PLoS ONE: Statiner dæmpe Helicobacter pylori CagA translokation og Reducer Forekomsten af ​​gastrisk kræft: In vitro og populationsbaseret case-control studier

Abstrakt

mavekræft er den anden hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan. Korrelationen af ​​ Helicobacter pylori
og ætiologien af ​​mavekræft var væsentligt sikker. Kolesterol-rige mikrodomæner (også kaldet lipidklumper), som giver platforme til signalering, er forbundet med H
. pylori
induceret patogenese fører til mavekræft. Patienter, der har fået ordineret statiner, inhibitorer af 3-hydroxy-3-methyl glutaryl-coenzym A (HMG-CoA) reduktase, har udvist en reduceret risiko for flere typer af kræft. Imidlertid har ingen undersøgelser rettet effekten af ​​statiner på H
. pylori
associeret mavekræft fra antineoplastisk perspektiv. I denne undersøgelse viste vi, at behandling af gastriske epitelceller med simvastatin reduceres niveauet af cellulær cholesterol og førte til dæmpning af translokation og phosphorylering af H
. pylori
cytotoksin-associeret gen A (CagA), der er anerkendt som en vigtig faktor for gastrisk udvikling kræft. Desuden blev en landsdækkende case-kontrol undersøgelse baseret på data fra den taiwanesiske Sygesikringen Forskningsdatabase (NHIRD) gennemført. En populationsbaseret case-kontrol undersøgelse viste, at patienter, der brugte simvastatin udstillet en betydeligt reduceret risiko for mavekræft (justeret odds ratio (OR) = 0,76, 95% konfidensinterval (CI) = 0,70-0,83). Hos patienter, der udviser H
. pylori
infektion, der var ordineret simvastatin, den justeret OR for mavekræft var 0,25 (95% CI = 0,12 til 0,50). Vores resultater kombineret en in vitro
studie med en landsdækkende befolkning analyse afslører, at statin brug kan være en mulig tilgang til at forhindre H
. pylori
associeret gastrisk cancer

Henvisning:. Lin C-J, Liao W-C, Lin H-J, Hsu Y-M, Lin C-L, Chen Y-A et al. (2016) Statiner dæmpe Helicobacter pylori
CagA translokation og Reducer Forekomsten af ​​gastrisk kræft: In vitro
populationsbaseret case-control studier. PLoS ONE 11 (1): e0146432. doi: 10,1371 /journal.pone.0146432

Redaktør: Saeid Ghavami, University of Manitoba, Canada

Modtaget: August 8, 2015; Accepteret: 15. december 2015; Udgivet: 5 jan 2016

Copyright: © 2016 Lin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud (DMR-103-018, DMR-103-020, CMU102-BC-2, og CMU102-S-28), som Kina Medical University og Hospital, Taiwan Ministeriet for Sundhed og velfærd Clinical Trial and Research center of Excellence (MOHW104-TDU-B-212-113002), Sundhed og velfærd tillæg på tobaksvarer, Kina Medical University Hospital Cancer Research center of Excellence (MOHW103-TD B-111-03), Ministeriet for Videnskab og Teknologi (103-2633-B-182-001 og 104-2320-B-182-040), Chang Gung Memorial Hospital (CMRPD1F0011-3), og i morgen Medicine Foundation. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Helicobacter pylori
, en Gram-negativ mikroaerofile spiral bakterie, koloniserer menneskets mave og inficerer over 50% af den samlede befolkning i verden [1,2]. Vedvarende H
. pylori
infektion er forbundet med flere gastroenterologiske sygdomme, herunder gastritis, mavesår og gastrisk adenocarcinom [3]. H
. pylori
kan trænge ind i slimhinden lag og overleve intracellulært i mavens epitelceller, dermed falder vært immunrespons eller antimikrobiel terapi [4,5].

Flere virulensfaktorer karakteriserer H
. pylori
induceret patogenese [6]. Cytotoksin-associerede gen A (CagA) er en af ​​de mest kritiske virulensfaktorer af H
. pylori
[7,8]. Translokation af CagA af KAG
-pathogenicity ø ( KAG
-PAI) kodede type IV sekretion systemindstillinger (TFSS) resulterer i phosphorylering af Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala ( EPIYA) motiver og induktion af værtscelle patogenese, såsom celleforlængelse (kolibri fænotype) [9], induktion af nuklear faktor (NF) -κB aktivering, interleukin (IL) -8 sekretion [10], og carcinogenese [11].

