVM-Algorithmus hat eine starke theoretische Grundlage, auf der Grundlage der Ideen von VC (Vapnik Chervonenkis) Dimension und strukturellen Risikominimierung. Es hat sich zufrieden Genauigkeit [9]. SVM wurde in einigen medizinischen Anwendungen, vor allem in der Molekularbiologie und der bildgebenden Verfahren [10-12] verwendet. Es kann für die Klassifikation und Regression verwendet werden. eine Reihe von Trainingsbeispiele gegeben, die jeweils eine von zwei Kategorien als zugehörig markiert, baut ein SVM-Trainingsalgorithmus ein Modell, das ein neues Beispiel fällt in eine Kategorie oder der anderen Seite.
Der Zweck dieser Studie SVM ist prognostiziert, ob die Verwendung Methode, um die MDCT Bildinformationen auf das biologische Verhalten von Magenkrebs und etablieren die mathematischen Modelle im Zusammenhang zu analysieren präoperativ Lymphknotenmetastasen zu beurteilen.
Methoden
Patienten
Diese retrospektive Studie unserer Institutional Review Board genehmigt wurde. Zwischen April 2006 und September 2008, 368 konsekutive Patienten mit neu Magenkrebs diagnostiziert wurden präoperative Kontrastverstärkung abdominale CT-Untersuchungen verabreicht und erhielt dann die Gastrektomie in unserer Klinik. Die Patienten entsprachen den Ein- und Ausschlusskriterien unten in die Studie einbezogen wurden.
Einschlusskriterien
Die Patienten, die radikale Gastrektomie und D2 Lymphknoten Dissektion erhalten. Sie wurden präoperativ mit Multidetektorreihe CT untersucht. Alle Patienten wurden als Magenkrebs von postoperativen Histopathologie.
Ausschlusskriterien bestätigt
Die Patienten präoperative neoadjuvante Therapie erhalten. Fernmetastasen wurde in der präoperativen Untersuchung oder im Betrieb gefunden
Schließlich 175 Patienten (125 Männer, 50 Frauen, Durchschnittsalter 59,8 Jahre, Bereich, 30-85 Jahre). Umfasste unsere Studienpopulation. Wir erhielten informierte Zustimmung von allen ausgewählten Patienten vor der Routine klinischen Verlauf der CT-Untersuchungen
CT-Protokoll
MDCT durchgeführt wurde, eine 64-Detektorreihe CT-Scanner (Light 64; GE Healthcare, Milwaukee, Wisconsin, USA).. Jeder Patient für mehr als 8 Stunden vor der CT-Untersuchung gefastet. Um Magenschmerzen ermöglichen und die Motilität des Magens zu verringern, erhielten die Patienten 8 g gasproduzierenden Kristalle oral und eine intramuskuläre Injektion von 10 mg anisodamine 10-15 Minuten vor der Prüfung. Oberbauch Nativ-CT-Scans von den Zwerchfellkuppeln bis 2 cm unter dem unteren Rand des Luft-aufgeblähten Magen-Körper wurden mit einer Kollimation von 0,625 mm erworben, 120-140 kVp und 300-350 mAs. Anschließend wurde eine Gesamtmenge von 100 ml lopromid (Ultravist; Schering, Berlin, Deutschland) wurde intravenös durch eine 18-Gauge-Angiographie-Katheter in einer Antekubitalvene bei 3 ml /sec unter Verwendung eines automatischen Injektors eingeführt verabreicht. Kontrastmittel-CT-Scans wurden in der arteriellen Phase (30 Sekunden) und in der Pfortader-Phase (70 Sekunden) durchgeführt. Wir haben die multiplanare Rekonstruktion mit der Pfortader-Phasenbild.