Det er blevet rapporteret, at H
. pylori
udnytter kolesterolrige mikrodomæner (også kaldet lipidklumper) hvor internalisering af celler [12,13], da mange patogener gør [14-16]. Hovedkomponenterne i lipidklumper indbefatter kolesterol, phospholipider og sphingolipider, som interagerer og skaber stive mikrodomæner i cytoplasmaet membranen [17]. Adskillige raft-tilrane eller afbrydelse midler såsom simvastatin, methyl-β-cyclodextrin (MβCD), og filipin er blevet omfattende anvendt i undersøgelsen af ​​de biologiske funktioner og sammensætninger af lipidklumper [18]. Behandling af celler med cholesterol-tilrane midler kan dissociere raft-associerede proteiner og lipider og gøre strukturen Ufunktionelt [19]. Udtømning af cholesterol har vist sig at svække CagA-induceret patogenese, hvilket antyder, at leveringen af ​​CagA i epitelceller er cholesterol-afhængig [20,21]. Derudover er translokeres CagA bundet til indre blad af plasmamembranen ved direkte binding af phosphatidylserin [13]. Dette indikerer, at H
. pylori
kan forsigtigt manipulere membran kolesterol som bidrager til CagA funktioner og patogenese.

Ifølge World Cancer Report i 2014, mavekræft er den femte mest almindelige kræftform, og den tredje hyppigste årsag til kræft-dødsfald, på verdensplan [22]. Kolesterolrige mikrodomæner, som giver platforme til signalering, menes at være forbundet med udviklingen af ​​forskellige kræfttyper [23]. Derudover kolesterolrige flåder spille en afgørende rolle i H
. pylori
induceret patogenese og dens progression til mavekræft [24,25]. En nylig populationsbaseret case-kontrol undersøgelse viste, at patienter behandlet med statiner, som hæmmer 3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzym A (HMG-CoA) reduktase, det hastighedsbegrænsende enzym i kolesterol biosyntesen, udviste reduceret risiko for mavekræft [ ,,,0],26]. Men den molekylære mekanisme bag statin brug dæmpe risikoen for H
. pylori
associeret mavekræft er ikke blevet belyst. I denne undersøgelse undersøgte vi effekten af ​​statiner på gastrisk kræftrisiko i denne landsdækkende populationsbaseret case-kontrol undersøgelse og undersøgt samspillet mellem kolesterolsænkende statiner og H
. pylori
CagA-induceret patogenese.

Materialer og metoder

A. Eksperimentel undersøgelse

Reagenser og antistoffer.

CagA antistof og phosphotyrosin (4G10) antistof blev købt fra Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, Californien, USA). Lipofectamine 2000 blev købt fra Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). Luciferasesubstrat og β-galactosidase-ekspressionsvektor blev erhvervet fra Promega (Madison, MA, USA). Simvastatin, lovastatin, RhoA inhibitor (Y27632) og alle andre kemikalier var af den højeste kvalitet kommercielt tilgængelige og indkøbt fra Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA).

Cell og bakteriekultur.

Humane gastriske epitelceller (AGS celler, ATCC CRL 1739) blev dyrket i F12 (GibcoBRL, NY, USA). MKN45 celler (JCRB0254, Riken Cell Bank, Japan) blev dyrket i Dulbeccos minimale essentielle medium (HyClone, Logan, UT, USA). TSGH9201 celler blev dyrket i RPMI1640-medium (Gibco Laboratories, Grand Island, NY, USA). Ti procent de-suppleret føtalt bovint serum (Hyclone) blev tilsat til alle kulturer. Penicillin og streptomycin (GibcoBRL) blev anvendt om nødvendigt. Antibiotika blev ikke tilføjet til cellekulturmediet i H
. pylori
inficerede assay. H
. pylori
26.695 (ATCC 700.392) blev rutinemæssigt dyrket på Brucella blodagarplader (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) indeholdende 10% får blod under 5% CO _{2 og 10% O 2 betingelser ved 37 ° C i 2-3 dage.}

Analyse af cellelevedygtighed og cellulær cholesterol.