Bildanalyse
Zwei Radiologen, ein mit 3 Jahren und das andere mit 8 Jahre Erfahrung in der Bauch-CT durchgeführt Bild gemeinsam Vereinbarung analysiert. Wenn es Uneinigkeit war, konsultiert sie mit einem anderen Radiologen, die in Bauch-CT 20 Jahre Erfahrung hatte, bis eine Einigung erzielt wurde. Wir maßen und zählte die sechs Indikatoren auf MDCT Bilder mit den Händen wie folgt:
Tumor maximalen Durchmesser den Durchmesser von Magenkrebs in der axialen
Messen, koronalen und sagittalen Bilder die MPR Bilder basieren. Und den Tumor maximalen Durchmesser entscheiden.
Tumorklassifizierung Frühe Magenkrebs oder Borrmann Klassifizierung von Krebs im fortgeschrittenen Stadium in den MPR-Bilder bestimmt.
Serosalen Invasion
Axial- und MPR-Bilder wurden gleichzeitig die Serosa zu bestimmen ausgewertet Invasion. Die gesamte Verdickung Magenwand abnorm erhöhte und lineare oder Netzstrukturen in der Fettschicht umgibt den Magen angegeben serosal Invasion [13].
Anzahl der Lymphknoten
Die Zahl aller sichtbaren Magen regionalen Lymphknoten in der MDCT Bilder von Gruppen gezählt wurde [14]. die maximale Lymphknoten Größe
die kurze Achse des größten Lymphknoten in CT-Bildern entdeckt wurde gemessen.
Lymphknoten-Station die Lymphknoten-Station mit MDCT Bilder
basierend auf die japanische Klassifikation des Magenkarzinoms bestimmt wurde [14].
Maschine Support-Vektor-
Support Vector Machine ist eine überwachte Maschine Lerntechnik, die weit in der Mustererkennung und Klassifikationsprobleme verwendet wird. SVM-Algorithmus führt eine Klassifizierung durch eine multidimensionale Hyperebene erstellt, die durch Maximierung der Spanne zwischen zwei Datencluster zwischen zwei Klassen optimal benachteiligt. Dieser Algorithmus erreicht eine hohe Diskriminanzfähigkeit durch spezielle nichtlineare Funktionen genannt Kerne mit dem Eingaberaum in einem mehrdimensionalen Raum [15] zu transformieren. In dieser Studie, eine so genannte frei verfügbar SVM Software LibSVM 2,89 wurde verwendet, um die SVM-Modell [16] zu erzeugen. Die Eingangs Indizes waren die sechs Indikatoren auf MDCT Bilder gesammelt oben. Für diese Indikatoren könnten die Messdaten direkt an SVM-Modell eingegeben werden. Während die Zähldaten sollten einige Zahlen definiert werden. So wurde zum Beispiel positive Serosa-Invasion als 1 definiert und negativ war -1. Der Ausgangsindex war die Lymphknotenmetastasen des Patienten. Es wurde von der Operation und Histopathologie bestätigt. Wenn der Patient eine hatte oder mehr Lymphknoten-Metastasen, wurde als positive LNM betrachtet. Wir definierten die positive LNM als 1, während die negative war -1. Wir wählten das RBF-Kernel, das Modell zu bauen. So trainieren und unsere SVM-Modell zu testen, verwendeten wir eine Standard-Maschine-Learning-Technik namens k-fache Kreuzvalidierung. Da die gesamte Stichprobengröße unserer Studie nicht sehr groß war, haben wir das 5-fache Kreuzvalidierung. Die gesamten Daten wurden in 5 gleiche und verschiedene Untergruppen unterteilt. Vier dieser Untermengen werden vereinigt und für das Training verwendet, und die restlichen ein Satz zum Testen verwendet. Dieser Quervalidierungsprozess wurde 5 mal wiederholt, wobei jeder Teilmenge erlaubt einmal als Testdatensatz zu dienen.
Statistische Analyse Eine univariate statistische Analyse unter Verwendung des SPSS /PC + statistische Softwarepaket Version
11.5 (SPSS Inc, IL, Chicago, USA) durchgeführt, um die Unterschiede von sechs Abbildungs ​​Indikatoren zwischen den Patienten zu bewerten, die LNM hatte oder nicht. Die statistischen Analyseverfahren waren die unabhängigen Stichproben-T-Test und Mann-Whitney-U-Test. P < 0,05 wurde signifikanter Unterschied. Receiver operating characteristic (ROC) Kurve wurde verwendet, um die diagnostische Leistungsfähigkeit des SVM-Modell zu bewerten. Die Medcalc Software Version 11.2 (Medcalc, Medcalc Software, Gent, Belgien) wurde verwendet, um die ROC-Kurven zu machen und sie zu vergleichen. Zusammengefasst gemittelt wir die Fläche unter der Kurve (AUC) der ROC-Kurven der 5-fach Kreuzvalidierung. Wir zählten auch die Mittel der Sensitivität und Spezifität. Um mit dem SVM-Modell vergleichen zu können, bauten wir die ROC-Kurve für Radiologen Beurteilung durch maximale Lymphknotengröße als Kriterium mit der LNM zu klassifizieren. Die Sensitivität und Spezifität der besten Cut-off-Punkt gezählt wurden.
Ergebnisse In diesen 175 Fällen
gab es 134 Fälle, die Lymphknotenmetastasen hatte und 41 Fälle hatten nicht. Patienten klinisch-pathologischen Eigenschaften in der Tabelle aufgeführt wurden 1. Wir sammelten die sechs Indikatoren auf MDCT Bilder. Die Ergebnisse der univariaten statistischen Analyse zeigte, daß alle sechs Indikatoren einschließlich serosal invasion, Tumorklassifikation, tumor maximalen Durchmesser, die Anzahl der Lymphknoten, station maximale Lymphknoten Größe und Lymphknoten waren signifikant unterschiedlich zwischen den LNM positiven und negativen Gruppe (P < 0,001). Die Mittel zur Tumor maximalen Durchmesser, die Anzahl der Lymphknoten und maximale Lymphknotengröße in LNM positive Gruppe waren 56,6 ± 19,5 mm, 10,0 ± 5,5 mm und 12 ± 8. Sie waren alle höher als die der LNM negativen Gruppe (Tabelle 2) .Tabelle 1 Patientencharakteristika
klinisch-pathologischen Eigenschaften

Wert
No. der Patienten
175
Das mittlere Alter (y)
59,8 (30-85)
Verhältnis von Frauen zu Männern
50: 125
Histopathologie
Adenokarzinome
173 ( 98,9%)
gut differenziert
6 (3,4%)
Mäßig
91 (52% differenziert)
Poorly
76 (43,5% differenziert)
kleinzelligen
2 (1,1%)
Lymphknotenmetastasen
Positive
134 (76,6%)
Negative
41 (23,4%)
Hinweis .-- die Zahlen in Klammern sind die Bereiche.
Tabelle 2 Patientendaten: die sechs Indikatoren "Daten der MDCT-Bilder und die Ergebnisse der univariaten statistischen Analyse
Patientendaten
LNM
(. -)
LNM (+)
P-Wert
Patientenzahl
41/175 (23,4%)
134/175 (76,6%)

Messdaten *
Tumor maximalen Durchmesser (mm)
39,0 ± 17,0
56,6 ± 19,5
< 0,001
maximale Lymphknoten Größe (mm)
6,5 ± 2,8
10,0 ± 5,5
< 0,001
Anzahl der Lymphknoten
7 ± 4
12 ± 8
< 0,001
Daten # Graf
serosalen Invasion
< 0,001
Ja
15/175 (8,6%)
120/175 (68,6%)
No
26/175 (14,8%)
14/175 (8%)
Tumorklassifizierung
< 0,001
Magenfrühkarzinomen
9/175 (5,1%)
1/175 (0,6%)
BorrmannI
2/175 (1,1%)
0/175
BorrmannII
3/175 (1,7%)
9/175 (5,1%)
Borrmann III
27/175 (15,4%)
121 /175 (69,1%)
Borrmann IV
0/175
3/175 (1,7%)
Lymphknoten Station
< 0,001
Station1
29/175 (16.6 %)
44/175 (25,1%)
Station2
12/175 (6,9%)
54/175 (30,9%)
Station3
0/175
36 /175(20.5)
* der Wert der Messdaten war Mittelwert ± Standardabweichung. Der p-Wert war von unabhängigen Stichproben-T-Test.