Gastriske epitelceller blev behandlet med eller uden forskellige koncentrationer af simvastatin (0, 10, 20, og 50 uM) i 1 time. Trypanblåt-farvning blev anvendt til at måle effekterne af statin på cellelevedygtighed [20]. Efter behandling med simvastatin, blev cellerne vasket med phosphatbufret saltvand (PBS) og sprængt ved ultralydsbehandling (tre 10-s bursts ved stuetemperatur). Den cellulære kolesterol blev målt under anvendelse af en Amplex Red cholesterol assay kit (Molecular Probes) i overensstemmelse med producentens anvisninger [21].

Analyse af translokeret CagA og phophorylated CagA.

Immunpræcipitater til analyse af H
. pylori
CagA translokation og phosphorylering blev fremstillet under anvendelse af de relevante teknikker [20]. Immunopræcipitaterne blev underkastet 6,5% SDS-PAGE og overført til en polyvinylidendifluoridmembran (Pall, East Hills, NY, USA) i immunoblotanalyse. CagA blev probet under anvendelse af muse-anti-CagA antistoffer (Santa Cruz Biotechnology) og tyrosin-phosphoryleret CagA blev probet under anvendelse af muse antiphosphotyrosin antistoffer (4G10) (Upstate Biotechnology, Billerica, MA, USA). For at sikre lige belastning af hver forberedt prøve blev β-actin fra helcellelysater farvet ved anvendelse ged antiactin antistoffer (Santa Cruz Biotechnology). De relevante proteiner blev visualiseret ved hjælp af forøget kemiluminescens reagenser (GE Healthcare, Buckinghamshire, UK) og blev påvist ved eksponering for røntgenfilm (Kodak, Boca Raton, FL, USA).

Transient transfektion af NF-KB reportergen og luciferaseaktivitet assay.

AGS celler blev dyrket i 12-brønds plader i 20 timer og transficeres med en NF-KB-luc reporterplasmid under anvendelse af lipofectamin 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) [21 ]. Efter en 24-timers inkubation for transfektion blev cellerne dyrket sammen i nærvær af 25 uM simvastatin og derefter inficeret med H
. pylori dele på en infektionsmultipliciteter (MOI) på 100 i 6 timer. Cellerne blev skrabet fra retter og et lige volumen af ​​luciferasesubstrat (Promega) blev tilsat til prøverne. Luminescensen blev målt under anvendelse af en mikroplade luminometer (Biotek, Winooski, VT, USA). Luciferaseaktivitet blev normaliseret til transfektionseffektiviteten, som blev bestemt under anvendelse af β-galactosidase aktivitet af et cotransficerede β-galactosidase-ekspressionsvektor (Promega).

Måling af IL-8.

AGS celler behandlet med 25 pM simvastatin og derefter inficeret med H
. pylori dele på en MOI på 100 og inkuberes i 16 timer. Supernatanterne fra cellekulturerne blev opsamlet, og niveauer af IL-8 blev bestemt ved anvendelse af en sandwich enzymbundet immunsorbentassay (ELISA) kit (R &D Systems, Minneapolis, MN, USA). Ifølge producentens anvisninger [27]

Analyse af H
. pylori
induceret kolibri fænotype af humane gastriske epitelceller.

AGS celler (1 x 10 ^{6 celler) blev dyrket i plader med 12 brønde ved 37 ° C i 20 timer. Efter én vask med PBS blev cellerne behandlet med simvastatin (25 uM) og derefter inficeret med H
. pylori
26.695 ved en MOI på 100 i 6 timer. Aflange celler blev defineret som celler, der blev typisk aflange og havde tynde nålelignende fremspring > 20 um lange. Alle prøver blev dyrket i tre eksemplarer på 3 uafhængige forsøg. Andelen af ​​aflange celler blev bestemt, og celler med kolibri fænotype blev talt [20].}

B. Populationsbaseret case-kontrol undersøgelse

Datakilde.

(NHI) program Sygesikringen blev gennemført i 1995 og dækker ca. 99% af den taiwanske befolkning, og har aftaler med 97% af alle udbydere af sundhedsydelser [28]. Detaljerne i NHI-programmet er blevet udførligt beskrevet i tidligere rapporter [29,30]. Databasen indeholder diagnosekoder i form af international klassificering af sygdom, niende Revision, Klinisk Ændring (ICD-9-CM). Databasen krypterer patienternes personlige oplysninger til beskyttelse af privatlivets fred og giver forskere med anonyme identifikationsnumre forbundet med de relevante krav information, som omfatter patientens køn, fødselsdato, register af lægelige ydelser, og medicin recepter. Patient samtykke er ikke påkrævet for at få adgang til databasen. Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board of China Medical University (CMU-REC-101-012). Vores IRB specifikt fraveget kravet om samtykke.

stikprøven deltagere.

I denne population-baserede case-kontrol undersøgelse, patienter i alderen mindst 20 år, med nyligt diagnosticeret mavekræft (ICD-9 -CM kode 151), blev udvalgt fra den katastrofale Sygdomme Patient Database (CIPD) som case gruppe i perioden 2005-2010. Den NHI tilbyder en katastrofal sygdom program, der fritager patienter fra co-betaler for de tilsvarende lægelige ydelser, og CIPD omfatter kræftpatienter. Indekset dato for hvert enkelt tilfælde var datoen for diagnosticering af mavekræft. Kontrolpersoner blev identificeret fra Longitudinal Health Insurance Database 2000 (LHID 2000), en database, der indeholder de fordringer data fra 1996-2011 for 1 million mennesker tilfældigt stikprøven fra 2000 Justitskontor Modtagere af Taiwan NHI-programmet. For hvert tilfælde en kontrol patient, frekvens-matchet for sex, alder (i 5-y bånd), og år for gastrisk kræftdiagnose, blev valgt som kontrolgruppen. Patienter med nogen anden kræft (ICD-9-CM kode 140-208) diagnosticeret før indekset dato blev udelukket. At udforske sammenhængen mellem individuelle statiner og gastrisk-kræftrisiko, den medicin historie to statiner kommercielt tilgængelige før indekset dato, simvastatin og lovastatin, blev analyseret.

Variabler af interesse.

Co -morbidities blev identificeret mindst tre gange fra primære /sekundære diagnoser i ambulante besøg og /eller indlæggelser. For hver patient blev opnået registreringer af komorbiditeter stede siden indekset dato. Kovariater inkluderet køn, alder og følgesygdomme, herunder H
. pylori
-Infektion (ICD-9-CM kode 041,86), gastritis (ICD-9-CM koder 535,0, 535,1, 535,3, 535.4, 535,5), gastriske sygdomme (ICD-9-CM kode 531-533 ), gastrisk polyp (ICD-9-CM kode 211.1), gastroøsofageal reflukssygdom (ICD-9-CM kode 530.81 og 530.11), og cirrose (ICD-9-CM kode 571). Disse variabler blev potentielle konfoundere forbundet med mavekræft.

Statistisk analyse.

Forskellene i køn, alder (20-39 år, 40-64 år, 65-74 år, og ≥ 75 y), medicin historie af simvastatin og lovastatin, og co-morbiditet blev sammenlignet mellem tilfælde gastrisk cancer og kontroller ved hjælp af en chi-square test. Vi brugte en t
test for kontinuerte variable. Univariate og multivariate ubetinget logistisk regressionsmodel blev brugt til at beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS). De yderste periferi og 95% CIs blev målt til at udforske risikoen for gastrisk kræft i forbindelse med medicin brug og følgesygdomme. Den multivariate analyse blev udført for at justere for eventuelle confoundere (herunder co-morbiditet af H
. pylori
infektion, mavesygdomme, gastroøsofageal reflukssygdom, gastrisk polyp, cirrhosis, og gastritis). Den definerede døgndosis (DDD), der anbefales af Verdenssundhedsorganisationen (WHO), antages at være den gennemsnitlige vedligeholdelsesdosis per dag af et lægemiddel. Den årlige gennemsnitlige DDD blev beregnet ved at dykke den totale kumulative DDD med antallet af dage i et år. Patienterne blev klassificeret i 3 grupper ifølge det første kvartil og anden kvartil af dosisfordeling. Alle analyser blev udført ved anvendelse af SAS statistisk software (Version 9.3 for Windows; SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA). Alle statistiske tests blev udført i 2-tailed signifikansniveau på 0,05.