# Der Wert der Zähldaten war die Anzahl der Daten. Der p-Wert war von Mann-Whitney-U-Test.
Der Radiologe eine AUC von 0,757 als Klassifizierung Lymphknotenmetastasen des Patienten durch maximale Lymphknoten Größe erreicht. Der beste Cut-off-Punkt der maximalen Lymphknotengröße betrug 7,7 mm. Die Sensitivität und Spezifität waren nur 63,4% und 75,6%. Die SVM ist mittels der Sensitivität, Spezifität und AUC mit 5-fach Kreuzvalidierung waren 88,5%, 78,5% bzw. 0,876 bzw. (Tabelle 3). Im Vergleich zu dem Radiologen, die jeweils AUC der 5-fachen Kreuzvalidierung SVM Modelle signifikant besser (P < 0,05) als der Radiologe (Abbildung 1, Tabelle 3). Abbildung 1 ROC-Kurve für LNM. Receiver operating characteristic (ROC) Kurve für Lymphknotenmetastasen mit 5-fach Kreuzvalidierung SVM-Modelle und Radiologen. Die AUC von k1 bis k5 SVM-Modelle waren 0.862, 0.866, 0.878, 0.900 und 0.876, respectively. Verglichen mit dem Radiologen waren die P-Werte alle weniger als 0,05 (Tabelle 3). Für die fünf SVM Modellen war der Mittelwert der AUCs 0,876. Und die AUC von Radiologen basierend LN Größe betrug 0.757.
Tabelle 3 AUC von SVM-Modell und Radiologen
Model

K-fold

Sensitivity

Specificity

AUC*

P Wert (AUC im Vergleich zu Radiologe)
SVM
K1
0.881
0.780
0,862 ± 0,038
0.002
K2
0.866
0,780
0.866 ± 0.037
< 0,001
K3
0.858
0.805
0,878 ± 0,033
< 0,001
K4 0.933
0.780
0,900 ± 0,031
< 0,001
K5
0.888
0.780
0,876 ± 0,038
< 0,001
bedeuten
0,885
0.785
0,876
Radiologe
0.634
0.756
0,757 ± 0,042
Die Sensitivität, Spezifität und die AUC von 5-fach Kreuzvalidierung SVM-Modelle und Radiologen Lymphknotenmetastasen von Patienten für die Diagnose.
* der Wert der Daten AUC ± Standardabweichung.