Resultater

Statin Reducerer Cellular Kolesterol

For at analysere, om statiner påvirke cellulære kolesterol blev AGS celler forbehandlet med simvastatin (0-50 uM) og inficeret med vildtype H
. pylori
26.695; niveauerne af cellulært cholesterol blev derefter bestemt. Som angivet i fig 1A, simvastatin-behandlede celler udviste en signifikant reduceret niveau af cellulær cholesterol i et koncentrationsafhængig måde. Levedygtighed H
. pylori
og cellerne var knap påvirket af behandling med simvastatin (Fig 1B).

Statin Fald H
. pylori
CagA translokation og Phosphorylering

indflydelse af en lavere cellulære kolesterol på translokation og fosforylering af CagA i H
. pylori
-inficerede gastriske epitelceller blev undersøgt. Som angivet i figur 2, blev niveauerne af translokeret og tyrosin-phosphoryleret CagA reduceret betydeligt i AGS celler behandlet med 25 pM simvastatin. Denne tendens blev også observeret i de andre gastrisk cancer cellelinjer, MKN45 og TSGH9201 celler. Disse resultater viste, at de reducerede niveauer af cellulært kolesterol opnået ved simvastatin svækket CagA translokation og fosforylering i H
. pylori
-inficerede celler.

Statin afbøder H
. pylori
-inducerede Patogenese

omplantes /phosphorylerede CagA i gastriske epitelceller er associeret med aktivering af NF-KB og produktion af IL-8, efterfulgt af induktion af kolibri fænotype dannelse [10] . For at undersøge den mekanisme, der statin-medieret inhibering af H
. pylori
CagA funktioner, NF-KB luciferaseaktivitet og IL-8-produktion blev analyseret. Resultaterne viste, at behandling af celler med 25 pM simvastatin og efterfølgende infektion med H
. pylori
reducerede niveauerne af NF-KB promotoraktivitet og sekretion af IL-8 (figur 3). Vi derefter undersøgt, om simvastatin, ud over at inhibere translokation og phosphorylering af CagA, også specifikt svækker CagA-inducerede responser ved at vurdere kolibri fænotype af celler. AGS-celler blev forbehandlet med eller uden simvastatin (25 uM) og efterfølgende inficeret med H
. pylori
. Ca. 60% af cellerne repræsenterede kolibri fænotype sammenlignet med de ikke-inficerede celler (Fig 4). I celler forbehandlet med 25 pM simvastatin, at andelen af ​​ H
. pylori
induceret celleforlængelse blev væsentligt reduceret. Fordi H
. pylori
CagA kan stimulere RhoA-afhængig aktivering af NF-KB [31,32], vi undersøgt yderligere rolle RhoA inhibitor i vores resultater. Som vist i S1 Fig, H
. pylori
-induceret NF-KB promotoraktivitet blev markant reduceret i celler behandlet med enten simvastatin eller RhoA inhibitor sammenlignet med den i den ubehandlede gruppe. Sideløbende behandling med simvastatin og RhoA inhibitor også signifikant svækket H
. pylori
CagA-induceret kolibri fænotype (S2 Fig). Disse resultater er i overensstemmelse med de tidligere rapporter, hvor RhoA viste sig at mægle den hæmmende effekt af statin [33,34], hvilket indikerer, at statin ikke kun reduceret cellulære kolesterol, men også hæmmet kolesterol pathway mellemprodukter metabolitter. Tilsammen vores resultater viste, at simvastatin reduceret cellulært kolesterol og hæmmede de kolesterol pathway mellemprodukter, mindsket geranylgeranylerede RhoA-afhængige aktivering af NF-KB, hvilket fører til dæmpning af CagA translokation /phosphoryleringsniveauerne og reduktion i kolibri fænotype af H
. pylori
-inficerede celler.

Demografiske Analyser

I alt 19728 patienter med nyligt diagnosticeret mavekræft blev identificeret 2005-2010 og 19727 patienter bestod kontrolgruppen. Blandt de tilmeldte patienter, 63,0% var mænd og 61,0% var i alderen 65 år eller ældre (tabel 1). Gennemsnitsalderen (± SD) var 67,7 ± 14,2 år for patienter diagnosticeret med mavekræft og 67,3 ± 14,4 år for kontrol patienter. Andelen af ​​patienter med medicin historie af simvastatin og lovastatin var lavere i gastrisk cancer gruppen end i kontrolgruppen. Patienter diagnosticeret med mavekræft udviste en signifikant højere forekomst af co-morbiditet end gjorde en kontrol der H
. pylori
infektion (3,41% versus 0,38%), gastriske sygdomme (75,3% vs. 40,4%), gastroøsofageal reflukssygdom (14,6% vs. 5,00%), gastrisk polyp (2,65% versus 0,37%), cirrose (31,9 % vs. 26,6%), og mavekatar (54,1% vs. 40,6%).

Statin brug nedsætter risikoen for mavekræft

Patienter, der brugte simvastatin udstillet en betydeligt reduceret risiko for mavekræft (justerede OR = 0,76, 95% CI = 0,70-0,83) (tabel 2). En reduceret risiko for mavekræft hos patienter ordineret lovastatin, sammenlignet med dem, der ikke brugte lovastatin, blev også observeret (justeret OR = 0,79, 95% CI = 0,72-0,87). I den multivariate analyse, H
. pylori
infektion (justeret OR = 5.09, 95% CI = 3,98-6,51), gastrisk sygdomme (justeret OR = 4,00, 95% CI = 3,82-4,19), gastroøsofageal reflukssygdom (justeret OR = 2,13, 95 % CI = 1,97-2,31), gastrisk polyp (justeret OR = 5,14, 95% CI = 3,98-6,62), og mavekatar (justeret OR = 1,15, 95% CI = 1,10-1,20) var forbundet med øgede odds mavekræft. Vi udførte en analyse af dosis-relateret respons, under anvendelse nonusers af statiner som referencegruppe (tabel 3). Sammenlignet med nonusers af statiner, patienter, der får simvastatin behandling udviste en signifikant reduktion i risikoen for mavekræft i alle dosisgrupper (justeret OR = 0,70, 95% CI = 0,59-0,83 for < 5 DDD, justeret OR = 0,76, 95% CI = 0,65-0,88 for 5-25 DDD, og ​​justeret OR = 0,79, 95% CI = 0,70-0,88 for ≥ 25 DDD). Lovastatin var også forbundet med en signifikant reduktion i risikoen for mavekræft i alle dosisgrupper (justeret OR = 0,84, 95% CI = 0,72 til 0,98 for < 5 DDD, justeret OR = 0,78, 95% CI = 0,67-0,91 for 5-15 DDD, og ​​justeret OR = 0,80, 95% CI = 0,71-0,90 for ≥ 25 DDD). Vi derefter afgøres, om sammenhængen mellem statin brug og risikoen for mavekræft adskiller sig på patienter diagnosticeret med H
. pylori
infektion (tabel 4). Resultaterne viste, at patienter diagnosticeret med H
. pylori
infektion, den justeret OR for mavekræft i patienter, der ordineres simvastatin var 0,25 (95% CI = 0,12-0,50) sammenlignet med dem, der ikke er foreskrevet simvastatin. Samme tendens blev også observeret hos patienter behandlet med lovastatin, men reduktionen i risikoen var ikke er væsentlige. Vi analyseret yderligere, om brugen af ​​statin var forbundet med forekomsten af ​​forskellige typer af gastrisk kræft. Som vist i tabel 5, patienter, der anvendte simvastatin udviste en signifikant reduceret risiko for den proximale type, distal type og andre typer af gastrisk kræft. Desuden patienter, der blev ordineret lovastatin viste en lavere risiko for andre typer af mavekræft i forhold til dem, der ikke bruger lovastatin.