Discussion
Lymph betrifft Knoten Metastasierung die chirurgische Behandlung von Patienten mit Magenkrebs und ist auch ein wichtiger Faktor bei der Prognose. Derzeit hängt die präoperative Diagnose hauptsächlich auf verschiedenen bildgebenden Verfahren. Der Standard für die Beurteilung Lymphknotenmetastasen beruht auf morphologischen Indikatoren. Lymphknotengröße ist die dominante Anzeige. Dorfman RE et al berichteten jedoch, dass die obere Grenze für normale Lymphknoten Größe bei abdominalen Computertomographie 6-11 mm variiert [17]. Sie überlappen teilweise mit dem malignen Lymphadenopathie. Fukuya T et al zeigten, dass CT-Dämpfung und Lymphknoten-Konfiguration bei der Diagnose von malignen adenopathy helfen könnte [18]. Im Gegenteil, ausgedrückt Deutch SJ et al, dass die Größe, Lage, Kontur, Dichte von malignen Lymphadenopathie bei der Unterscheidung gutartiger nicht hilfreich waren [19]. Der Mangel an Kriterien für die Beurteilung ist die wichtigste Hindernis für die Vorhersage von Lymphknotenmetastasen präoperativ. Das biologische Verhalten von Magenkrebs
der histopathologischen Performance der Bösartigkeit und Invasion des Tumors widerspiegelt. Es wirkt sich direkt Knoten Metastasen Lymphe oder indirekt. Die konkrete Manifestation des biologischen Verhaltens umfasst zum Beispiel der Tumorgröße, Tiefe der Invasion, Tumorinvasion anderer Organe, Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen. MDCT können diese pathologischen Ereignisse deutlich angezeigt werden. Einige Studien haben berichtet, dass die Genauigkeit von Magenkrebs T staging mit MDCT kombiniert mit 3D-Rekonstruktion war 84-89% [20, 21]. Zhang XP et al berichtet, dass die Zahl der Lymphe durch MDCT erfasst Knoten einen signifikanten Unterschied zwischen der Lymphknotenmetastasen Gruppe und keine Metastase Gruppe in Herz-Krebs zeigte [22]. MDCT können auch die Situation in anderen Bauchorgane zeigen und das Peritoneum. Daher kann MDCT-Bildgebung genau das biologische Verhalten von Magenkrebs Histopathologie reflektieren. Univariate Analyse in unserer Studie zeigte, dass die sechs Indikatoren von Magenkrebs und Lymphknoten Informationen über CT-Bilder alle eine Beziehung zu LNM haben. Also sollten wir diese biologischen Verhalten Faktoren umfassend bei der Vorhersage von LNM berücksichtigen.
Es gab in medizinischen Studien einige andere Maschinenlernmethoden. Die hauptsächlich Verfahren war künstliches neuronales Netz (ANN). ANN wird als eine geeignete Methode für die medizinische Datenanalyse zu sein [23]. Bollschweiler et al angewendet, um eine Single-Layer-Perceptron, die eine Art von ANN ist, Lymphknoten-Metastasen bei Magenkrebs vorherzusagen. Die Genauigkeit von ANN betrug 79% [24]. Allerdings hatte die ANN einige Nachteile. ANN Modell war anfällig für eine Überanpassung. Es erforderlich, langwierige Entwicklung und die Zeit zu optimieren. Sie waren schwieriger, weil der Rechenanforderungen in diesem Bereich zu nutzen [25]. Unter Berücksichtigung der oben genannten Gründen haben wir uns für die SVM-Modell statt. Der SVM konnte niedrigere Vorhersagefehler erzeugen im Vergleich zu Klassifizierer auf der Grundlage anderer Methoden wie künstliche neuronale Netze [26]. Im Vergleich mit ANN kann SVM haben das gleiche noch bessere Vorhersagefähigkeit [27, 28]. Derzeit gibt es nur wenige Berichte über die Anwendung der SVM in Knoten Metastasen Magenkrebs Lymphe. Als Vorstudie zeigen unsere Ergebnisse, dass SVM-Modell besser Diagnosefähigkeit für LNM als die traditionellen LN Größenkriterien hat. Die AUC hat eine gute diagnostische Leistung erreicht. Mit einer weiteren Verbesserung kann SVM eine effektive Methode werden Lymphknoten-Staging von Magenkrebs zu prognostizieren.
Schlussfolgerungen Vergleich basierend auf biologischen Verhaltensinformationen von Magenkrebs auf MDCT Bilder können SVM-Modell helfen präoperativ die Lymphknotenmetastasen diagnostiziert werden.
Erklärungen
Danksagung kaufen Wir danken Jie Li, Yong Cui, Li-Ping Qi, Xiao-Ting Li für redaktionelle Unterstützung und Jun Shan, Ning Wang, Ying Li, Shun-Yu Gao für das Manuskript zu überprüfen.
Projekt von der National Natural Science Foundation of China (Erteilungsnummer 30970825) und Beijing Municipal Natural Science Foundation (Nr 7092020) unterstützt.
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Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

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