Diskussion

HMG-CoA reduktase, almindeligvis kendt som statiner, er almindeligt ordineret til nedsættelse af serumcholesterol. Statiner er forbundet med flere beskyttelsesfunktioner herunder at reducere risikoen for hepatocellulært carcinom [35], styrkelse kemosensitivitet i colorektal cancer [36], og mindske risikoen for dødsfald hos patienter med prostatacancer [37]. Resultaterne af denne undersøgelse konsekvent angivet, at brugen af ​​statiner kan reducere gastrisk cancer risiko. Resultaterne af tidligere undersøgelser indebærer en omvendt sammenhæng mellem statin brug og risikoen for mavecancer har været ikke er væsentlige [38,39]. Desuden blev disse rapporter baseret på små stikprøvestørrelser og ikke justere for potentielle confoundere. I modsætning hertil helheden af ​​epidemiologiske beviser syntetiseret i nyere meta-analyser på dette emne støtte en statistisk signifikant omvendt sammenhæng mellem statin brug og gastrisk cancer risiko [40,41]. Vi brugte en landsdækkende database og forlængede perioden fra 2005 til 2010 for yderligere analyse. I alt 19728 patienter med mavekræft og 19727 patienter uden mavekræft blev indrulleret i denne undersøgelse. Desuden blev den multivariate analyse justeret for flere mulige konfoundere, herunder co-morbiditet af H
. pylori
infektion, mavesygdomme, gastroøsofageal reflukssygdom og mavekatar. Derfor er resultaterne af den foreliggende undersøgelse var meget pålidelige og i overensstemmelse med resultaterne af Chiu et al
, der rapporterede sammenslutningen af ​​statin brug med reduceret gastrisk kræftrisiko ved at gennemføre en populationsbaseret case-kontrol undersøgelse [ ,,,0],26].

de mekanismer der ligger til grund immunregulerende effekter af statiner er blevet undersøgt af andre forskere. Eksponering af murine makrofager til at statiner svækkede lipopolysaccharid (LPS) -induceret proinflammatorisk cytokinproduktion [42]. Desuden var LPS-challenge serumniveauer af IL-1β og TNF-α, og monocyt-aktiverende Toll-like receptor 2 (TLR2) og TLR4 faldt hos mennesker behandlet med statiner [43]. Behandling af Staphylococcus aureus
med høje koncentrationer af statiner medførte betydelig antimikrobiel aktivitet [44]. Men i denne undersøgelse, bakteriel levedygtighed havde ikke indflydelse på behandlingen af ​​ H
. pylori
med 0-50 uM statiner (Fig 1A). CagA er den vigtigste bestemmende faktor for NF-KB-aktivering efterfulgt af IL-8 sekretion, og er afgørende for H
. pylori
-induceret gastrisk betændelse [10]. Tidligere undersøgelser har vist, at udtømning af kolesterol med lipid raft-forstyrrende /tilrane agenter markant dæmper CagA-medieret patogenese konsekvent [20,21]. Derfor er det muligt, at anti- H
. pylori
induceret-betændelse virkning af statiner blev medieret af en udtynding af kolesterol, som kan hæmme CagA-funktioner i værtsceller snarere end H
. pylori
vækst.

Statiner er kendt for at reducere risikoen for alvorlige bakterielle infektioner, herunder Chlamydia pneumonia
[45], Clostridium difficile
[46 ], Streptococcus pneumonia
[47], og Staphylococcus aureus
[48]. Immunmodulerende egenskaber af statiner kun delvist forklare den potentielle antiinfection mekanisme. Dette papir viser, at statiner reducerede NF-KB promotoraktivitet og IL-8-produktion (figur 3). Disse resultater understøttes af tidligere undersøgelser tyder på, at statiner kunne påvirke transkriptionelle faktorer, AP-1 og NF-KB, og derved reducere sekretion af proinflammatoriske cytokiner [49]. Derudover blev der observeret statin-behandling til at hæmme H
. pylori
induceret gastritis i mus [50]. Langsigtet statinbehandling reducerer sværhedsgraden af ​​kronisk gastritis, selv i nærvær af H
. pylori
infektion [51]. Statiner kan anvendes som adjuvanser til at forbedre H
. pylori
satser for udryddelse af standard antibiotika [52]. Selv om disse undersøgelser har forklaret pleiotrope funktioner udøves af statiner, den nøjagtige molekylære mekanisme (r) af udryddelse af H
. pylori
og reduceret H
. pylori
associerede sygdomme krævede yderligere undersøgelser.

Forekomsten og dødeligheden af ​​mavekræft forblive høj i hele verden. Foreningen af ​​statiner med en reduceret risiko for mavekræft er blevet rapporteret af epidemiologiske meta-analyse undersøgelser [26,41,53]. Der er flere mekanismer antineoplastiske virkninger af statiner, herunder opregulering af p21 og p27 [54], og inhibering af MYC phosphorylering /aktivering [55], som kan dæmpe mitose og fører til apoptose. Selvom korrelationen af ​​ H
. pylori
ætiologi og mavekræft er kendt, den nøjagtige mekanisme af statiner indflydelse på H
. pylori
associeret mavekræft fortsat uklart. H
. pylori
CagA er en bakteriel oncoprotein der kan bidrage til udviklingen af ​​ H
. pylori
associeret neoplasmer i pattedyr [11]. Desuden er det veldokumenteret, at leveringen af ​​CagA i celler ved bakteriel TFSS kræver membran kolesterol [5,13,20]. Derfor blev det foreslået, at hæmning af kolesterol reducerer CagA levering, hvilket kan føre til svigt af H
. pylori
induceret carcinogenese. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at behandling af celler med statiner reducerer cellulære kolesterol og hæmmer H
. pylori
CAGA handlinger, som kan udøve en beskyttende virkning mod mavekræft.

undersøgelser af de forskellige effekter af statiner er modstridende. Nogle undersøgelser har vist, at statiner ikke reducerer risikoen for mavekræft [38,56]. I en undersøgelse af H
. pylori
inficerede gnavermodeller, pitavastatin var ineffektiv i at hæmme gastrisk carcinogenese [57]. Dette kunne have været på grund af brugen af ​​forskellige former for statin til analyse, fordi pitavastatin ikke var kommercielt tilgængelige i Taiwan [53].

I denne undersøgelse fandt vi, at simvastatin reducerede risikoen for både distal og proksimal gastrisk cancer (tabel 5). Dataene viste, at simvastatin kunne påvirke ikke kun H
. pylori
associeret distal mavekræft, men kan også påvirke H
. pylori
-uafhængig proksimale mavekræft. Vi viste desuden simvastatin anvendelse resulterede i meget lavere odds ratio for distal gastrisk kræft end for proksimale kræft (OR = 0,65 vs. 0,82). Vores resultater viste, at hæmning af udviklingen kræft ved simvastatin var mere udtalt i distal end i proksimal gastrisk kræft, tyder på, at simvastatin kan påvirke H
. pylori
induceret patogenese. Selvom H
. pylori
infektion er associeret med distal gastrisk cancer, er det ikke den eneste risikofaktor for udvikling af gastrisk cancer. De væsentligste risikofaktorer for distal mavekræft omfatter H
. pylori
infektion og kost, mens gastroøsofageal reflukssygdom og fedme spiller en vigtig rolle i proksimal gastrisk kræft [58]. Tidligere undersøgelser rapporteret, at statin brug reducerer risikoen for Barretts øsofagus, hvilket er en komplikation ved gastroøsofageal reflukssygdom [59] og associeret med fedme [60]. Desuden har mevalonat-vejen for nylig blevet rapporteret som virkelig oncogen [61], hvilket indikerer, at mevalonat pathway hæmmere, såsom statiner, er bona fide anticancerlægemidler [62]. Disse linjer af beviser kan forklare, hvorfor statin brug kan reducere forekomsten af ​​proksimal mavekræft uafhængig af H
. pylori
infektion.

• PLoS ONE: lav forekomst af Synkron eller Metachronous tumorer efter Endoskopisk Submukøs Dissektion for tidlig mavekræft med Udifferentieret Histology
• PLoS ONE: DNA Methylering i Exon en region og Kompleks forordning af Twist1 Expression i Gastric Cancer Cells